20141105 古代ゲノムジャーナルクラブ

SI 20 “Expression pattern enrichment among genes with protein coding changes

in humans”

2014/11/05 古代ゲノムJC in 三島統計数理研究所松前ひろみ

14年11月5日水曜日

このセクションが試みていること

• Homo sapiensとは何か＝現代人の知能を、遺伝子レベルで意味づけをしたい

• ヒトおよび霊長類の脳の時空間特異的遺伝子発現データに、今回見つかってきた現代人特異的な遺伝子群（変異）をマッピング

• 脳の中で、ヒトらしさを生んでいる遺伝子群を同定したい



Allen Institute for Brain Science

Paul Allen

• マイクロソフトの共同創業者のPaul Allenが2003に1億ドルを出資して設立した脳科学の研究所

• Research Science• Structured Science

• Allen Brain Atlas (Hawrylycz et al. 2012, Nature)の公開で有名

• http://www.brain-map.org/

• ヒト、マウス、霊長類• 脳2D/3Dマップ

• 解剖学的部位• 発生過程• イメージング• 遺伝子発現


http://www.brain-map.org/

http://www.brain-map.org/

• 現代人のみで

• コーディング領域に置換が起きている87の遺伝子

• 脳のヒト特異的な領域や、発生過程の発現に関わる遺伝子

• 同義置換が起きている108の遺伝子


脳に関わる遺伝子の収集”enrichment”• 脳の遺伝子発現解析は難しいことが知られている

• 死後の組織しか採取できない

• RNAが分解しやすい

• controlが難しい

• 脳の時空間データベース

• Human Brain Atlas (adult) (Hawrylycz et al. 2012, Nature)• BrainSpan Atlas of the Developing Human Brain (Kang et al. 2011, Nature)

• http://www.brainspan.org/• 皮質の形成に重要な時期(15-20週)のデータも含む

• マイクロアレイの遺伝子発現データ

• NIH Blueprint Non-Human Primate Atlas (Rhesus macaque)• http://www.blueprintnhpatlas.org/macrodissection/index

• adult macaque monkey microarray atlas• http://www.blueprintnhpatlas.org/nhp/download.html


http://www.brainspan.org/

http://www.brainspan.org/

http://www.blueprintnhpatlas.org/macrodissection/index

http://www.blueprintnhpatlas.org/macrodissection/index

http://www.blueprintnhpatlas.org/nhp/download.html

http://www.blueprintnhpatlas.org/nhp/download.html

NIH Blueprint Non-Human Primate Atlas (Rhesus macaque)


時空間的発現パターンを抽出する• “遺伝子群の機能単位(パスウェイ)”で発現パターンが似ているはず？

• 発現しているからと言って機能している訳ではないが、同じ機能に関わっている遺伝子群が共発現していることに意味があるのではないか？

• 共発現遺伝子ネットワークの抽出, Pathway Enrichment Analysis

• Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA) (Langfelder et al. 2008, BMC Bioinformatics; R package)

• 現代人特異的に見つかってきた、非同義置換・同義置換の2つの遺伝子セットの間に、脳の中で部位・時間特異的な共発現ネットワークが見つかるか？


Gene list

Allen Atlas data set Test Category

# Annotated Genes in data set

# Genes in test category

# Genes in list that are annotated in data set

# Genes in list that are in category

Nominal p-value

Bonf corr p

Most common category match

# Genes in data set in most common category

# Genes in list in most common category

Nominal p-value

Bonf corr p

Non-syn Dev human Spatiotemporal pattern (WGCNA module) 8485 8237 37 37 0.3329 1 M1 4655 21 0.4756 1 Non-syn Dev human LMD Laminar distribution (15/16pcw) 20268 2304 81 20 0.0006 0.016 Ventricular zone 1497 14 0.0023 0.064 Non-syn Dev human LMD Laminar distribution (21/21pcw) 20268 2316 81 9 0.5877 1 Cortical plate 776 3 0.6042 1 Non-syn Dev human LMD Areal gradient (15-21pcw) 20268 468 81 6 0.0111 0.311 Caudal 180 4 0.0059 0.165 Non-syn Adult human Spatial pattern (WGCNA module) 21337 15347 76 52 0.7926 1 M2 (turquoise) 5110 16 0.7630 1 Non-syn Dev macaque Spatiotemporal pattern (WGCNA module) 11102 10089 44 41 0.4207 1 turquoise 2062 8 0.5878 1 Non-syn Adult macaque Spatial pattern (WGCNA module) 10665 8991 43 34 0.8740 1 turquoise 3154 10 0.8603 1 Syn Dev human Spatiotemporal pattern (WGCNA module) 8485 8237 42 39 0.9665 1 M1 4655 20 0.8644 1 Syn Dev human LMD Laminar distribution (15/16pcw) 20268 2304 108 21 0.0095 0.267 Ventricular zone 1497 10 0.2751 1 Syn Dev human LMD Laminar distribution (21/21pcw) 20268 2316 108 14 0.3501 1 Cortical plate 776 6 0.2331 1 Syn Dev human LMD Areal gradient (15-21pcw) 20268 468 108 1 0.9203 1 none 0 0 1.0000 1 Syn Adult human Spatial pattern (WGCNA module) 21337 15347 103 71 0.7864 1 M2 (turquoise) 5110 22 0.7653 1 Syn Dev macaque Spatiotemporal pattern (WGCNA module) 11102 10089 69 58 0.9788 1 blue 1609 16 0.0354 0.990

Syn Adult macaque Spatial pattern (WGCNA module) 10665 8991 64 48 0.9825 1 turquoise 3154 19 0.5393 1

Table S20.1. Summary of tests for enrichment of spatiotemporal expression patterns among genes with non-synonymous (non-syn) and synonymous (syn) substitutions. Data sets: Dev human = BrainSpan developmental atlas (early fetal through adulthood) microarray (http://www.brainspan.org/rnaseq/search/index.html); Dev human LMD = BrainSpan atlas

248W

WW

.NA

TURE.CO

M/N

ATU

RE | 248

doi:10.1038/nature

非同義置換・同義置換の遺伝子セットに対して、脳の時空間発現パターンの検定をやりました。

• ヒト特異的遺伝子セット

• 87 非同義置換

• 108 同義置換

• 比較するデータ

• Allen Atlas にある時空間別遺伝子発現データから、時空間毎の共発現遺伝子のセットを決定

• ヒト特異的遺伝子セットが、それらの共発現遺伝子セットに有意に多いかどうかを検定


Gene list






Nominal p-value

Bonf corr p




Nominal p-value

Bonf corr p




248W

WW

.NA

TURE.CO

M/N

ATU

RE | 248

doi:10.1038/nature

非同義置換・同義置換の遺伝子セットに対して、脳の時空間発現パターンの検定をこれだけやりました。

• 非同義置換遺伝子群で、Ventricular Zone （15-16週の大脳皮質の形成期）で発現している遺伝子群に（全遺伝子群と比較して）差があった

• 同義置換遺伝子群では、このカテゴリーには有意差なし


Fig. S20 大脳皮質形成期の遺伝子発現

random: 新皮質の発生で発現している遺伝子100個を1000回ランダムに選んで平均発現量を取得


Gene list






Nominal p-value

Bonf corr p




Nominal p-value

Bonf corr p




248W

WW

.NA

TURE.CO

M/N

ATU

RE | 248

doi:10.1038/nature

非同義置換・同義置換の遺伝子セットに対して、脳の時空間発現パターンの検定をこれだけやりました。• 非同義置換：数は少ないが、大脳皮質の発生で発現していて、前頭側頭部?で発現してい

る遺伝子群もあった

• SLITRK1(神経突起伸張に関与し、チック症に関連), TKTL1, C21orf62, GLDC, IFI44L, ZNF185

• （ここにはないけれど）CASC5は大脳皮質形成期に発現して細胞周期に関与し、さらには小頭症に関与

• 大脳皮質形成期がヒトらしさを生んでいる？
