Immunosuppression et Inféction Immunosuppression et Inféction par les Virus des Hépatitespar les Virus des Hépatites

VHBVHB VHCVHC

Circonstances de Survenue des Circonstances de Survenue des Réactivations Virales BRéactivations Virales B

• En cours de chimiothérapie pour tumeurs En cours de chimiothérapie pour tumeurs solidessolides

• En cours de chimiothérapie pour lymphomeEn cours de chimiothérapie pour lymphome• Risque majoré en cas de traitement Risque majoré en cas de traitement

corticoïdecorticoïde• Après greffe de moelleAprès greffe de moelle

Réactivation Virale B en Cours Réactivation Virale B en Cours d’Immunosuppressiond’Immunosuppression

• Phase initiale:Phase initiale: augmentation de la augmentation de la réplication virale; infection généralisée des réplication virale; infection généralisée des hépatocyteshépatocytes

• Phase secondaire:Phase secondaire: restauration de la restauration de la réponse immunitaire: destruction immuno-réponse immunitaire: destruction immuno-médiée des hépatocytes infectés (hépatite médiée des hépatocytes infectés (hépatite aigue, insuffisance hépatique, décès)aigue, insuffisance hépatique, décès)

GBGB

hépatitechimiochimiochimiochimio chimiochimio

HBVDNAHBVDNA

tt

Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs

• Augmentation transaminasesAugmentation transaminases• Hépatite ictèriqueHépatite ictèrique• Mortalité hépatiqueMortalité hépatique

10 %10 %10 %10 %6 %6 %

Liang, Hematol Oncol 1990Liang, Hematol Oncol 1990

Analyse retrospective 484 pts atteints de lymphomeAnalyse retrospective 484 pts atteints de lymphomeAtteinte hépatique: AgHBs + > AgHBs – Atteinte hépatique: AgHBs + > AgHBs – (21% vs 5%, p<0.001)(21% vs 5%, p<0.001)

Chimiothérapie chez les Porteurs de Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBsl’AgHBs

• Charge virale élevée avant chimiothérapieCharge virale élevée avant chimiothérapie• Immunosuppression marquéeImmunosuppression marquée• Corticoides et anthracyclines, rituximabCorticoides et anthracyclines, rituximab• Risque faible mais réel chez les patients Risque faible mais réel chez les patients

AgHBs neg, anti-HBs posAgHBs neg, anti-HBs pos

Facteurs de risque de réactivation virale Facteurs de risque de réactivation virale

Etude Prospective Réactivation Etude Prospective Réactivation VHB et LymphomeVHB et Lymphome

• 100 patients Chinois atteints de LNH100 patients Chinois atteints de LNH

AgHBsAgHBs(n=27)(n=27)

antiHBcantiHBc(n=18)(n=18)

antiHBsantiHBs(n=33)(n=33)

Tout negTout neg(n=27)(n=27)

% avec % avec hépatitehépatite 6767 1111 2121 55

DontDontréactivationréactivationHBV (%)HBV (%)

7272 9*9* 5*5* 00

Lok, Gastro 1991Lok, Gastro 1991* Séroréversion AgHBs* Séroréversion AgHBs

Hépatites par réactivation HBV Hépatites par réactivation HBV

• Hépatites à répétition corrélées aux Hépatites à répétition corrélées aux fluctuations de l’HBVDNAfluctuations de l’HBVDNA

• Hépatites ictériques 6/13, mortelles 2/13Hépatites ictériques 6/13, mortelles 2/13• Surviennent entre 1ere et 5Surviennent entre 1ere et 5ee cure chimio cure chimio• Sexe masculin seul facteur associéSexe masculin seul facteur associé

Lok, Gastro 1991Lok, Gastro 1991

Etude Prospective Réactivation Etude Prospective Réactivation VHB et Lymphome - 2VHB et Lymphome - 2

Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapieen Chimiothérapie

• Etude prospective récente Hong-KongEtude prospective récente Hong-Kong

• 626 patients atteints de cancer (sein, digestif, 626 patients atteints de cancer (sein, digestif, poumon, lymphome, ORL, gynécologique, poumon, lymphome, ORL, gynécologique, leucémies)leucémies)

• Portage AgHBs: 12%Portage AgHBs: 12%

• Hépatite chez les porteurs AgHBs: 44%Hépatite chez les porteurs AgHBs: 44%

Yeo, J Med Virol 2000Yeo, J Med Virol 2000

Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapieen Chimiothérapie

• Gravité:Gravité:– 20% ictériques20% ictériques– 20% sévère20% sévère

• Facteurs de risque:Facteurs de risque:– Lymphome (40% vs. 14%, p=0.03)Lymphome (40% vs. 14%, p=0.03)– Age plus jeuneAge plus jeune– Anthracyclines, corticoïdes, alcaloïdesAnthracyclines, corticoïdes, alcaloïdes– AgHBe positifAgHBe positif

Causes d’Hépatite chez les Porteurs Causes d’Hépatite chez les Porteurs d’AgHBs en cours de Chimiothérapied’AgHBs en cours de Chimiothérapie

HBV : 44%HBV : 44%

Chimiothérapie : 32%Chimiothérapie : 32%

HBV chronique 3%HBV chronique 3%

HCV : 3%HCV : 3%

Infiltration Infiltration néoplasique : 6%néoplasique : 6%

Inconnue : Inconnue : 12%12%

N=34N=34

Yeo, J Med Virol 2000Yeo, J Med Virol 2000

Corticoïdes et VHBCorticoïdes et VHB• Interactions moléculaires:Interactions moléculaires:

– Région de réponse aux corticoïdes dans le promoteur du VHBRégion de réponse aux corticoïdes dans le promoteur du VHB– Activation de l’expression du VHB par les corticoïdes in vitroActivation de l’expression du VHB par les corticoïdes in vitro

• Traitement forte dose:Traitement forte dose:– Augmentation de la réplication et de l’expression de l’AgHBs Augmentation de la réplication et de l’expression de l’AgHBs

et HBcet HBc– Diminution de la fonction cellulaire T Diminution de la fonction cellulaire T

• Sevrage:Sevrage:– Rebond de la cytotoxicité TRebond de la cytotoxicité T– Baisse de l’HBVDNABaisse de l’HBVDNA– Élévation des ALAT, hépatite avec nécrose parfois sévèreÉlévation des ALAT, hépatite avec nécrose parfois sévère

Etude Randomisée Chimio +/- Corticoides Etude Randomisée Chimio +/- Corticoides chez LNH AgHBs +chez LNH AgHBs +

• Réactivation BRéactivation B• Hépatite sévère Hépatite sévère (ALT >10 N)(ALT >10 N)

72%72%

44%44%

38%38%

13%13%

0.020.02

0.030.03

CorticoidesCorticoidesSs CorticoidesSs Corticoides

Cheng, HepatologyCheng, Hepatology20032003

ppChimiothérapieChimiothérapie

Profils Cliniques de Réactivation B en cours Profils Cliniques de Réactivation B en cours de Chimiothérapiede Chimiothérapie

Cheng, HepatologyCheng, Hepatology20032003

Hépatite B Occulte et Hépatite B Occulte et ChimiothérapieChimiothérapie

• 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005)pour lymphome (2000-2005)

• 62% antiHBc +62% antiHBc +• Incidence des hépatites « de novo » (N=8)Incidence des hépatites « de novo » (N=8)

ChimioChimiothérapiethérapie

HBVDNAHBVDNA(2log)(2log)

AgHBs+AgHBs+(sero(sero

reversion)reversion)

ALTALT

10 sem10 sem 8 sem8 sem

Lau, Gastroenterology 2006Lau, Gastroenterology 2006

Portage Occulte du VHB et Hépatite Portage Occulte du VHB et Hépatite de Novode Novo

0

20

40

60

80

100

120

100100

2121

Hepatite Hepatite De novoDe novo

Pas Pas d’Hepatite d’Hepatite

De novoDe novo

PORTAGE OCCULTE VHBPORTAGE OCCULTE VHB

• Portage occulte: PCR Portage occulte: PCR nichée positive sur 2 des nichée positive sur 2 des 3 primers3 primers• Sur prélèvements avant Sur prélèvements avant la chimiothérapiela chimiothérapie

Lau, Gastroenterology 2006Lau, Gastroenterology 2006

Portage Occulte du VHB -Portage Occulte du VHB -Conséquences en Extrême-OrientConséquences en Extrême-Orient

• Transfusion Transfusion (Liu, J Hepatol 2006)(Liu, J Hepatol 2006)– Receveurs naïfs pour le VHB (transas N, AgHBs Receveurs naïfs pour le VHB (transas N, AgHBs

neg, PCR neg)neg, PCR neg)– Incidence hépatite transfusionnelle B: 1% (5/327) Incidence hépatite transfusionnelle B: 1% (5/327)

soit 7-40 fois plus que dans les pays Occidentauxsoit 7-40 fois plus que dans les pays Occidentaux– Même chez les enfants vaccinés; peu sévèresMême chez les enfants vaccinés; peu sévères

• Greffe de moelleGreffe de moelle (Hui J Hepatol 2005)(Hui J Hepatol 2005)– 15% de portage occulte du B parmi les donneurs 15% de portage occulte du B parmi les donneurs

de moelle; pas de prédiction par l’anti HBc; faible de moelle; pas de prédiction par l’anti HBc; faible charge virale (<400 copies/ml)charge virale (<400 copies/ml)

– Transmission du VHB possible, hépatite aigue Transmission du VHB possible, hépatite aigue chez le receveurchez le receveur

Stratégies ThérapeutiquesStratégies Thérapeutiques

Prévention Réactivation B au cours Prévention Réactivation B au cours de la chimiothérapiede la chimiothérapie

• Interféron non : myelotoxicité, inefficacité (Asie)Interféron non : myelotoxicité, inefficacité (Asie)• FamciclovirFamciclovir• Baisse taux corticoidesBaisse taux corticoides• Analogues nucleotid(si)quesAnalogues nucleotid(si)ques

Stratégies thérapeutiquesStratégies thérapeutiquesAnalogues Nucléosi(ti)diquesAnalogues Nucléosi(ti)diques

• Préventive précocePréventive précoce Traitements par excèsTraitements par excèsDurée prolongée (YMDD)Durée prolongée (YMDD)

• Préventive Préventive retardéeretardée

• SymptomatiqueSymptomatique

ÉchecsÉchecsSurveillance mal définieSurveillance mal définie

Échecs, formes gravesÉchecs, formes graves

InconvénientsInconvénients

Réactivation virale symptomatique Réactivation virale symptomatique en cours de chimiothérapieen cours de chimiothérapie

• 30 patients30 patients• Chimiothérapie pour lymphomeChimiothérapie pour lymphome• Prévention ou traitement retardé par la Prévention ou traitement retardé par la

lamivudinelamivudine• Surveillance HBVDNA toutes les 2 semainesSurveillance HBVDNA toutes les 2 semaines

Lau Gastroenterology, 2003 Lau Gastroenterology, 2003

Prévention par la Lamivudine de la Réactivation Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de Chimiothérapievirale B en cours de Chimiothérapie

Réactivation virale (%)Réactivation virale (%)

Hépatite, n (%)Hépatite, n (%)

Prophylaxie Prophylaxie (AgHBs, n=15)(AgHBs, n=15)

Retardée Retardée (AgHBs, n=15)(AgHBs, n=15)

00 5353

00 7/8 (88)7/8 (88)

Délai réactivationDélai réactivation(médiane, sem)(médiane, sem)

1616

Délai réactivation Délai réactivation hépatite (médiane, hépatite (médiane, extrêmes, sem)extrêmes, sem)

1 (0-11) !!!1 (0-11) !!!

--

--

Lau, Gastroenterology 2003 Lau, Gastroenterology 2003

Prévention de la Réactivation Virale B par la Prévention de la Réactivation Virale B par la Lamivudine en cours de chimiothérapieLamivudine en cours de chimiothérapie

Lau Gastroenterology, 2003

Prévention par la Lamivudine de la Réactivation Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de chimiothérapievirale B en cours de chimiothérapie

• Continuer l’administration de la lamivudine Continuer l’administration de la lamivudine jusqu’à 6 mois après la dernière cure de jusqu’à 6 mois après la dernière cure de chimiothérapiechimiothérapie

• Continuer la surveillance 4 mois après Continuer la surveillance 4 mois après l’arrêt de la lamivudinel’arrêt de la lamivudine

Chimioembolisation et Réactivation VHBChimioembolisation et Réactivation VHB

• Cirrhoses virale B Cirrhoses virale B avec CHCavec CHC et ALT<2.5 N, et ALT<2.5 N, HBVDNA<log7 copies/ml; (75% PCR +)HBVDNA<log7 copies/ml; (75% PCR +)

Réactivation BRéactivation B Hépatite clinique BHépatite clinique B

Lamivudine Lamivudine (n=36)(n=36)ContrôleContrôle(n=37)(n=37)

3% (1/36)3% (1/36)

41% (15/37)41% (15/37)

3% (1/36)3% (1/36)

30% (11/37)30% (11/37)

Jang, Hepatology 2006Jang, Hepatology 2006

• Réactivation après un délai médian de 3.5 Réactivation après un délai médian de 3.5 mois; HBVDNA > log 4 facteur prédictif mois; HBVDNA > log 4 facteur prédictif

Greffe de Moelle et VHBGreffe de Moelle et VHB

Greffe de Moelle chez les Patients Greffe de Moelle chez les Patients AgHBs: Epidémiologie et CliniqueAgHBs: Epidémiologie et Clinique

• Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle:greffe de moelle:– Europe: 3.5%Europe: 3.5%– Asie (Hong-Kong) 10%Asie (Hong-Kong) 10%

• Immunosupression en préparation à la greffe, en Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffeponctuelle pour complications de la greffe

• Réactivation virale B; augmentation risque GVHRéactivation virale B; augmentation risque GVH

Greffe de Moelle chez les Patients Greffe de Moelle chez les Patients AgHBs: Epidémiologie et CliniqueAgHBs: Epidémiologie et Clinique

• Etude cas (n=24, AgHBs pos) témoin (n=24, Etude cas (n=24, AgHBs pos) témoin (n=24, AgHBs neg) appariés AgHBs neg) appariés

• Incidence de l’hépatite clinique après greffe Incidence de l’hépatite clinique après greffe de moellede moelle– Patients AgHBs neg: 17%Patients AgHBs neg: 17%– Patients AgHBs pos: 75% (2 cas ictère, 2 cas Patients AgHBs pos: 75% (2 cas ictère, 2 cas

sévères)sévères)• Délai médian 4 mois après la greffeDélai médian 4 mois après la greffe

Lau, Bone Marrow Transplant 1997Lau, Bone Marrow Transplant 1997

Réactivation VHB et Greffe de Réactivation VHB et Greffe de MoelleMoelle

• 137 patients Chinois consécutifs ayant eu une greffe de moelle137 patients Chinois consécutifs ayant eu une greffe de moelle

AgHBsAgHBs(n=23)(n=23)

antiHBsantiHBs(n=37)(n=37)

Tout negTout neg(n=77)(n=77)

HépatiteHépatite(due VHB)(due VHB) 13(11)13(11) 5(1)5(1) 14(1)14(1)

Ictère/Ictère/décesdéces 3/43/4 0/00/0 3/03/0

Lau, Blood 2002Lau, Blood 2002

Réactivation B après Réactivation B après Greffe de MoelleGreffe de Moelle

• La moitiéLa moitié des patients porteurs de l’AgHBs des patients porteurs de l’AgHBs avant la greffe de moelle feront une avant la greffe de moelle feront une réactivation B; délai 3-4 moisréactivation B; délai 3-4 mois

• Des rares cas de réactivation existent chez Des rares cas de réactivation existent chez les patients AgHBs neg, Ac anti HBs et les patients AgHBs neg, Ac anti HBs et anti-HBc positifs surtout si PCR positiveanti-HBc positifs surtout si PCR positive

Lau, Blood 2002 Lau, Blood 2002

Greffe de Moelle et Portage de l’Ag Greffe de Moelle et Portage de l’Ag HBsHBs

• IncidenceIncidence des des formes sévèresformes sévères d’hépatite B d’hépatite B selon le statut sérologique du donneur:selon le statut sérologique du donneur:– Donneur AgHBs pos: 21%Donneur AgHBs pos: 21%– Donneur AgHBs neg 4%Donneur AgHBs neg 4%

• Prévention ?Prévention ? (vaccination, Ig antiHBs, (vaccination, Ig antiHBs, antiviraux chez receveur et donneur)antiviraux chez receveur et donneur)

Locasciulli, Blood 1995Locasciulli, Blood 1995

Etude Cas-Témoins Lamivudine en Prévention de Etude Cas-Témoins Lamivudine en Prévention de la Réactivation B après Greffe de Moellela Réactivation B après Greffe de Moelle

Hépatite par Hépatite par réactivation virale Bréactivation virale B

Préventive par Préventive par Lamivudine Lamivudine (n=20)(n=20)

Pas de Pas de Prévention Prévention (n=20)(n=20)

5% (1/20)5% (1/20) 45% (9/20)45% (9/20)

Délai réactivationDélai réactivation(moy, j)(moy, j)

117117252252

Lau Hepatology, 2002 Lau Hepatology, 2002

Prévention par la Lamivudine de la Prévention par la Lamivudine de la Réactivation B après Greffe de MoelleRéactivation B après Greffe de Moelle

Lau Hepatology, 2002 Lau Hepatology, 2002

Lamivudine: seul Lamivudine: seul fact indépendant de fact indépendant de l’absence del’absence deréactivation Bréactivation B

94%94%

54%54%

1 an

Prévention de la réactivation B en hémato-Prévention de la réactivation B en hémato-oncologieoncologie Lalazar Br J Hematol 2007Lalazar Br J Hematol 2007

Immunosuppression et Inféction Immunosuppression et Inféction par les Virus des Hépatitespar les Virus des Hépatites

VHBVHB VHCVHC

• Leucémie aigue myeloide:Leucémie aigue myeloide: 4 %4 %• Leucémies chroniques, myelome, Leucémies chroniques, myelome,

lymphomes:lymphomes: 3 %3 %

Prévalence Actuelle (>1993) de l’infection VHC Prévalence Actuelle (>1993) de l’infection VHC chez les Candidats à la Greffe de Moellechez les Candidats à la Greffe de Moelle

Chimiothérapie et Portage du VHCChimiothérapie et Portage du VHC

• Maladies hématologiques malignes (n=33):Maladies hématologiques malignes (n=33):– Élévation ALT 50% casÉlévation ALT 50% cas– Délai 2-3 semaines après arrêt chimiothérapieDélai 2-3 semaines après arrêt chimiothérapie– 1 seul cas > 10N 1 seul cas > 10N

• REACTIVATIONS PLUS RARES ET REACTIVATIONS PLUS RARES ET

BEAUCOUP MOINS SEVERES QUE BEAUCOUP MOINS SEVERES QUE POUR LE VHBPOUR LE VHB

Corticothérapie et Portage du VHCCorticothérapie et Portage du VHC

• Diminution des transaminases, augmentation de la Diminution des transaminases, augmentation de la charge virale en cours de corticothérapiecharge virale en cours de corticothérapie

• Rebond asymptomatique des transaminases à Rebond asymptomatique des transaminases à l’arrêtl’arrêt

• PAS D’EFFET SUR L’ÉVOLUTION DE PAS D’EFFET SUR L’ÉVOLUTION DE L’HEPATITE CHRONIQUE C SI L’HEPATITE CHRONIQUE C SI CORTICOTHÉRAPIE DE COURTE DURÉECORTICOTHÉRAPIE DE COURTE DURÉE

Risques induits par l’infection VHC Risques induits par l’infection VHC après Greffe de Moelleaprès Greffe de Moelle

• Maladie veino-occlusiveMaladie veino-occlusive– Risque accru de MVO sévère (X10)Risque accru de MVO sévère (X10)– Si F3, F4 gros risque de MVO sévère, MOF et Si F3, F4 gros risque de MVO sévère, MOF et

mortalité: CID greffemortalité: CID greffe• Poussée d’hépatitePoussée d’hépatite• Progression d’une hépatopathie chronique CProgression d’une hépatopathie chronique C

VHC et Greffe de MoelleVHC et Greffe de Moelle• Chimiothérapie d’induction: Chimiothérapie d’induction:

– Baisse des transaminases, élévation de la charge virale VHCBaisse des transaminases, élévation de la charge virale VHC– Sans effets pathogènes hépatiquesSans effets pathogènes hépatiques

• Élévation asymptomatique des transaminases 60 à 120 j Élévation asymptomatique des transaminases 60 à 120 j après la greffe (reconstitution immunitaire)après la greffe (reconstitution immunitaire)

• Diagnostic différentiel avec la GVH (+++ car Trt IS)Diagnostic différentiel avec la GVH (+++ car Trt IS)• Transitoire (cas sévères exceptionnels, rechercher HSV, Transitoire (cas sévères exceptionnels, rechercher HSV,

VZV, adenovirus)VZV, adenovirus)• Hépatite chronique C chez les greffés de moelle: impact Hépatite chronique C chez les greffés de moelle: impact

négatif (mortalité par cirrhose) seulement à partir de la négatif (mortalité par cirrhose) seulement à partir de la deuxième décennie après la greffedeuxième décennie après la greffe

Diagnostics Différentiels Hépatite Diagnostics Différentiels Hépatite Post GreffePost Greffe

• Maladie veino-Maladie veino-occlusiveocclusive

• Maladie du greffon Maladie du greffon contre l’hôtecontre l’hôte

• SepsisSepsis• Insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque • Infiltration tumoraleInfiltration tumorale

• Hépatite à CMVHépatite à CMV• Hépatite à Herpes Hépatite à Herpes

VirusVirus• Hépatite Hépatite

médicamenteusemédicamenteuse