Perfusions de calcium/magnésium en

prévention primaire de la neurotoxicité

chronique induite par l’oxaliplatine :

étude rétrospective chez 384 patients atteints

d’un cancer digestif

Mémoire DES d’Hépato-gastroentérologieAVISSE Benoit

REIMSLe 12/10/2012

Oxaliplatinegénéralités

• traitement standard du cancer colorectal en situation adjuvante et palliative (FOLFOX ou XELOX) 1,2

• très largement utilisé dans les autres localisations digestives (œsophage, estomac, grêle, pancréas, voies biliaires) 3,4

OH OH

Cl Cl

DACH-dichloro-platine Métabolite actif

Oxalate

1.de Gramont A, et al. J Clin Oncol 20002.Andre T, et al. J Clin Oncol 20093.Montagnani F, et al. Gastric Cancer 20114.Meriggi F. J Chemother 2010

Profil de toxicités toxicités cisplatine carboplatine oxaliplatine

myélosuppression +++ +++ +

digestives-nausées-vomissements-mucite

+++ + +

réactions allergiques

+ ++ ++

néphrotoxicité +++ _ _

ototoxicité +++ _ _

neurotoxicité +++ _ +++

Neuropathie induite par l’oxaliplatinecaractéristiques cliniques

2 formes distinctes

neurotoxicité aiguëe neurotoxicité chronique cumulative

• dysesthésies/paresthésies des extrémités• précoce (80-85% dans les 2 jours)• transitoire• exacerbée par le froid

• progressive• persistance des paresthésies• gène fonctionnelle• lentement réversible

Neurotoxicité échelles d’évaluation

Levi F, et al. Eur j Cancer 1993

1

grade Echelle NCIC-CTC v2 Echelle de LEVI modifiée

0 asymptomatique asymptomatique

1dysesthésies, diminution des réflexes sans gène fonctionnelle

dysesthésies, paresthésies de courte durée avec régression complète avant le cycle suivant

2perte de sensibilité objective sans gène dans l’activité quotidienne

paresthésies persistantes entre 2 cycles sans gène fonctionnelle

3paresthésies importantes avec gène dans l’activité quotidienne

paresthésies persistantes avec gène fonctionnelle

4paresthésies permanentes avec gène fonctionnelle

Rationnel de l’étude

• neurotoxicité induite par oxaliplatine = limitante 1

• prévention neurotoxicité chronique par calcium/magnésium IV étudiée dans littérature mais résultats discordants

(mais recommandée dans TNCD v. 2008) 2

• études quasi exclusives sur le cancer colorectal• impact sur la dose-intensité de l’oxaliplatine ?• facteurs de risque de neuropathie peu évalués 3,4,5

1.Ashley AC, et al. Cancer 20072.Thésaurus National de Cancérologie digestive 20113.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 20094.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 20065.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010

inhibition des canaux Na+ voltage dépendant par l’oxalate et non par le DACH-platine

oxalate = chélateur du calcium blocage des canaux Na+ ouverture prolongée influx Na+ trouble de la dépolarisation neuronale

Grolleau et al.J Neurophysiol 2001;85:2293-97

Neurotoxicitéphysiopathologie

Objectifs de l’étude

• objectif principal - évaluer l’efficacité des perfusions de calcium/magnésium en

prévention de la neurotoxicité chronique induite par l’oxaliplatine dans une population non sélectionnée de patients atteints d’un cancer digestif

- impact sur la dose-intensité d’oxaliplatine

• objectif secondaire - rechercher de potentiels facteurs prédictifs de neurotoxicité

Patients et méthodes (1)

• étude rétrospective

• critères d’inclusion – adultes avec cancer digestif traité au CHU de Reims par

chimiothérapie à base d’oxaliplatine– 1er cycle administré entre décembre 2005 et août 2011

• critères d’exclusion - cures hors CHU Reims - oxaliplatine avec et sans perfusion de calcium/magnésium - moins de 4 cycles - évaluation neurologique n’était pas réalisable

• logiciels - prescription de chimiothérapie (Chimioproduction) - gestion des données médicales (Citrix et Dream)

• paramètres - clinique: sexe, âge, IMC, état général OMS, diabète, OH

chronique, chimiothérapie antérieure, gastrectomie, IRC, localisation tumorale;

- chimiothérapie: protocole, association avec une biothérapie ciblée, nombre de cycles, objectif du traitement (adjuvant/palliatif)

Patients et méthodes (2)données collectées

• comparaison de 2 cohortes de patients - avant juin 2008 = pas de Ca/Mg - après juin 2008 = Ca/Mg systématique

• Ca/Mg avant et après l’administration de l’oxaliplatine– 1g gluconate de calcium– 1g de sulfate de magnésium pendant 30 min

• échelle neurologique d’évaluation – échelle de Lévi

Patients et méthodes (3)

• neuropathie grade ≥ 2 au cours et à la fin du traitement

• % cycles avec une neuropathie grade ≥ 2

• dose cumulée (mg/m²) à l’apparition d’une neuropathie grade ≥ 2

• dose-intensité relative d’oxaliplatine

• réduction de dose et arrêt du traitement en raison d’une neurotoxicité

Patients et méthodes (4)critères d’efficacité évalués

Patients et méthodes (5)analyses statistiques

• base de données sur EPI info et analyses sur logiciel SAS• recueil de données clos le 1er Juin 2012

• résultats exprimés en : - moyenne ± DS pour les variables quantitatives - nombre (%) pour les variables qualitatives

• variables quantitatives : test de Student• variables qualitatives : test Chi 2

• analyse multivariée réalisée par régression logistique (facteurs sélectionnés avec p < 0,2)

Résultats423 patients sélectionnés

Résultatscaractéristiques des patients

Résultatscomparaison entre les groupes avec et sans Ca/Mg

Résultatsfacteurs prédictifs de neuropathie grade ≥ 2 pendant le trt

Résultatsfacteurs prédictifs de neuropathie

grade ≥ 2 pendant le trt

Discussion

• étude avec le plus large effectif évaluant les perfusions de Ca/Mg en prévention primaire de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine dans une population non sélectionnée de cancers digestifs

• confirmation que les perfusions de Ca/Mg diminuent le taux de neuropathie grade ≥ 2

• dose-intensité plus importante dans le groupe Ca/Mg

Discussionétudes sur prévention primaire par Ca/Mg

études Gamelin et al (1)(2004)

Grothey et al (2)(CONcePT 2008)

Knijn et al (3)(CAIRO2 2010)

Grothey et al (4)(N04C7 2011)

type - rétrospectif - prospectif - rétrospectif- post hoc

- prospectif- placebo-aveugle

population - CCR avancé (n=161)

- FOLFOX

- CCR métas. (n=174)- FOLFOX- stop and go vs

continu

- CCR métas (n=732)

- XELOX-bevacizumab ± cetuximab

- CCR stade II-IV (n=101)

- FOLFOX ± biothérapie

critères évalués

neuropath. gr 3

pas de différence-neuropathie gr 3-4 -arrêt ou réduction dose

pas de différencetaux de neuropathie grade ≥ 2

neuropathie chronique gr ≥ 2

1.Gamelin L, et al. Clin Cancer Res 20042.Hochster HS, et al. J Clin Oncol 20083.Knijn N, et al. Eur J Cancer 20114. Grothey A, et al. J Clin Oncol 2011

Discussionfacteurs prédictifs de neurotoxicité

• peu évalués dans la littérature

• diabète et âge : facteurs non associés 1,2

• Baek et al, 2010 3 => facteurs de risque indépendants :

- maladie métastatique (vs adjuvant) - protocole FOLFOX (vs XELOX)

1.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 2009 2.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 20063.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010

• dans l’étude présentée :

facteurs prédictifs indépendants

- nombre de cycles- antécédent de gastrectomie- association avec thérapies ciblées (majoritairement bevacizumab 58%)

Discussionfacteurs prédictifs de neurotoxicité

Discussionfacteur prédictif: association avec biothérapie

Etudes NSABP C-08 (1) AVANT (2) Wang et al 2011(3)

population - Prospective phase III- CCR adjuvant FOLFOX ± bevacizumab

- Prospective phase III- CCR adjuvant FOLFOX ± bevacizumab

- Prospective- CCR métastatique oxaliplatine ±

bevacizumab

résultats neuropathie grade ≥ 2 bras bevacizumab

(p < 0,01)

Taux similaire de neuropathie grade ≥ 2

dans les 2 groupes

neuropathie grade ≥ 2 bras bevacizumab (p < 0,011)

1.Allegra CJ, et al. J Clin Oncol 20092.Andre T, et al. ASCO 20113.Wang XS, et al. ASCO 2011

Discussionlimites

• rétrospective, non randomisée• incidence neuropathie après traitement obtenue chez

peu de patients et non évaluable• impact des perfusions de Ca/Mg sur survie globale, taux

de réponse et qualité de vie non évalué• pas d’analyses pharmacogénétiques polymorphisme génétique de AGXT et GSTP1 prédictif de

neurotoxicité induite par oxaliplatine ? 1-3

1.Chen YC, et al. Cancer Sci 20102.Ruzzo A, et al. J Clin Oncol 20073.Grothey A, et al. ASCO 2005

Conclusion (1)

• 1ère étude avec large effectif confirmant l’efficacité des perfusions de Ca/Mg en prévention primaire de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine dans population non sélectionnée de cancers digestifs

• permet une augmentation de la dose-intensité relative d’oxaliplatine

• dose-intensité relative pourrait être un critère objectif reflétant la neurotoxicité limitante de l’oxaliplatine

• facteurs prédictifs de neurotoxicité doivent continuer à faire l’objet d’études (notamment pharmacogénétiques +++)

• d’autres mesures préventives et curatives doivent être recherchées

Conclusion (2)

0 1 2 3 4 5 6 7

Ca/Mg Sans Ca/Mg

OMS ≥ 2 ≤ 1Biothérapie: oui nonCancer digestifs autres que CCRCCRHommeFemmeChimiothérapie antérieure