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Acidos Grasos Omega-3 en la perspectiva de la salud cardiovascular. Primera iniciativa en Venezuela y Latinoamérica que abarca más de 250 casos relativos al Omega-3.
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Capítulo 1Los ácidos grasos Omega-3 en la alimentación humanay su importancia• Introducción................................................................................... 1• Alimentaciónyaterosclerosis......................................................... 2• Generalidadessobrelosácidosgrasos............................................ 3• MetabolismodelosácidosgrasosdeOmega-3yomega-6............. 6• DeterminacióntisulardelosácidosgrasosOmega-3...................... 7• Conclusiones.................................................................................. 8• Referenciasbibliográficas............................................................... 8
Capítulo 2El aceite de pescado y protección cardiovascular• Introducción................................................................................... 9• Meta-análisisdelosestudiosdeobservación.................................. 10• EstudiosenprevenciónsecundariaconOmega-3........................... 12• DietAndReinfarctionTrial(DART)................................................. 12• EstudiodelGruppoItalianoperloStudioDella Sopravvivenzanell’InfartomiocardicoPrevenzione (GISSI-Prevenzione)........................................................................ 12• EstudioJapanEPALipidInterventionStudy(JELIS)........................... 16• Comentarios................................................................................... 19• ÁcidosgrasosOmega-3enlainsuficienciacardíaca...................... 19• Conclusiones.................................................................................. 21• Referenciasbibliográficas............................................................... 21
Capítulo 3Mecanismos de acción de los ácidos grasos Omega-3• Introducción................................................................................... 25• Mecanismosdeaccióndesusbeneficios: a) Efectosantiarrítmicos................................................................. 25 b) Efectosobrelamuertesúbitacardíaca....................................... 28 c) Efectossobrelacoagulaciónytrombosis................................... 29 d) Accionessobreladisfunciónendotelial, inflamaciónyplacaaterosclerótica................................................ 29• Conclusiones.................................................................................. 33• Referenciasbibliográficas............................................................... 34
Capítulo 4Omega-3 en el contexto del tratamiento hipolipemiante• Introducción................................................................................... 37• Triglicéridosyriesgocardiovascular............................................... 37• HDL-Cyaceitedepescado............................................................ 43• ÁcidosgrasosOmega-3ehígadograsonoalcohólico(HGNA)...... 43• ÁcidosgrasosOmega-3eneltratamientohipolipemiante combinado..................................................................................... 43• Usocombinadoconestatinas......................................................... 44• Beneficiosdelcomboestatina+aceitedepescado........................ 46• ¿Todaslasformulacionesdeácidosgrasosesenciales soniguales?.................................................................................... 46• Conclusiones.................................................................................. 47• Referenciasbibliográficas............................................................... 48
Capítulo 5Otros beneficios potenciales del aceite de pescado• Introducción................................................................................... 51• Omega-3enladiabetesmellitustipo2.......................................... 51• Beneficiosdelaceitedepescadoenelsíndromemetabólico(SMet)............................................................................... 52• LosOmega-3eneldesarrollofetal................................................. 54• Omega-3ydesarrollocognitivoenreciénnacidosylactantes........ 55• Encáncer....................................................................................... 56• Deteriorointelectual....................................................................... 57• Trastornosmentales........................................................................ 58• Envejecimiento............................................................................... 58• Conclusiones.................................................................................. 59• Referenciasbibliográficas............................................................... 59
Capítulo 6Aspectos de seguridad ecológica y tolerabilidad de las formulacionesfarmacéuticas de aceite de pescado• Introducción................................................................................... 63• Riesgosdelacontaminaciónpormercurio,dioxinasyPCB............ 63• Tolerabilidadyeventosadversosdelaceitedepescado.................. 64• Conclusiones.................................................................................. 65• Referenciasbibliográficas............................................................... 65
IntroducciónEn los pasados 30 años, uno de los productos farmacéuticos relacionados con la nutrición (“nu-tricéuticos”) que más ha atraído la atención de numerosos científicos y médicos ha sido el aceite de pescado por su riqueza en dos compuestos esenciales de la familia de los ácidos grasos Ome-ga-3: el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). El interés sobre estos compuestos emergió de los estudios por investigadores daneses, principalmente Bang, Dyerberg y colaboradores1 en los años 70, efectuados en esquimales, los cuales constataron una baja pre-valencia de enfermedad arterial coronaria (EAC) a pesar del alto contenido de grasa en la alimen-tación (39% del total de calorías provenían de las grasas), derivada de animales como las focas, caribú y pescado. Los análisis adicionales revelaron que el consumo de grasas saturadas era re-lativamente bajo (9% del total de calorías) en comparación a la ingesta elevada de ácidos grasos poliinsaturados (4,2% del total de calorías). Estos resultados contrastaban con los de una población étnicamente similar radicada en Dinamarca, donde la prevalencia de la EAC era más alta y el patrón de alimentación completamente diferente (mayor proporción de grasa total [42% del total de calorías] y saturada [22%] y menor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados)2. Ya para esa fecha se conocían los resultados del famoso estudio de los Siete Países liderado por el Dr. Ancel Keys, padre de la epidemiología cardiovascular, que resultó en hallazgos muy importantes relacionados con las características nutricionales de los países involucrados y la mortalidad por EAC, siendo esta más frecuente en los países con mayor ingesta de grasa saturada (Estados Unidos, Finlandia) y menor en aquellos donde ocurría un patrón alimenticio diferente: menor proporción de grasa saturada, mayor consumo de vegetales y pescado (Italia, Grecia, Ja-pón)3. Curiosamente, este investigador acuñó el término de dieta mediterránea durante su estan-cia en Nápoles en 1950 al observar la baja prevalencia de enfermedad coronaria y las costumbres nutricionales de esa región de Italia4. Un aspecto fundamental en la historia natural de la aterosclerosis es su estrecha relación con los hábitos nutricionales de la población. La dieta de los seres humanos ha evolucionado enor-memente desde sus primeros antepasados. Sin embargo, la información genética se ha mantenido sin grandes variaciones y el patrón genético actual está adaptado a la dieta del hombre cazador/recolector de hace más de 40.000 años. Nuestros requerimientos nutricionales son prácticamen-te los mismos que los del hombre del paleolítico que obtenía del 35 al 65% de su energía de frutas y verduras, es decir, la dieta le aportaba antioxidantes, vitaminas y minerales en proporcio-nes muy superiores a la actual. Se conoce que la alimentación del humano del paleolítico le aportaba la cantidad diaria de Omega-6 y Omega-3 con una relación 1:1, la cual permaneció invariable por miles de años y,
Los ácidos grasos omega-3 en La aLimentación humana y su importancia
CAPÍTULO 1
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por supuesto, los procesos metabólicos del ser humano estaban adaptados a este patrón alimenticio. El desarrollo de la actividad agrícola y luego la revolución industrial modificaron los hábitos alimenticios del ser humano pasando de una dieta baja en ácidos grasos saturados y equilibrada en ácidos grasos Omega-6 y Omega-3 a una más rica en los primeros y con predominio de los Omega-6 sobre los Omega-3. Este desequilibrio se ha ampliado durante las últimas décadas por un incremento considerable en la ingesta de Omega-6 y reducción en el consumo de Omega-3 en proporción hasta de 20:1 en los tiempos modernos en ciertos países como Estados Unidos (Figura 1.1)5.
Figura 1.1
La evolución de las características nutricionales del ser humano y su impacto sobre la dieta
Modificado de Simopoulos AP, J Nutr 2001;131:3065S-3073S.
Años
% C
alo
rías
de
la d
ieta
40
30
20
10
0
-4x106 -10000 1800 1900 2000
mg
/día
-60
0
-10
0
-30
Vitamina C
Grasa total
Grasa saturada
Vitamina E
Trans
n-3
Cazadorrecolector Agricultor Era industrial
n-6
En consecuencia, la influencia de la dieta sobre la incidencia
de las enfermedades cardiovasculares es indiscutible y esta relación está muy bien documentada en numerosos
estudios experimentales, epidemiológicos, de
observación y clínicos.
En consecuencia, la influencia de la dieta sobre la incidencia de las enfermedades cardiovas-culares es indiscutible y esta relación está muy bien documentada en numerosos estudios expe-rimentales, epidemiológicos, de observación y clínicos. Desde hace muchos años, se conoce que las dietas ricas en colesterol causan lesiones arteriales en animales de experimentación similares a las de la aterosclerosis humana y estas han podido ser comprobadas fehacientemente en la in-vestigación clínica.
Alimentación y aterosclerosisLos grandes estudios de observación (Framingham6, Multiple Risk Factor Intervention Trial7 y otros) demostraron consistentemente que existe una asociación significativa con gran valor de predicción, entre la elevación persistente del colesterol y/o la menor concentración de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) con la aparición de eventos cardiovasculares.
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En los países de la cuenca mediterránea, la relación existente entre los niveles medios de colesterol sérico y la génesis de EAC, como la expresión más frecuente y conocida de la ateros-clerosis, es menor a la esperada, gracias a las costumbres alimenticias con mayor consumo de aceite de oliva, vegetales, granos, frutas, pescado y vino o sus productos derivados con menor consumo de carnes rojas que aseguran que la relación ácidos grasos monoinsaturados/saturados sea una de las más elevadas del mundo8. Por tanto, la modificación de los hábitos dietéticos hacia una nutrición más saludable se ha convertido en la piedra angular de la prevención cardiovascular, bien primaria o secundaria, y la estrategia de diversas entidades y sociedades científicas para mejorar la salud cardiovascular de la población9-12. La intervención sobre los factores de riesgo cardiovascular ha demostrado reducir la morbi-mortalidad cardiovascular, y la atención primaria dirigida a la población en general está conside-rada como el marco ideal más eficiente para llevar a cabo cualquier programa de identificación y prevención de estos factores. Además, los estudios de intervención en prevención primaria y secundaria han demostrado reducir la mortalidad cardiovascular (coronaria y cerebrovascular) al disminuir los valores de colesterol con dieta únicamente y/o fármacos hipolipemiantes.
Generalidades sobre los ácidos grasosLos ácidos grasos son moléculas que contienen hidrocarbonos como su principal constituyente con un grupo metilo hidrófobo en un extremo y un grupo carboxílico hidrofílico en el otro. El extremo metilo de la molécula también es referido con el término Omega y el carboxílico como extremo delta13 y se clasifican de acuerdo a dos características:• Longitud de la cadena: corta, media, larga o muy larga.• Número de dobles enlaces, comprenden tres grupos (Figura 1.2): saturados (AGS), monoinsa-
turados (AGMI) y los poliinsaturados (AGPI). La industria de alimentos creó un cuarto grupo, representado por los ácidos grasos trans, al añadir iones de hidrógeno a los poliinsaturados por medio de un proceso denominado hidrogenación5.
Figura 1.2
Clasificación de las grasas y ácidos grasos
MonoinsaturadasÁcido oleico
(18:1 n-9)
Saturadas Poliinsaturadas Grasas transAceites hidrogenados
(alimentos procesados)
Omega 3Ácido eicosapentaenoico
(20:5 n-3)Ácido docosahexaenoico
(22:6 n-3)Ácido alfa linolénico
(18:3 n-3)
Omega 6Ácido linoleico
(18:2 n-6)Ácido araquidónico
(20:4 n-6)
Grasas
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En líneas generales, los ácidos grasos saturados abundan en los animales terrestres, especial-mente en los mamíferos, así como en dos aceites de procedencia vegetal: el de coco y el de palma. Como su nombre lo indica, están saturados y no poseen dobles enlaces13. Otro caso es el del ácido esteárico, saturado y predominante en el cacao, pero que se convierte en oleico (mo-noinsaturado) en el organismo. Por tal razón, por el contenido de otros compuestos bioactivos en el chocolate que tienen propiedades antioxidantes, no hay una indicación clara para restringir su consumo siempre que su riqueza en cacao sea superior al 50%14. En la nomenclatura de los ácidos grasos no saturados se indica el número de carbonos, el número de dobles enlaces y la posición del primero de ellos contando a partir del radical metilo (CH3) terminal y añadiendo el símbolo correspondiente a Omega (Ω) o la letra n. Así, el ácido oleico es 18:1 n-9, es decir, tiene 18 carbonos y un doble enlace en el carbono 9 (Figura 1.3) y los Omega-3 tienen el primer doble enlace en el tercer carbono13,15.
Figura 1.3
Procedencia y composición de los ácidos grasos omega-3
Plancton,algas,peces
COOHCH3
CH3COOH
Acido eicosapentaenoico (n-3)
Acido docosahexaenoico (n-3)
Acetil Co-A
CH3COOH
CH3 COOH
Acido oleico
Acido linoleico (n-6)
Acido α-linolénico (n-3)
Plantas
Los monoinsaturados, concretamente el oleico, caracterizan de modo especial el aceite de oliva y el de canola. El primero es un componente indispensable de la dieta mediterránea y al cual se le atribuyen una serie de propiedades protectoras debido a la riqueza de compuestos bioactivos en su composición. Los Omega 3 junto con los Omega 6 conforman los ácidos grasos poliinsaturados. Ambas categorías son consideradas como “esenciales” ya que el ser humano no los puede sintetizar, razón por la cual deben ser incluidos en la alimentación diaria o a través de suplementos farma-céuticos13,16. Mientras que el ácido alfa linolénico (ALA) es el precursor del EPA y DHA, el ácido linoleico es el correspondiente para los Omega-616.
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De acuerdo a la longitud de la cadena o números de átomos de carbono, entre los Omega-3 se distinguen (Figura 1.3):a. De cadena corta: ALA cuya fórmula 18:3 n-3 significa que su
cadena posee 18 carbonos con tres dobles enlaces.b. De cadena larga: el EPA, cuya fórmula 20:5 n-3 significa que su
cadena posee 20 carbonos con cinco dobles enlaces. c. De cadena muy larga: el DHA (22:6 n-3) tiene 22 carbonos y
seis dobles enlaces.
En cuanto a los Omega-6, cuyo primer doble enlace está ubicado en el carbono 6, se cuentan:a. De cadena corta como el ácido linoleico (18:2 n-6) con 18 carbonos y dos dobles enlaces,b. De cadena larga como el ácido araquidónico (20:4 n-6) con 20 carbonos y cuatro dobles
enlaces.
Fuentes de los ácidos grasos (Figura 1.3 y Tabla 1.1):a. ALA: La fuente vegetal más rica en ALA se encuentra en la linaza que puede contener hasta
un 55% de su peso. De los aceites vegetales, el de canola y el de soya contienen una buena proporción de ALA. Dentro de los frutos secos (almendra, avellana, nuez, macadamia), la nuez es la que posee mayor concentración13,17.
b. EPA y DHA: Las fuentes principales son de origen marino. Los peces no producen estos ácidos grasos, más bien los sintetizan a partir del ALA aportado por los microorganismos unicelulares que conforman el plancton13,15-17. La concentración de EPA y DHA es variable entre las dis-tintas especies y, en general, se considera que mientras más grasoso el pez, mayor la concen-tración de estos ácidos grasos como es el caso del atún, sardinas, salmón, mequerel y arenque. Aparentemente no existe diferencia en la concentración de EPA y DHA entre los peces mari-nos y los “cultivados”. No se conoce si hay diferencia entre los marinos y los de río. También se ha descubierto que ciertos hongos y algas son fuentes de DHA, lo cual ha hecho posible
Los omega 3 junto con los omega 6 conforman los ácidos grasos poliinsaturados. Ambas categorías son consideradas
como “esenciales” ya que el ser humano no los puede sintetizar,
razón por la cual deben ser incluidos en la alimentación
diaria o a través de suplementos farmacéuticos13,16.
Tabla 1.1.
Ácidos grasos de la dieta
Familia Ejemplo Fuentes
SaturadosA. EsteáricoA. Palmítico
CarnesAceite de coco
Mono-insaturados(omega-9)
A. Oleico Aceite de oliva y de soya; aguacate, maní, almendras
Poli-insaturados(omega-6)
A. Linoleico Aceite de girasol, soya, ajonjolí, colza
A. Araquidónico Carnes magras
Poli-insaturados(omega-3)
A. Alfa-linolénicoVegetales verdes, aceite de linaza, colza, soya y algunos cereales
A. Eicosapentaenoico Atún, salmón, sardina, aceite de pescado, hígado
A. DocosahexaenoicoAtún, salmón, sardina, aceite de pescado, hígado + productos fortificados derivados de algas ricas en DHA. Huevos de gallina con dieta rica en Omega 3
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el enriquecimiento de fórmulas infantiles17. La cocción a alta temperatura (freír) mina la con-centración de EPA y DHA.
c. Ácido linoleico (18:2 n-6) es el más abundante de todos los ácidos grasos por encontrarse en una amplia variedad de aceites de semillas: girasol, maíz, germen de trigo, maní y uva.
Los ácidos grasos Omega-3 como los Omega-6 representan las dos familias más importantes de ácidos grasos no saturados que pueden encontrarse como parte de la alimentación humana. Una vez ingeridos, se distribuyen a cada célula del organismo donde participan en una miríada de procesos fisiológicos que incluyen la regulación de la función cardiovascular, inmune, hormonal, metabólico, neuronal y visual. A nivel celular, estos cambios están mediados por modificaciones en la estructura de los fosfolípidos de la membrana, interferencia con las vías de señalización intracelular de los ei-cosanoides y regulación de los genes de expresión18. y además pueden regular la actividad de algu-nos factores de trascripción nuclear como los receptores activadores de proliferación del peroxisoma (PPAR por sus siglas en inglés), receptor retinoide X (RXR) y el receptor hepático X13, 15.
El desarrollo tecnológico en los cultivos de plantas y crianza de animales ha impactado negativamente en la concentración de los ácidos grasos Omega-3 en los alimentos. Aparente-mente, los vacunos de libre pastoreo tienen una concentración de ALA mayor que los que reci-ben alimentos provenientes de la industria. Por ejemplo, la carne de vacunos alimentadas con pastos tiene una razón Omega-6/Omega-3 de, aproximadamente, 3-2:1, sin embargo, si son alimentados con alimentos procesados puede llegar a 20:1.
En general, los animales de pastoreo (ganado vacuno, caprino, etc) obtienen los ácidos grasos Omega-3 de pastos, musgos, hierbas silvestres y, en general, de hojas y tallos de plantas de hojas verdes. Es decir, obtienen una mezcla de ácidos grasos Omega-6 y Omega-3 de acuerdo a lo que comen y esta misma proporción se encuentra en su carne y leche. Esto también puede aplicarse a los derivados lácteos. De hecho en una experiencia se pudo demostrar que los quesos artesanales (fabricados con leche de vacas de pastoreo o pasto picado) tenían una concentración de ALA superior a otros tipos de queso19. Otra experiencia interesante fue un estudio doble ciego y cruzado comparando la ingesta de huevos provenientes de gallinas con alimentación común o enriquecida con aceite de pescado y el impacto sobre el nivel de triglicéridos. El consumo de huevos enriquecidos estuvo asociado con una reducción significativa de 16 – 18% (p<0,01) en la cifra de triglicéridos sin modificaciones en los niveles de LDL-C y HDL-C20.
Metabolismo de los ácidos grasos de Omega-3 y Omega-6 Como ya se mencionó, el ALA es el precursor del EPA y DHA, mientras que el ácido linoleico lo es del ácido araquidónico. En ambos procesos intervienen grupos de enzimas que producen elongación de la cadena ya que ambos precursores son de 18 carbonos y van generar moléculas de 20 y 22 carbonos, luego de la desaturación5,13,17 por acción de la 5-desaturasa. Mientras que la conversión de ácido linoleico a ácido araquidónico es muy eficiente, la de ALA a EPA y DHA es muy baja (alrededor del 10%). Además, como comparten los mismos grupos enzimáticos ocu-rre un fenómeno de competencia, la baja conversión de ALA a EPA y DHA puede ser debido al predominio del ácido linoleico en la dieta5. De estos ácidos grasos esenciales se van a derivar varios compuestos denominados eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina), los leucotrienos y las lipoxinas que son efectores pode-rosos, con actividad biológica muy variada e incluso contrapuestas. Los primeros se relacionan con las funciones secretoras, digestivas, reproductivas, circulatorias, etc; mientras que los leucotrienos y lipoxi-nas intervienen en respuestas alérgicas, inflamatorias, inmunidad y en la quimiotaxis (Figura 1.4) 5,13,16,17.
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La regulación de estos compuestos eicosanoides depende de los precursores y competidores que se incorporan al metabolismo mediante la dieta5,13. Entre los competidores se encuentran el ALA (por inhibición competitiva con una desaturasa), mientras que el DHA y el EPA desplazan al ácido araquidónico (20:4 n-6) de los compartimientos intracelulares, reduciendo su metabolismo y disponibilidad para las ciclooxigenasas y lipoxigenasas.
Determinación tisular de los ácidos grasos Omega 3Los avances tecnológicos han permitido la determinación de la con-centración de estos ácidos grasos en diversos tejidos del organismo. El índice Omega-3, representado por la concentración de EPA y DHA en eritrocitos, ha sido evaluado en varios estudios y correlacionado con el riesgo de EAC resultando en una relación inversa con el ries-go de mortalidad por esta causa, razón por la cual se ha propuesto que las cifras de referencias de riesgo (en porcentaje de ácidos grasos en eritrocitos)21 son: a) Menos de 4% = riesgo alto.b) Entre 4 a 8% = riesgo intermedio.c) Más del 8% = riesgo bajo.
En un estudio destinado a analizar el tiempo de incorporación de EPA y DHA a la membrana del eritrocito, los autores demostraron que al cabo de ocho semanas la concentración de EPA se había elevado en 300% mientras que la de DHA en 42% (p<0,001 en ambos casos) con la admi-nistración de 1296 mg de EPA + 864 mg de DHA/día, alcanzado el índice Omega-3 el valor máximo de 7,8 que se mantuvo hasta el final de las 12 semanas del estudio22.
La regulación de estos compuestos eicosanoides
depende de los precursores y competidores que se
incorporan al metabolismo mediante la dieta5,13.
Figura 1.4
Vías metabólicas de los ácidos grasos
Ciclo-oxigenasas
A. araquidónicoA. EicosapentaenoicoA. Docosahexaenoico
A. linoleico A. α-linolénico
Omega 6 Omega 3
Lipo-oxigenasas
Derivados eicosanoides de omega-6• Prostaglandinas de la serie 2• Tromboxano A2• Prostaciclina I2• Leucotrienos de la serie 4
Derivados eicosanoides de omega-3• Prostaglandinas de la serie 3• Tromboxano A3• Prostaciclina A3• Leucotrienos de la serie 5
Proinflamatorios Anti-inflamatorios
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ConclusionesDiversas investigaciones señalan que el ser humano ha evolucionado de una dieta con una proporción similar entre ácidos grasos Omega-6 y Omega-3 hacia una dieta con predominio de los primeros hasta alcanzar proporciones de 15 a 1 en varios países del hemisferio occiden-tal. Nuestro organismo convierte ácido linoleico en ácido araquidónico y deriva el EPA del ALA, sin embargo, este último proceso es deficiente debido a la rapidez de oxidación del ALA y a la competencia de los sistemas enzimáticos por los Omega-65,23. Idealmente, los efectos de estos ácidos grasos y de sus productos metabólicos (eicosanoides) están ajustados a las necesidades biológicas específicas del organismo. La disponibilidad de ácidos grasos Omega-3 de cadena larga como el EPA y DHA juega un papel preponderante en las funciones celulares y en modi-ficar la generación de compuestos derivados del ácido araquidónico, los cuales poseen accio-nes que favorecen diversos procesos relacionados a distintas afecciones sistémicas.
Referencias
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IntroducciónLas modificaciones en el estilo de vida (donde se incluyen la dieta, la actividad física y la abstención de fumar) juegan un papel protagónico como elementos fundamentales en el manejo de las enfer-medades cardiovasculares, así fue demostrado en el análisis de Goldman y Cook1. Estos investiga-dores examinaron, entre los años 1968 a 1978, la contribución de los cambios en el estilo de vida frente a las intervenciones médicas (unidad de cuidados coronarios y atención en emergencia, ciru-gía de bypass coronario, uso de ciertos medicamentos) sobre la declinación de la mortalidad por causas cardiovasculares en los Estados Unidos. Los autores concluyeron que el 39% de la disminución fue debido a las diversas intervenciones médicas en comparación al 54% reflejado por la cesación de fumar y los niveles de colesterol (principalmente como consecuencia en los cambios en la dieta), luego de campañas de educación pública realizadas por diversas instituciones no gubernamentales. Otra experiencia interesante proviene del estudio de las enfermeras en EE.UU., el cual mostró que aquellas mujeres que mantenían un peso corporal deseable, cumplían con una dieta saludable, se ejercitaban regularmente, no fumaban y consumían una moderada cantidad de alcohol semanal, tenían 84% menos riesgo de sufrir un evento vascular que la contraparte que no cumplía ninguna de estas condiciones2. Igualmente, en otra cohorte con seguimiento por 16 años, aquellos participantes que modificaron su estilo de vida durante este lapso tuvieron un reducción del 27% en el riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC) en comparación a los que no cambiaron el estilo de vida. En la recopilación y análisis de 147 investigaciones clínicas y epidemiológicas de los factores principales de la dieta (grasa, colesterol, ácidos grasos Omega-3, ácidos grasos trans, carbohidra-tos, índice glucémico, fibras, folatos, alimentos específicos y patrones dietéticos) en la prevención de la EAC, los autores concluyeron que al menos tres estrategias dietéticas son efectivas4: a. Sustituir las grasas saturadas y ácidos grasos trans por grasas no hidrogenadas no saturadas. b. Incrementar el consumo de ácidos grasos Omega-3 a partir de la ingesta de pescado o suple-
mentos de aceite de pescado.c. Consumir dieta rica en frutas, vegetales, nueces y granos enteros y baja en cereales refinados.
El cúmulo de evidencias que respaldan los beneficios de un mayor consumo de pescado o de su ingesta como formulación farmacéutica han sido las bases para recomendar estas estrategias en documentos emitidos por la Asociación Americana del Corazón5,6 (AHA por American Heart Association) y por el Grupo Europeo de Trabajo para la prevención de las enfermedades cardio-vasculares en la práctica clínica7. Numerosos estudios han sugerido el importante papel de los ácidos grasos Omega-3 en la re-ducción del riesgo de eventos vasculares en prevención secundaria, como se resume a continuación.
El acEitE dE pEscadoy la protEcción cardiovascular
CAPÍTULO 2
10
El meta-análisis de Wang y colaboradores incluyó estudios con los siguientes criterios: más de un año de duración, información estimada del consumo de Omega-3 y desenlaces cardiovasculares10. La prevención secundaria fue la razón de 14 experimentos clínicos controlados (ECC) y de un estudio prospectivo de cohorte; la ma-yoría de los estudios reportaron que el aceite de pescado reducía significativamente la mortalidad por todas las causas, el infarto del miocardio, la mortalidad por causa cardíaca, la muerte súbita car-díaca o el accidente cerebrovascular (ACV). El efecto del aceite de pescado y del ácido alfalinoleico (ALA por sus siglas en inglés) en la prevención primaria fue analizado en un ECC, en 25 estudios de cohortes y en siete estudios de casos-control y los resultados mostraron una reducción en la mortalidad total en la mayoría de ellos con menos eventos vasculares. Sin
Tabla 2.2.
Riesgo relativo de eventos en 14 estudios de cohorte; y cincode casos-control9
Eventos Riesgo relativo (IC 95%) p
Eventos coronarios fatales 0,83 (0,76 a 0,90) <0,005
EAC total 0,86 (0,81 a 0,92) <0,005
Meta-análisis de los estudios de observaciónEl meta-análisis de He y colaboradores sobre una base de datos de 222.364 participantes en es-tudios controlados y de cohortes con seguimiento promedio de 11,8 años, mostró que los sujetos con una mayor ingesta de pescado en comparación con aquellos sujetos que nunca lo consumían o lo hacían esporádicamente (menos de una vez al mes) tenían una mortalidad por EAC más ba-ja8. Un incremento en 20 gramos diarios en el consumo de pescado estuvo asociado con un riesgo de 7% más bajo de mortalidad por EAC (Tabla 2.1)8.
Tabla 2.1.
Riesgo relativo de eventos del meta-análisis de He y colaboradores8
Consumo de pescado Riesgo relativo (IC 95%)
Hasta una a tres veces por mes 0,89 (0,79 a 1,01)
Semanal 0,85 (0,76 a 0,96)
Cinco o más veces por semana 0,62 (0,46 a 0,82)
El cúmulo de evidencias que respaldan los beneficios de un mayor consumo de pescado o
de su ingesta como formulación farmacéutica han
sido las bases para recomendar estas estrategias en
documentos emitidos por la Asociación Americana del
Corazón5,6 (AHA por American Heart Association) y por el
Grupo Europeo de Trabajo para la prevención de las
enfermedades cardiovasculares en la práctica clínica7.
Por su parte, Whelton y colaboradores realizaron su meta-análisis sobre las investigaciones publicadas de estudios de observación hasta el año 2003, resultando 14 reportes de ensayos de cohorte y cinco de casos control donde se hacía la comparación entre el consumo regular de pescado frente al no consumo o poca ingesta y que tuvieran a la EAC como punto final de eva-luación (Tabla 2.2)9.
11
El efecto protector del consumo de pescado no fue afectado significativamente por el uso de aspirina o de vitamina E y fue mucho mayor contra el ACV isquémico (44% de reducción de riesgo con el consumo de pescado una vez al mes). Estos resultados fueron corroborados en un estudio de observación en 4.775 adultos mayores de 65 años con seguimiento por 12 años. En los análisis de múltiple variables, el consumo de pescado no procesado (horneado o al vapor) mostró una relación inversa y proporcional con la incidencia de ACV: 30% de menor riesgo con ingesta de pescado cinco o más veces por semana en comparación a la ingesta de menos de una vez al mes12. En cuanto al pescado frito o proce-sado, la relación fue positiva con el riesgo de ACV: 44% de mayor riesgo de ACV isquémico con ingesta de cinco o más veces por semana en comparación al consumo de una vez por semana.
La revisión sistemática de las publicaciones sobre el tema hasta el año 2006 mostró13:a. En comparación con una ingesta menor o nula, el consumo moderado (»250-500 mg/día
de EPA y DHA) de pescado o aceite de pescado redujo el riesgo relativo de muerte por EAC o muerte súbita cardíaca en 25% o más.
b. Con ingesta de hasta 250 mg diarios, el riesgo relativo de muerte por EAC fue de 14,6% más bajo y esta reducción se incrementó entre 8% y 21% % por cada 100 mg diarios adicionales hasta alcanzar una disminución total del riesgo del 26%.
c. Una ingesta mayor no proporcionó mayor protección.d. En cuanto a la mortalidad total, la reducción calculada fue del 17% (p=0,046), efecto
comparable al 15% observado con las estatinas14.
Por último, recientemente se publicó un meta análisis de ocho estudios clínicos en los cuales los participantes fueron asignados a azar a incrementar la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), al menos, por un año y sin otra intervención, donde se reportaron los eventos coronarios (infarto del miocardio y/o muerte de causa cardíaca)15. Entre los 13.614 integrantes ocurrieron 1.042 de estos eventos y el promedio de consumo de AGPI fue responsable del 14,9% de la in-gesta de energía total en el grupo experimental frente a sólo 5% en el grupo control, lo cual se tradujo en una reducción del 19% en el riesgo de EAC. En otras palabras, por cada 5% de incre-mento en la energía obtenida de AGPI, el riesgo de EAC disminuyó en 10%. Además, este bene-ficio fue mayor en los estudios de mayor tiempo de observación.
embargo, el impacto fue mucho menor del observado para la prevención secundaria. En cuanto al ALA, los hallazgos no fueron convincentes para prevención primaria ni secundaria10. El meta-análisis de He y colaboradores11 analizó los efectos de los ácidos grasos Omega-3 sobre el accidente cerebrovascular (ACV) en los resultados de nueve cohortes independientes y sus conclusiones se presentan en la Tabla 2.3.
Tabla 2.3.
Disminución en el riesgo relativo de accidente cerebrovascularsegún el consumo de pescado11
Consumo de pescado Riesgo relativo (IC 95%)
Hasta una a tres veces por mes 0,91 (0,79 a 1,06)
Semanal 0,87 (0,77 a 0,98)
Dos o tres veces por semana 0,82 (0,72 a 0,94)
Cinco o más veces por semana 0,69 (0,48 a 0,99)
12
Los resultados de este meta análisis proveen evidencia que el consumir AGPI en lugar de ácidos grasos saturados redujo los eventos coronarios en los estudios aleatorios, lo cual puede ser una estrategia favorable de amplia aplicación en la población general.
Estudios en prevención secundaria con Omega-3 Las evidencias obtenidas en numerosos estudios de observación y epidemiológicos impulsaron el desarrollo de diversas investigaciones clínicas en la prevención secundaria del infarto del mio-cardio, bien alterando el consumo de pescado por la dieta o por suplemento de ácidos grasos Omega-3 en una forma farmacéutica, como se resume a continuación.
Diet And Reinfarction Trial (DART)16
En esta investigación, 2.033 pacientes con infarto reciente del miocardio (en promedio 41 días luego del evento), reclutados en 21 hospitales de Gales e Inglaterra, fueron distribuidos al azar a tres regímenes dietéticos: a. Disminución del consumo de grasas saturadas hasta el 30% de
la energía total e incremento en la relación de ingesta de grasas poliinsaturadas/saturada.
b. Ingesta, al menos, de dos porciones de pescado a la semana (200 a 400 gramos) o de suplemento farmacéutico en caso de intolerancia al pescado.
c. Aumento del consumo de fibra a 18 gramos diarios.
Al cabo de dos años, tan sólo se observó una reducción del 29% en la mortalidad global y del 33% en la mortalidad por EAC, en el grupo asignado a una mayor ingesta de pescado, pero sin disminución en la recurrencia de infarto del miocardio no fatal16. Este beneficio no se modi-ficó luego del ajuste por diez variables de confusión. Este ha sido el primer estudio controlado en su tipo sobre la recomendación alimentaria de la ingesta de pescado en sobrevivientes de infarto del miocardio con una buena adherencia.
Estudio del Gruppo Italiano per lo Studio DellaSopravvivenza nell’Infarto miocardico Prevenzione(GISSI-Prevenzione)Estudio multicéntrico, de diseño abierto donde participaron 11.323 pacientes con infarto recien-te del miocardio (≤3 meses), los cuales fueron asignados al azar a cuatro grupos de tratamiento: ácidos grasos Omega-3 (1 gramo diario); vitamina E (300 mg); la combinación de Omega-3 y vitamina E, y el cuarto, como grupo control no recibía ninguno de estos fármacos17.
Características de la población del estudio:• En los 4 grupos, > 85% consumía pescado y frutas al menos una ración/semana durante el
estudio, y más del 50% ingería una ración de vegetales al día.• >80% usaba aceite de oliva regularmente• No hubo diferencias entre grupos en el uso de medicamentos CV: antiplaquetarios (92%),
inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (46%) y betabloqueantes (44%). Al final del estudio, 45,5% de los participantes estaba recibiendo algún fármaco hipolipemiante frente a 4,7% al inicio.
Los pacientes fueron seguidos por 3,5 años. Además de este régimen, los pacientes seguían la asesoría dietética correspondiente (alimentación saludable).
Al cabo de dos años, tan sólo se observó una reducción del 29% en la mortalidad global y del 33% en la mortalidad por EAC, en el grupo asignado a
una mayor ingesta de pescado, pero sin disminución en la recurrencia de infarto del
miocardio no fatal16.
13
ResultadosAl final del período de observación ocurrieron 1.031 muertes. El grupo bajo tratamiento con Omega-3 mostró una reducción del 15% en el riesgo relativo de un desenlace primario compues-to por los puntos finales de mortalidad total, infarto del miocardio no fatal y accidente cerebro-vascular (ACV) no fatal (p<0,05). En cuanto al impacto sobre la incidencia acumulada de morta-lidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y ACV no fatal (también comprendidos como desenlaces primarios), la reducción del riesgo relativo fue del orden del 20% (p=0,01)17,18. Los pacientes asignados al tratamiento con Omega-3 tuvieron una reducción significativa de la mor-talidad apenas al tercer mes de tratamiento (1,1% versus 1,6%; RR:0,59; IC 95% 0,36 a 0,97; p=0,037) que se mantuvo hasta el final del período de observación (8,4% versus 9,8%; RR: 0,79; IC 95% 0,66 a 0,93; p=0,006) (Figura 2.1).
Figura 2.1
GISSI – Prevenzione. Eventos clínicos y su aparición en el curso del tiempo
Modificado de Marchioli R et al. Circulation 2002; 105: 1897-1903.
> 11.300 pacientes post IM recibieron cuidado usualcon o sin 850 mg EPA + DHA por 3,5 años
Reducción dela mortalidadtotal en 20%
(p=0,027)
Pro
bab
ilid
ad
1,00
0,99
0,98
0,97
0,96
0,95
Días
0,59 (0,36 – 0,97)P= 0,037
0,72 (0,54 – 0,96)P= 0,027
OMEGA – 3Control
3600 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330
El análisis por causa específica de mortalidad (Tabla 2.4) reveló que la reducción del 45% (p=0,001) en el riesgo de muerte súbita fue el principal beneficio, seguido por disminución del 32% en la muerte por causa coronaria (p<0,01) y del 30% en el riesgo de muerte cardiovascular (p=0,001) 17,18. Es necesario destacar que la reducción significativa de la mortalidad total con Omega-3 se hizo evidente a partir del tercer mes de iniciado el estudio (p < 0,05), mientras que para la muer-te súbita cardíaca (MSC) ocurrió a partir del cuarto mes (Figura 2.2)18. Las disminuciones de otras causas de muertes ocurrieron más tardíamente que la observada con la MSC: a los seis meses en la muerte por causa cardíaca (p=0,036), a los ocho meses en el caso de muerte por causa coronaria (p=0,040) y las de origen cardiovascular (p=0,024). Las cur-vas de estas dos últimas se comenzaron a separar entre el segundo y tercer mes18. Igualmente, la reducción del riesgo de un evento del punto final primario combinado (mor-talidad por todas las causas + IM no fatal y ACV no fatal o mortalidad cardiovascular + IM no fatal y ACV no fatal) fue estadísticamente significativa al noveno mes del estudio (Figura 2.3). La reducción en el riesgo del IM no fatal nunca alcanzó el valor nominal de la significación estadística durante el tiempo del estudio.
14
Tabla 2.4.
Efectos del tratamiento con ácidos grasos Omega-3 sobre la mortalidad especificada por causa,en el estudio GISSI-Prevenzione17,18
Desenlaces Omega-3 Placebo RRR y valor p
Puntos finales principales
• Muerte, IM no fatal, ACV no fatal 718 (12,7%) 795 (14,15) 15% , p<0,05
• Muerte CV, IM no fatal y ACV no fatal 556 (9,8%) 621 (11%) 20%, p<0,01
Análisis secundarios
Todos los eventos fatales 477 (8,4%) 554 (9,8%) 21%, p<0,01
• Muerte CV total 310 (5,5%) 370 (6,5%) 30%, p<0,001
• Muerte cardíaca 247 (4,4%) 306 (5,4%) 35%, p<0,001
• Muerte coronaria 209 (3,7%) 258 (4,6%) 32%, p<0,01
• Muerte súbita cardíaca 111 (2,0%) 154 (2,7%) 45%, p<0,001
ACV: accidente cerebrovascular; CV: cardiovascular; IM: infarto del miocardio; RRR: reducción de riesgo relativo.
En cuanto al impacto sobre los lípidos sanguíneos, la glucemia y el nivel de fibrinógeno no se obtuvieron cambios de significación estadística.
Características fundamentales de los resultados del estudio GISSI-Prevenzione:a. Los beneficios, especialmente los relacionados a la muerte súbita, comenzaron a apreciar-
se significativamente al cuarto mes de haber iniciado el estudio17,18. b. El hallazgo más relevante (no previsto en los desenlaces finales cuando fue planificado el
estudio) fue la sustancial reducción del 45% en el riesgo relativo de muerte súbita. Este efecto fue mayor en los pacientes con una mayor declinación en la fracción de eyección.
Figura 2.2
GISSI – Prevenzione. Efecto temprano y a largo plazo de los ácidos grasos omega-3 sobre la muerte súbita cardíaca (MSC)
Modificado de Marchioli R et al. Circulation 2002; 105: 1897-1903.
> 11.300 pacientes post IM recibieron cuidado usualcon o sin 850 mg EPA + DHA por 3,5 años
Pro
bab
ilid
ad
1,00
0,99
0,98
0,97
0,96
0,95
Días
0,47 (0,22 – 0,99)P= 0,048
0,55 (0,39 – 0,77)P= 0,0006
OMEGA – 3Control
3600 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330
45% dereducción de
la MSC(p=0,0136)
15
c. Los resultados del tratamiento combinado (Omega-3 + vitamina E) comparado con el gru-po control no difirieron de los obtenidos con el uso sólo de Omega-3. El tratamiento con vitamina E no confirió ningún beneficio significativo17.
d. El efecto beneficioso de los Omega-3 fue obtenido con una dosis baja (1 gramo diario) reconocida por carecer de efecto sobre los lípidos sanguíneos y a pesar del tratamiento estándar (antiplaquetarios, estatinas, betabloqueadores e inhibidores de la enzima de con-versión de la angiotensina) en la mayoría de los pacientes.
e. El beneficio también fue aparente en todos los estándares de adherencia a una dieta salu-dable y puedo haber sido mayor en aquellos que observaron un mejor perfil dietético y hábitos de vida más saludables.
f. En los pacientes con diabetes (aproximadamente 15% de la cohorte) también se observó el mismo beneficio que el obtenido en la población general del estudio.
g. En los sujetos que desarrollaron disfunción ventricular izquierda (DVI), la reducción de la mortalidad total fue del 24% (p=0,02) frente al 19% (p=0,17) en el grupo sin DVI. Por el contrario, la reducción de la MSC fue asimétrica con un mayor efecto en los pacientes con DVI (58%, p=0,0003) frente al 11% (p=0,71) en los pacientes con función sistólica preser-vada19. Estos resultados motivaron al diseño y puesta en marcha de un estudio controlado con aceite de pescado ± placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca, cuyos resultados se discuten más adelante20.
Las evaluaciones finales de tales hallazgos mostraron que pueden salvarse 5,7 vidas por cada 1.000 pacientes con infarto del miocardio y tratados por un año con Omega-3 (1 gramo diario). Este resultado es comparable al obtenido en el estudio Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) donde se estimó que pueden salvarse 5,2 vidas por cada 1.000 pacien-tes con EAC e hipercolesterolemia tratados con pravastatina por un año, lo cual corresponde a 192 pacientes tratados por un año para salvar una vida21. Dos análisis farmacoeconómicos, bajo diversas perspectivas, examinaron la efectividad por costo de vidas salvadas del estudio GISSI-Prevenzione:
Figura 2.3
Efectos del tratamiento con omega-3 sobre los eventos clínicos en el estudio GISSI-Prevenzione
Modificado de GISSI-Prevenzione Investigators, Lancet 1999; 354:447.
-20%p<0,008
Muerte CVIM no fatal
ACV no fatalMuerteIM no fatal
ACV no fatal
MuertesCV
Mortalidadtotal
EventosNo fatales
Muertesúbita
50
0
40
30
20
10
-15%p<0,02 -21%
p<0,02-30%
p<0,02
-44%p<0,01
-4%n.s.
Red
ucc
ión
de
ries
go
(%
)
16
a. En el de Franzosi y colaboradores, el análisis se basó en los datos de morbilidad y mortalidad junto con el uso de los recursos obtenidos prospectivamente a lo largo de los 3,5 años de du-ración del estudio21. En el mejor escenario el costo del tratamiento se calculó en € 24.603 por año de vida ganado, lo cual pudiera significar que se requieren 172 pacientes bajo tratamien-to durante un año con Omega-3 a un costo de € 68.000 para salvar una vida. Esta cifra es comparable con el costo de la simvastatina, pero algo menor al originado por la pravastatina22.
b. En el de Lamotte y colaboradores, el análisis se realizó bajo la perspectiva de añadir o no Omega-3 al tratamiento actual en la prevención secundaria post infarto del miocardio en cinco países: Australia, Bélgica, Canadá, Alemania y Polonia. El resultado obtenido osciló entre 0,261 (Polonia) y 0,284 (Australia) de años de vida salvado a un costo adicional de € 787 en Canadá a € 1.439 en Bélgica23.
Estudio Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS)
JustificaciónLos resultados del tratamiento combinado de Omega-3 con una estatina han mostrado efectos be-neficiosos sobre el perfil lipídico de los pacientes con dislipidemia mixta24,25. Sin embargo, hasta el momento no existía un estudio grande de intervención a largo plazo que examinara la adición del ácido eicosapentaenoico (EPA por sus siglas en inglés) al tratamiento convencional con una estatina. Bajo un diseño prospectivo, aleatorio y con evaluación a ciega de los puntos finales, este estudio clínico controlado con placebo examinó la hipótesis si la adición de 1,8 gramos diarios de EPA altamente purificado junto con el tratamiento con estatinas reducía la incidencia de even-tos coronarios mayores en pacientes japoneses con hipercolesterolemia26. Un total de 18.645 pacientes (5.859 hombres y 12.786 mujeres postmenopáusicas) con un colesterol total igual o mayor a 6,5 mmol/L (250 mg/dL) fueron reclutados por médicos de atención primaria en todo Japón y asignados al azar a recibir 1.800 mg diarios de EPA con una estatina (n=9.326, grupo EPA) o la estatina solamente (grupo control, n=9.319) por cinco años. El punto final primario fue cualquier evento coronario mayor, incluyendo muerte súbita cardíaca, infarto del miocardio fatal y no fatal, otros eventos no fatales como angina inestable, angioplastia, im-plantación de stent o cirugía de bypass coronario. Los pacientes fueron divididos en dos subgrupos: uno con enfermedad arterial coronaria (pre-vención secundaria, n=3.664) y otro sin esta condición (prevención primaria, n=14.981). Todos los pacientes recibieron 10 mg de pravastatina o 5 mg de simvastatina, una vez al día, como primera fase del tratamiento. Esta dosis se incrementó a 20 mg de pravastatina o 10 mg de simvasta-tina en caso de hipercolesterolemia severa. No se permitió el uso de cualquier otro fármaco hipolipe-miante durante el estudio. El análisis de los datos se realizó bajo la forma de intención de tratar (ITT).
ResultadosLuego de un seguimiento, promedio, de 4,6 años se detectaron 262 (2,8%) eventos del punto final primario en el grupo EPA y 324 (3,5%) en el grupo control, lo que representa una diferencia en la reducción relativa de eventos coronarios mayores del 19% (p=0,011) (Figura 2.4). El tratamiento con EPA estuvo asociado con una reducción significativa del 24% en la fre-cuencia de angina inestable. En el caso de la muerte por causa coronaria y la muerte súbita car-díaca no fue significativamente más baja (22%) en el grupo EPA que en los controles. Tampoco se redujo significativamente la frecuencia de infarto del miocardio fatal o no fatal; sin embargo, los eventos coronarios no fatales (incluyendo infarto del miocardio no fatal, angina inestable y procedimientos de angioplastia, stent o cirugía de bypass coronario) fue significativamente más bajo (19%, 249 vs. 297, p=0,015) en el grupo EPA que en los controles (Figura 2.5).
17
Figura 2.4
Estudio Japan EPA Lipid Intervention (JELIS). Estimación de eventos coronarios mayores(Kaplan-Meier) en la población total del estudio
Modificado de Yokoyama M et al. Lancet 2007;369:1090-98.
18.645 Japoneses (70% mujeres, edad media 61 años) asignados al azar a estatinao a la combinación estatina + EPA (1,8 g/d) con seguimiento por 5 años
Inci
den
cia
acu
mu
lad
a d
e ev
ento
sco
ron
ario
s m
ayo
res
(%)
Control
EPA
Hazard ratio = 0.81 (0,69 - 0,95)p= 0.011
0
1
2
3
4
0 1 2 3 4 5 6
Evento
Control EPAValor P0,011
Razón de riesgo(IC 95%)No. (%) de Pacientes
Coronarios mayores 324 (3,5) 262 (2,8) 0,011 0,81 (0,69 - 0,95)
Condiciones analizadas
Muerte súbita cardíaca 17 (0,2) 18 (0,2) 0,854 1,06 (0,55 - 2,07)
IM fatal 14 (0,2) 11 (0,1) 0,557 0,79 ( 0,36 - 1,74)
IM no fatal 83 (0,9) 62 (0,7) 0,086 0,75 (0,54 - 1,04)
Angina inestable 193 (2,1) 147 (1,6) 0,014 0,76 (0,62 - 0,95)
CABG o ACTP 22 (2,4) 191 (2,1) 0,135 0,86 (0,71 - 1,05)
Puntos finales combinados
Muerte coronaria o IM 119 (1,2) 88 (0,9) 0,083 0,78 (0,59 - 1,03)
IM fatal o no fatal 93 (1,0) 71 (0,8) 0,091 0,77 (0,56 - 1,05)
Muerte coronaria 31 (0,3) 29 (0,3) 0,812 0,94 (0,57 - 1,56)
Eventos coronarios no fatales 297 (3,2) 240 (2,6) 0,015 0,81 (0,68 - 0,96)
Infarto del miocardio 265 (2,8) 286 (3,1) 0,333 1,09 (0,92 - 1,28)
Figura 2.5
Estudio JELIS. Razón de riesgo (HR) de los puntos finales clínicos
ACTP: angioplastia coronaria transluminal percutánea; CABG: cirugía de “by pass” coronario; IM: infarto al miocardio;IC: intervalo de confianza. Modificado de Yokohama M et al. Lancet 2007;369:1090-98.
0 1 2
18
En el subgrupo de prevención secundaria, los pacientes con historia de EAC que recibieron EPA, los eventos coronarios mayores se redujeron en 19% (158 [8,7%] en el grupo EPA frente a 197 [10,7%] en el grupo control, p=0,048). Igualmente, la frecuencia de angina inestable también fue significativamente menor (28%, p=0,019). Aunque hubo disminución en los demás ítems, esta no fue de significación estadística (Figura 2.6).
Figura 2.6
Estudio JELIS. Estimación de eventos coronarios mayores (Kaplan – Meier)
Modificado de Yokoyama M et al. Lancet 2007;369:1090-98.
No. en riesgo
Control 7478 7204 7013 6841 6678 6508
EPA 7503 7210 7020 6823 6649 6482
1841 1727 1658 1592 1514 1450
1823 1719 1638 1566 1504 1442
Prevención secundaria
Control
EPA
Hazard ratio 0,81 (0,66 – 1,00)P=0,048
12
6
0
Años
0 1 2 3 4 5
Prevención primaria
Control
EPA
Hazard ratio 0,82 (0,63 – 1,06)P=0,132
Inci
den
cia
acu
mu
lad
a d
e ev
ento
sco
ron
ario
s m
ayo
res
(%)
Años
2
1
0
0 1 2 3 4 5
En el subgrupo de pacientes sin historia de EAC, el tratamiento con EPA resultó en una dismi-nución de los eventos coronarios mayores (104 [1,4%] en el grupo EPA frente a 127 [1,7%] en el grupo control; p=0,132) (Figura 2.6). En cuanto al comportamiento del perfil lipídico, la concentración de LDL descendió en 25% en ambos grupos y no constituyó un factor de peso en la reducción de los eventos coronarios mayores. Igualmente, aunque hubo una pequeña diferencia en la concentración de triglicéridos entre los dos grupos al final del período de tratamiento, los resultados parecen ser independientes de estas modifi-caciones. La dosis promedio de estatinas fue de 10 mg para pravastatina y de 5,6 mg para simvastatina. La concentración plasmática de EPA y la relación EPA/ácido araquidónico no se modificó en el grupo control (final versus basal), mientras que en el grupo EPA se observó un incremento del 70% en su concentración (97 mg/dL frente a 169 mg/dL al final del estudio) y se duplicó el valor de su relación con el ácido araquidónico (de 0,63 a 1,23). Las reacciones adversas fueron más frecuentes en el grupo EPA que en el grupo control (25,3% versus 21%, p<0,0001). La suspensión del tratamiento debido a eventos adversos ocurrió en 1.087 (11,7%) en el grupo EPA y en 673 (7,2%) en el grupo control. La mayoría de los eventos adversos fueron de naturaleza leve. Las siguientes variables fueron más comunes en el grupo EPA que en los controles: alteración en los resultados de laboratorio (incremento en la transaminasa glutámi-co oxalacética), trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea o epigastralgia, en piel (erup-ción, prurito, exantema o eczema) y hemorragias (sangrado en cerebro y fondo de ojo, epistaxis y en el tejido subcutáneo).
19
ComentariosLos resultados del estudio sugieren que los beneficios de los ácidos grasos Omega-3 también pueden ser obtenidos en poblaciones con alto consumo de pescado como es el caso de Japón, donde el promedio diario de ingesta de pescado es de una porción de 85 gramos (900 mg de EPA y DHA) y cerca del 90% de la población ingiere esta porción, al menos, una vez por semana27.
Los niveles plasmáticos basales de EPA de 2,9 mol% (93 mg/dL) en la muestra estudiada son superiores a los registrados en otros países como Estados Unidos. La tendencia en la reducción de la angina inestable y de los eventos coronarios no fatales indican que por diversos mecanismos, los Omega-3 juegan un papel importante en la estabilidad de la placa aterosclerótica por otros mecanismos no relacionados a los lípidos sanguíneos28,29, visto que la reducción relativa de riesgo de eventos coronarios mayores en el grupo EPA fue de similar magnitud en los pacientes con rangos diferentes del valor de LDL-C. Dos limitantes impidieron que los resultados del tratamiento con EPA no fueran de mayor impacto: a. la baja frecuencia de muerte por causa coronaria en la población japonesa (22 a 26 por
100.000 personas años) y b. la mayor proporción (cerca de dos tercios) de participantes femeninas en el estudio.
Un aspecto necesario de resaltar es que el estudio JELIS es el primero en demostrar los bene-ficios de una combinación en la terapia hipolipemiante sobre puntos finales clínicos. Hasta el momento no se conoce otro ensayo clínico donde concurra como control una estatina frente a su combinación con otro hipolipemiante.
Ácidos grasos Omega-3 en la insuficiencia cardíacaRecientes investigaciones han revelado el beneficio potencial de los ácidos grasos Omega-3 en la prevención y evolución de la insuficiencia cardíaca (IC) como se resume a continuación:
• En el Cardiovascular Health Study con la participación de 4.738 adultos mayores de 65 años libres de IC en el período inicial de evaluación entre 1989 y 199030. Durante el seguimiento de 12 años, 955 sujetos desarrollaron IC. En el análisis ajustado por múltiples variables se encontró una relación inversa entre el consumo de pescado (al vapor u horneado) y la inci-dencia de IC con un riesgo 20% más bajo cuando el consumo era de una o dos veces por semana (HR = 0,80, IC 95% = 0,64 a 0,99); 31% menor cuando la ingesta era de 3 a 4 veces a la semana (HR = 0,69, IC 95% = 0,52 a 0,91)y hasta 32% más bajo con un consumo supe-rior a 5 veces semanales (HR = 0,68, IC 95% = 0,45 a 1.03), en comparación con aquellos que ingerían menos de una vez al mes (p=0,009). Es importante destacar que el consumo de pescado frito se asoció a un incremento en la incidencia de IC (p=0,01).
• En el Atherosclerosis Risk in Community se incluyeron 3.592 sujetos caucásicos con edad entre 45 a 64 años al momento del ingreso (1987-1989) que poseían determinación de ester de colesterol y fosfolípidos plasmáticos y libres de enfermedad cardiovascular31. Durante el seguimiento de 14,3 años se diagnosticaron 197 casos de IC y después del ajuste de las va-riables de confusión se determinó una asociación positiva entre los niveles de ácidos grasos saturados e incidencia de IC. En cambio, una mayor concentración de ácido araquidónico y Omega-3 (especialmente DHA) mostró una relación inversa.
• En el estudio prospectivo de Yamagishi y colaboradores se incluyeron 57.972 hombres y mu-jeres japoneses cuya ingesta de pescado y de Omega-3 fue determinada por cuestionarios
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específicos de alimentación32. Durante el seguimiento de 12,7 años se demostró una relación inversa entre el consumo de Omega-3 y el riesgo de muerte por IC para aquellos ubicados en el quintil mayor versus el quintil menor. En cambio, la asociación con EAC o infarto del mio-cardio fue menos poderosa luego de los ajustes de los posibles factores de confusión. estos resultados son particularmente sorprendentes si se toma en cuenta la elevada ingesta de pes-cado, habitual en la alimentación de los japoneses.
• La confirmación de tales efectos favorables ocurrió en el estudio GISSI-HF, factorial y controlado con placebo con casi 7000 pacientes con IC clase II a IV asignados al azar a recibir 1 gramo de aceite de pescado diario o placebo por 3,9 años20. Los resul-tados mostraron una reducción en la mortalidad total del 9% (955 pacientes [27%] en el grupo Omega-3 y 1014 [29%] en el grupo placebo, p<0,041) y del 8% la mortalidad total u hospi-talización por causa cardiovascular (1981 [57%] en el grupo con Omega-3 y 2053 [59%] en el grupo placebo, p<0,009) (Tabla 2.5, Figuras 2.7 y 2.8). Aunque estos beneficios parecen ser modestos se pueden tras-ladar a 56 pacientes necesarios de tratar por cuatro años para evitar una muerte y 44 pacien-tes para evitar una muerte u hospitalización por causa cardiovascular. Es necesario destacar la buena tolerabilidad del aceite de pescado si se toma en cuenta el régimen de polimedica-ción de estos pacientes que incluía betabloqueadores, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o bloqueadores del receptor AT1 de angiotensina y anti-aldosterónicos. A diferencia del estudio GISSI-Prevenzione, donde se utilizó la misma dosis de aceite de pesca-do, no ocurrió ningún efecto sobre la muerte súbita cardíaca.
Aunque el mecanismo exacto de la acción de los ácidos grasos Omega-3 se desconoce, posiblemente su efecto favorable sea debido a mejoría en la función endotelial y reducción del tono vascular y en la producción de citoquinas con aumento de adiponectina, disminución de la agregación plaquetaria, la célula miocárdica al prolongar el período refractario e incrementan el apetito y la ganancia de peso. También poseen efectos immune-moduladores reduciendo la producción de citoquinas, la liberación y alteración del metabolismo de las prostaglandinas33,34. Aunque también se ha implicado al potente efecto agonista de los PPAR-alfa con lo cual regulan la expresión de genes que codifican proteínas claves que controlan el metabolismo y captación miocárdica de los ácidos grasos35. La publicación de Itoh y colaboradores sugiere que la activa-ción de ligandos de PPAR-gamma por EPA y/o DHA regula hacia la alta la adiponectina con supresión de las citoquinas inflamatorias36. Mehra y colaboradores en una serie con un número reducido de pacientes con IC grado III a IV aleatorizados a recibir 8 g/día de Omega-3 o place-bo demostraron una marcada reducción en las citoquinas inflamatorias como el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alpha por sus siglas en inglés) e interleuquina 1. Igualmente se observó una correlación inversa entre la producción de TNF-alfa y el cambio en la grasa corporal, lo cual sugiere que el aceite de pescado puede ser beneficioso en reducir la inflamación y caquexia en estos casos con IC avanzada37. En resumen, las investigaciones conocidas sugieren la necesidad de dosis mayores en los pacientes con IC. Los estudios en animales sobre el remodelado cardíaco también son conclu-yentes con la necesidad de dosis elevada. Por tanto, se requieren de estudios adicionales para determinar no sólo la dosis óptima del aceite de pescado en las diferentes etapas de la IC sino también los mecanismos subyacentes responsables de tal beneficio. No obstante, habríamos de añadir a los ácidos grasos Omega-3 a la corta lista de tratamientos respaldados por la evidencia para la prolongación de la vida38.
La confirmación de tales efectos favorables ocurrió en el
estudio GISSI-HF, factorial y controlado con placebo con casi 7000 pacientes con IC
clase II a IV asignados al azar a recibir 1 gramo de aceite de pescado diario o placebo por
3,9 años20.
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ConclusionesEl poder terapéutico del aceite de pescado en el área de las enfermedades cardiovasculares no está reconocido ampliamente, aunque las evidencias de su beneficio, bien bajo la forma comes-tible en los estudios de observación o bajo la forma de suplementos farmacéuticos en los experi-mentos clínicos controlados son consistentes.
En el año 2005, Studer y colaboradores en su meta-análisis sobre los efectos de los dife-rentes agentes hipolipemiantes y dieta sobre la mortalidad total y mortalidad por causa car-díaca mostraron que solamente las estatinas y los ácidos grasos Omega-3 eran las intervencio-nes más favorables para mejorar el perfil lipídico, efectividad que se reveló en la reducción del riesgo de mortalidad total y mortalidad cardíaca en los 97 estudios controlados y analiza-dos en 137.140 participantes en los grupos de intervención y 138.976 en los grupos controles39.
Vista la emergencia del síndrome metabólico dentro de las condiciones clínicas de mayor prevalencia y que uno de sus criterios para el diagnóstico exige cifras de triglicéridos superiores a 150 mg/dL, existe una clara demanda de tratamientos efectivos para esta condición. Por su alto riesgo, muchos de estos pacientes deben ser tratados con estatinas para lograr su cifra meta de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), pero es bien conocido que su efecto sobre los triglicéridos es modesto, por lo que con frecuencia se requiere asociar un fármaco hipo-trigliceridemiante. La elección de fibratos es razonable pero incrementa el riesgo de interacciones medicamentosas con las estatinas. Por el contrario, el suplemento de aceite de pescado práctica-mente está desprovisto de interacciones, de efectos adversos importantes y no requiere de pruebas de funcionalismo hepático para iniciar o durante el seguimiento del tratamiento23,24. La combina-ción aceite de pescado – estatina y sus ventajas serán analizadas en detalle en el Capítulo 4. En líneas generales, las recomendaciones para el consumo de pescado o de aceite de pesca-do son variables, como se resume a continuación:• La Asociación Americana del Corazón (AHA por sus siglas en inglés) recomienda el consumo
de pescado graso al menos dos veces por semana o suplemento de aceite de pescado si es necesario6,40.
• Las pautas del National Cholesterol Education Program (NCEP) recomienda que el pescado sea consumido con mayor frecuencia41.
• La Sociedad Europea de Cardiología establece que el pescado graso y los ácidos grasos Ome-ga-3 tienen propiedades particularmente protectoras para la prevención de las enfermedades cardiovasculares7.
• La Asociación Americana de Diabetes (ADA por sus siglas en inglés) considera que 2 a 3 por-ciones semanales de pescado pueden aportar las necesidades dietéticas de Omega-342.
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IntroducciónLos ácidos grasos Omega-3 han demostrado que ejercen un efecto favorable en la reducción de eventos en prevención secundaria de la enfermedad arterial coronaria (EAC). Sin embargo no está claro su principal mecanismo de acción y, al parecer, estos beneficios provienen de la com-binación de diversas acciones, las cuales son objeto de extensas investigaciones experimentales y clínicas1. En el capítulo anterior se resumieron los resultados de numerosos estudios epidemiológicos, de observación, de experimentos controlados y meta análisis que claramente son consistentes en señalar el impacto favorable de los ácidos grasos Omega-3 en el contexto de la prevención se-cundaria. En este capítulo se abordan los posibles mecanismos de acción, sus efectos sobre el perfil lipídico y el uso combinado con estatinas como una estrategia novedosa para mejorar el perfil lipídico, especialmente en aquellos casos donde concurre la elevación de los triglicéridos.
Mecanismos de acciónLas evidencias experimentales y clínicas señalan diversas vías a través de las cuales los ácidos grasos Omega-3 pueden ejercer sus acciones beneficiosas sobre el árbol cardiovascular y la en-fermedad aterosclerótica (Tabla 3.1 y Figura 3.1).
MecanisMos potenciales del beneficio de los ácidos grasos oMega-3
CAPÍTULO 3
Tabla 3.1.
Mecanismos potenciales no lipídicos de los ácidos grasos Omega-3
a. Efectos antiarrítmicos
b. Efecto sobre la muerte súbita cardíaca
c. Efectos sobre la coagulación y trombosis
d. Acciones sobre la disfunción endotelial, inflamación y placa aterosclerótica
e. Efectos sobre la reología sanguínea
Siendo la acción reductora de los triglicéridos uno de los beneficios mejor comprobado de estos ácidos grasos, será tratado con mayor amplitud en el próximo capítulo.
a) Efectos antiarrítmicosUna alteración frecuente en los pacientes portadores de EAC es la depresión de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, un indicador de deterioro del equilibrio del sistema nervioso autónomo y
26
que ha mostrado una poderosa capacidad de predicción de mortalidad subsecuente en los sobre-vivientes de infarto agudo del miocardio2. En pacientes post-infarto del miocardio el suplemento de aceite de pescado ha incrementado la variabilidad de la frecuencia cardíaca, lo cual es con-sistente con un menor riesgo de muerte y de arritmias ventriculares malignas3. En diversos estudios en pacientes con o sin EAC, con determinación de la concentración de ácido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) en eritrocitos, se ha podido compro-bar que la frecuencia cardíaca es más baja entre los que consumían pescado más frecuentemen-te que en aquellos que lo hacían ocasionalmente4-6. Además, se observó una correlación inversa entre la concentración de DHA en el eritrocito y la frecuencia cardíaca4,5. En un estudio prospectivo de cohorte en adultos de EE.UU. se evaluó las asociaciones entre las ingesta de pescado y ácidos grasos Omega-3 durante el año anterior y la variabilidad de la frecuencia cardíaca derivada del ECG (n=4.263) por el Holter de 24 horas (n=1.152). Después de los ajustes por múltiples variables, el mayor consumo de atún o de pescado al vapor u horneado estuvo asociado con componentes específicos de la variabilidad incluyendo aquellos que sugerían mayor predominancia vagal y una moderada respuesta barorreceptora7.
A continuación se resumen los efectos electrofisiológicos derivados de los ácidos grasos Ome-ga-34-6,8,9:a. El suplemento con aceite de pescado muestra su beneficio a las pocas semanas. b. Es poco probable que los efectos biológicos del aceite de pescado puedan variar dependien-
do de la fuente (pescado como tal o suplemento).c. Los experimentos en animales han mostrado que el aceite de pescado actúa sobre los mioci-
tos individuales para inhibir las corrientes excitatorias de Na+, estabilizar el estado inactivado del canal de sodio, y prolongar el período refractario efectivo del ciclo cardíaco. El aceite de pescado también inhibe la corriente de los canales de calcio tipo L y reduce la salida de K+. Todos estos efectos podrían reducir la tendencia a las arritmias, bien por disminución del automatismo o por interferir con los circuitos de re-entrada.
d. La reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca es señal de que también disminuye el tono simpático e incrementa la actividad vagal del sistema nervioso autónomo.
e. La menor producción de compuestos proarrítmicos como las prostaglandinas y tromboxano A2, a partir del ácido araquidónico, también puede ser un factor contribuyente en disminuir la incidencia de los trastornos del ritmo.
Figura 3.1
Mecanismos del beneficio potencial de los ácidos grasos omega-3
Omega-3(EPA + DHA)
Reversión de la disfunción endotelial,efecto antiinflamatorio y de estabilidad
sobre la placa aterosclerótica
Efecto sobre la coagulacióny trombosis
Reducción de los nivelesde triglicéridos Efecto antiarrítmico
27
El meta análisis y revisión sistemática de León y colaboradores10 fue diseñado para examinar los efectos del aceite de pescado, específicamente DHA y EPA, sobre la mortalidad y arritmias en estudios controlados aleatorios con análisis de subgrupo que incluyó los efectos de ambos ácidos grasos sobre la mortalidad total y la de causa cardíaca en pacientes con EAC o infarto del miocardio. La mortali-dad cardíaca y total fue evaluada en once estudios (n=32.519 y n=32.439, respectivamente) que resultó en un reducción significativa en las primeras (HR:0,80; IC 95% 0,69 a 0,92), mientras que el impacto sobre las muertes totales no fue significativa (HR: 0,92; IC 95%: 0,82 a 1,03) y (Figura 3.2). La relación de la dosis respuesta para DHA y EPA con la disminución en las muertes por esta causa no fue significativa. A pesar que la suplementación con aceite de pescado estuvo asociada a un beneficio importante en la mortalidad por causa cardíaca, no se demostró efecto alguno sobre las arritmias o la mortalidad total, por lo que se requiere de otros estudios al respecto.
Figura 3.2
Efecto del aceite de pescado sobre muertes de causa cardíaca
Modificado de Leon H, et al. BMJ 2009;338:a2931 doi:10.1136.
Sin eventos/ N° en el grupo
EstudioAceite depescado Placebo
Sacks et al. 1995 0/41 1/39
Singh et al 1997 14/122 26/118
GISSI-Prevenzione 1999 291/5666 348/5658
Johansen et al 1999 1/250 3/250
Von Shacky et al 1999 0/111 1/112
Durrington et al 2001 0/30 1/29
Nilsen et al 2001 8/150 8/150
Leaf et al 2005 9/200 9/202
Raitt et al 2005 2/100 5/100
Brouwer et al 2006 6/273 13/273
JELIS 2007 29/9326 31/9319
Total (IC 95%) 16269 16250
Eventos totales:360 (aceite de pescado), 446 (placebo)Heterogenicidad del test:X2= 6.90, df=10, p=0.74, I2= 0%Efecto global: z=3,08, p= 0.002
Peso(%)
Odds ratio (IC 95%)
0.20 0.31 (0.01 a 7.82)
4.10 0.46 (0.23 a 0.93)
79.77 0.83 (0.70 a 0.97)
0.40 0.33 (0.33 a 3.20)
0.20 0.33 (0.01 a 8.27)
0.20 0.31 (0.01 a 7.96)
2.02 1.00 (0.37 a 2.74)
2.29 1.01 (0.39 a 2.60)
0.74 0.39 (0.07 a 2.05)
2.12 0.45 (0.17 a 1.20)
7.96 0.93 (0.56 a 1.55)
100.0 0.80 (0.69 a 0.92)
0,5 1 2 50,2A favor aceitede pescado
A favorplacebo
Odds ratio(IC 95%)
En cuanto a la fibrilación auricular (FA), diversas publicaciones informan del efecto favorable de los ácidos grasos Omega-3 sobre la aparición de esta arritmia:• En el Cardiovascular Health Study, un estudio prospectivo de observación de los determinan-
tes del riesgo cardiovascular entre los ancianos, se examinó sí la ingesta de atún u otro pes-cado preparado al vapor u horneado estaba asociada a una menor incidencia de FA11. Du-rante el seguimiento de 12 años, se demostró que existía una correlación entre el consumo de pescado preparado y los niveles plasmáticos de Omega-3, esto no se observó en quienes consumían pescado frito. Por otro lado, se encontró una reducción del 28% y del 31% en la
28
incidencia de FA en quienes consumían pescado una a cuatro veces o cinco o más veces por semana versus menos de una vez al mes (p=0,005 y p=0,004, respectivamente). El consumo de pescado frito no estuvo asociado a un menor riesgo de FA. Sin embargo, en el estudio de seguimiento de Rotterdam, realizado bajo condiciones diferentes, no se observó ningún be-neficio del mayor consumo de pescado12.
• La administración de Omega-3 (2 gramos diarios de aceite de pescado) siete días antes de la cirugía de bypass coronario redujo significativamente (58%, p<0,001) la incidencia de FA en el postoperatorio en comparación al grupo que no lo recibió. Esta menor incidencia se tradu-jo en una menor estancia hospitalaria13.
• En un modelo canino de experimentación con FA inducida, los perros cuya alimentación esta-ba enriquecida con aceite de pescado (480 mg diarios de EPA+DHA por 14 días) mostraron una reducción en el riesgo entre 70 a 80% de la inducción de FA por el método de la estimulación auricular prematura y de 42% cuando la FA se indujo por estímulos repetitivos. La biopsia del miocardio reveló un incremento de casi el 100% en los niveles de Omega-3 en el tejido auricular con reducción de cerca del 50% en los niveles de conexinas (CX40 y CX43). Se ha documen-tado que existe una asociación entre FA, el incremento en la ex-presión de CX y el remodelado de las “brechas” (“gap”) de unión, lo cual contribuye al desarrollo de múltiples frentes de re-entrada14.
Sin embargo, otros estudios prospectivos de cohorte, uno reali-zado en Dinamarca15 y otro realizado en Holanda12 con más de cinco años de seguimiento, no encontraron beneficio alguno en la mayor ingesta de ácidos grasos Omega-3 sobre la incidencia de esta arritmia.
b) Efecto sobre la muerte súbita cardíacaLos resultados del estudio GISSI-Prevenzione aportaron la evidencia convincente que los ácidos gra-sos Omega-3 pueden contribuir a reducir el riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC) en el contexto del post infarto del miocardio16. El hecho de que otros pequeños estudios5,17 y meta análisis18 han demostrado hallazgos consistentes ha motivado la recomendación por autoridades y sociedades cien-tíficas internacionales de su empleo como terapia profiláctica en estos pacientes. Se han sugerido por varios mecanismos por los cuales los ácidos grasos Omega-3 pueden reducir la MSC al actuar19-21: • Sobre el potencial eléctrico de la célula cardíaca en las zonas vecinas al área de necrosis del
miocardio, haciéndolo menos negativo y menos susceptible de desarrollar arritmias por re-entrada, las cuales pueden ser fatales.
• Incrementando la variabilidad de la frecuencia cardíaca.• Por efectos antiinflamatorios mediados por eicosanoides• Sobre los canales iónicos: efectos directos sobre la ATPasa calcio/magnesio y los canales de
sodio operados por voltaje.• Sobre la fisiología de la membrana al modificar los fosfolípidos de la misma. • Sobre el sistema nervioso autónomo por favorecer el predominio vagal sobre el simpático. • Sobre la aterotrombosis, principalmente por conferir mayor estabilidad a la placa.
En cuatro estudios realizados en pacientes de alto riesgo y con desfibrilador implantado se evaluó la eficacia de los Omega-3 con resultados discordantes:a. El Study on Omega-3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) no mostró reducción del
riesgo de taquicardia/fibrilación ventricular o muerte luego de un año de tratamiento con suplemento de aceite de pescado22. Sin embargo, en los 342 pacientes con IM previo, hubo
El hecho de que otros pequeños estudios5,17 y meta
análisis18 han demostrado hallazgos consistentes ha
motivado la recomendación por autoridades y sociedades
científicas internacionales de su empleo como terapia
profiláctica en estos pacientes.
29
una tendencia no significativa para un efecto benéfico de los ácidos grasos Omega-3 sobre la sobrevida libre de eventos (p=0,13). Estos datos son compatibles con las conclusiones del GISSI-Prevenzione16 que evidenciaron menos muertes de causa cardíaca en pacientes con IM previo en los que recibieron Omega-3.
b. En el estudio de Raitt y colaboradores el uso de suplementos de aceite de pescado estuvo asociado a una mayor frecuencia de episodios de taquicardia/fibrilación ventricular23.
c. Por el contrario, el estudio de Leaf y colaboradores demostró que la ingestión regular de acei-te de pescado aporta una protección sustancial contra la aparición de estas arritmias poten-cialmente fatales24.
d. Con un diseño diferente, Metcalf y colaboradores en un reducido número de pacientes con desfibrilador implantado y con estudio electrofisiológico demostró que la inducción de taqui-cardia ventricular con la administración de 3 gramos diarios de aceite de pescado no fue posible o resultó más difícil de inducir en comparación al grupo control25.
Estas discrepancias se aclararon en la publicación de un reciente meta análisis de estos estu-dios el cual demostró que la administración de aceite de pescado a pacientes de alto riesgo con desfibrilador implantado no garantiza protección alguna contra la aparición de arritmias poten-cialmente fatales26, razón por la cual se requiere de estudios con mayor número de pacientes. En el meta análisis de León y colaboradores, ya referido10, se practicó una evaluación de subgrupo para determinar el efecto del aceite de pescado sobre la MSC y la muerte de causa car-díaca en pacientes con EAC o después del infarto del miocardio. Cuatro estudios que incluyeron 15.528 pacientes mostraron una reducción del 26% (0.74, 0.59 to 0.92) en la MSC y ocho estudios con 16.390 revelaron una reducción significativa del 20% (0.80, 0.69 to 0.93) en las muertes de causa cardíaca con el uso de aceite de pescado en comparación con placebo (Figura 3.3). Esta reducción del 20% en la mortalidad de origen cardíaco es similar a la encontrada en revisiones sistemáticas previas que incluyen los estudios de ingesta alimentaria de pescado o con suplementación, donde la mayoría de los eventos evitados se relacionaron, principalmente, a la reducción de las muertes por eventos coronarios.
c) Acciones sobre la disfunción endotelial, inflamación y placa ateroscleróticaLa disfunción endotelial está considerada como un importante marcador del desarrollo y de la progresión de la enfermedad aterosclerótica. Diversas investigaciones han informado sobre la recuperación de la vasodilatación mediada por flujo (una prueba indicadora de disfunción endo-telial) con la utilización de ácidos grasos Omega-3 en pacientes con hipercolesterolemia28. Estos resultados han podido ser reproducidos en adultos sanos con sobrepeso y dislipidemia29 y también en aquellos con algún factor de riesgo cardiovascular (ser fumador, poseer cifras elevadas de gli-cemia o insulina en ayunas o triglicéridos)30. Se han demostrado varios efectos directos de los Omega-3 sobre la activación endotelial31: a. Reducción en la producción de citocinas como la interleucina-1 y el factor alfa de necrosis
tumoral en monocitos estimulados con lipopolisacáridos.b. Reducción en la producción de mitógenos y de la proteína y mRNA del factor de crecimien-
to plaquetario atrayente de la célula del músculo liso vascular.c. Reducción de la expresión del factor tisular por los monocitosd. Incremento en la biodisponibilidad endotelial de óxido nítrico.e. Regulación específica hacia la baja de expresión del gen correspondiente a la proteína qui-
mioatrayente del monocito.f. Reducción en la expresión de moléculas de adhesión endotelial, las cuales son esenciales
para la adherencia del monocito a los sitios del endotelio con inflamación y disfunción.
30
d) Efectos sobre la coagulación y trombosisAunque claramente se ha establecido que los ácidos grasos Omega-3 disminuyen la agregación plaquetaria con discreta prolongación del tiempo de sangrado, sus efectos sobre la trombosis no son del todo claros. Existe poca evidencia para sugerir que una ingesta menor a 3 g/diarios de ácidos grasos Omega-3 pueda ser causa de sangrado clínicamente significativo27.
En cuanto a los marcadores inflamatorios, la ingesta de ácidos grasos Omega-3 ha mostrado reducir los niveles de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (una prueba indicadora del proceso y
Modificado de Leon H, et al. BMJ 2009;338:a2931 doi:10.1136.
Figura 3.3
Efecto del aceite de pescado sobre muerte súbita y muertes de causa cardíaca en pacientescon enfermedad arterial coronaria
Sin eventos/ N° en el grupo
EstudioAceite depescado Placebo
MSC en pacientes con EAC
Singh et al 1997 2/122 8/118
GISSI-Prevenzione 1999 122/5666 164/5658
Nilsen et al 2001 0/150 1/150
JELIS (prevención secundaria 2007)
13/18 13/1841
Total (IC 95%) 7761 7767
Eventos totales:137 aceite de pescado, 186 (placebo)Heterogenicidad del test:X2=3,01, df=3, p=0.39, I2= 0,3%Efecto global: z=2,64, p= 0.008
Muerte cardiaca en pacientes con EAC
Sacks et al. 1995 0/41 1/39
Singh et al 1997 14/122 26/118
GISSI-Prevenzione 1999 291/5666 348/5658
Johansen et al 1999 1/250 3/250
Von Shacky et al 1999 0/111 1/112
Durrington et al 2001 0/30 1/29
Nilsen et al 2001 8/150 8/150
JELIS (prevención secundaria 2007)
18/1823 21/1841
Total (IC 95%) 8193 8197
Eventos totales:332 (aceite de pescado), 409 (placebo)Heterogenicidad del test:X2=4.31, df=7, p=0.74, I2= 0%Efecto global: z=2,90, p= 0.004
Peso(%)
Odds ratio (IC 95%)
2,09 0,23 (0,05 a 1,10)
88,74 0,74 (0,58 a 0,93)
0,50 0,33 (0,01 a 8,19)
8,66 1,01(0,47 a 2,18)
100,00 0,74 (0,59 a 0,92)
0,21 0,31 (0,01 a 7,82)
4,46 0,46 (0,23 a 0,93)
86,72 0,83 (0,70 a 0,97)
0,43 0,33 (0,03 a 3,20)
0,22 0,33 (0,01 a 8,27)
0,21 0,31 (0,01 a 7,96)
2,19 1,00 (0,37 a 2,74)
5,56 0,86 (0,46 a 1,63)
100,0 0,80 (0,69 a 0,93)
0,5 1 2 50,2A favor aceitede pescado
A favorplacebo
Odds ratio(IC 95%)
Diversas investigaciones han informado sobre la recuperación de la
vasodilatación mediada por flujo (una prueba indicadora
de disfunción endotelial) con la utilización de ácidos grasos Omega-3 en pacientes con
hipercolesterolemia28.
31
severidad del grado de inflamación)32, así como también ha demostrado reducir la producción de citocinas proinflamatorias, las cuales ejercen una acción estimulante sobre enzimas como las cola-genasas que afectan la estabilidad de la placa aterosclerótica e incrementan la expresión de molé-culas de adhesión que van a favorecer la atracción y penetración del monocito en la pared vascular33. En una investigación sobre la ingesta habitual con la dieta de ácidos grasos Omega-3 y su impacto sobre los marcadores inflamatorios en 405 hombres sanos y 454 mujeres sanas, un mayor consumo de estos ácidos grasos mostró una asociación inversa con los niveles de dichos marcadores34. A esta acciones habría que añadir que los Omega-3 son ligandos del receptor activador de proliferación del peroxisoma tipo alfa (PPARa), lo cual conlleva a la inhibición de la activación del factor nuclear kapa B (NF-κB) y consecuentemente de la interleucina 8 y de la producción de la proteína-1 quimioatrayente del monocito (MCP-1) por parte del endotelio35. En el estudio Diet and Omega-3 Intervention Trial (DOIT), tanto la asesoría dietética como el suplemento de aceite de pescado redujeron significativamente los indicadores de activación en-dotelial en 563 ancianos con hiperlipidemia31. Otro análisis derivado del estudio de las enferme-ras (en 727 mujeres) mostró que una mayor ingesta de ácidos grasos Omega-3 (DHA, EPA y alfa linolénico) estaba asociada a niveles bajos de los indicadores de inflamación37. Por otro lado, en el metabolismo del ácido araquidónico (donde in-tervienen los ácidos grasos Omega 6 en su formación) se originan los eicosanoides Omega 6 (leucotrienos y prostanoides de los cuales el me-jor conocido es el tromboxano A2) que son mediadores de la agregación plaquetaria y de la inflamación35. Con la ingesta de ácidos grasos Ome-ga-3, uno de sus componentes – el ácido eicosopentaenoico – compite con el ácido araquidónico en la conversión enzimática de sus metaboli-tos y ello resulta en la formación de eicosanoides Omega-3, los cuales son menos activos y se pueden oponer parcialmente o antagonizar las acciones proinflamatorias de los eicosanoides Omega-635,38. Estos efectos (de los ácidos grasos Omega-3) se traducen en un menor riesgo de eventos co-ronarios, gracias a que, al reducir la actividad inflamatoria disminuyen la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica, su riesgo de ruptura y producción de un evento coronario. La mayor esta-bilidad conferida a la placa aterosclerótica por los ácidos grasos Omega-3 pudo ser demostrada en pacientes que fueron sometidos a endarterectomía carotídea en un estudio doble ciego y alea-torio39. En comparación al grupo control y al grupo que recibió aceite de girasol, el grupo bajo tratamiento con ácidos grasos Omega-3 mostró que la mayoría de las placas ateroscleróticas de estos pacientes estaban constituidas por una cubierta fibrosa gruesa y con menos signos de infla-mación (Tipo IV de la clasificación de la American Heart Association40), lo cual representa una expresión fiel de la estabilidad de tales estructuras y una posible explicación del beneficio en la reducción de eventos coronarios. El contenido de EPA y DHA en las placas tipo IV fue más alto que el observado en las placas tipo V (menos estables) y tipo VI, lo cual sugiere una asociación entre estabilidad de la lesión y contenido de Omega-3. En cuanto a la infiltración por macrófagos, un signo evidente de actividad del proceso infla-matorio, la investigación con inmunohistoquímica ha demostrado una menor infiltración de estas células en las placas obtenidas de pacientes tratados con aceite de pescado: aquellas placas con mayor contenido de EPA y DHA también mostraban una menor infiltración de macrófagos39. Evidencias adicionales al efecto beneficioso de los ácidos grasos Omega-3 sobre la protección vascular provienen de estudios invasivos y no invasivos:a. En coronarias, la angiografía ha mostrado una regresión discreta a moderada de la lesión
aterosclerótica en segmentos de arterias con una progresión más lenta en la reducción del diámetro de la luz vascular41,42.
En una investigación sobre la ingesta habitual con la dieta de
ácidos grasos Omega-3 y su impacto sobre los marcadores inflamatorios en 405 hombres sanos y 454 mujeres sanas, un
mayor consumo de estos ácidos grasos mostró una asociación inversa con los
niveles de dichos marcadores34.
32
b. También en la cirugía de bypass coronario los pacientes bajo tratamiento con ácidos grasos Omega-3 han mostrado una mejor evolución que el grupo de pacientes bajo tratamiento placebo con menos oclusiones de los injertos venosos (174 versus 196, respectivamente, p=0,034)43.
c. En el caso de los estudios no invasivos, por medio de la ultraso-nografía de carótidas y por el análisis de la progresión del pulso no se pudo determinar efecto alguno sobre la progresión del grosor de la íntima media en el grupo de ancianos que recibió suplemento con 2,4 g/día de aceite de pescado durante tres años junto con asesoría dietética, aunque si pudo observase un efecto favorable sobre la elas-ticidad arterial44.
d. Un estudio prospectivo de observación realizado en Rótterdam ha revelado una relación in-versa entre el consumo de pescado y la presencia y severidad de la calcificación coronaria45.
e. Efectos sobre la reología sanguínea:A pesar de su importancia, esta es una de las áreas de la fisiopatología cardiovascular menos co-nocida, quizás por la carencia de métodos versátiles y de amplia disponibilidad para estudiarla. La reología es la ciencia relacionada al estudio del flujo y deformación de la materia y la hemorreología se refiere específicamente a las propiedades del flujo sanguíneo, donde la visco-sidad es inversamente proporcional a la fluidez. La viscosidad de la sangre es variable según el territorio de la macro o microcirculación y en líneas generales depende del hematocrito, células blancas y su volumen, viscosidad plasmática (dependiente del fibrinógeno, otras proteínas de fase aguda, lipoproteínas e inmunoglobulinas), la deformación y agregación de los eritrocitos (bajo condiciones de bajo flujo/roce)46. Por otro lado, al aumentar la viscosidad de la sangre, se incrementa la adhesión de las plaquetas a super-ficies trombogénicas, independientemente de la concentración de las células rojas. La capacidad de deformarse el glóbulo rojo es de crucial importancia para el mantenimiento de la circulación normal, ya que permite su paso a través de los estrechos capilares en la micro-circulación y reduce la viscosidad de la sangre en los territorios con estrés de roce elevado común en los grandes vasos sanguíneos47. Diversos estudios, publicados desde hace más de dos décadas, han revelado que el suplemen-to con Omega-3 en sujetos sanos produce un incremento en la deformación de los eritrocitos (posiblemente por su efecto sobre su membrana celular) con reducción de la viscosidad sanguí-nea48,49. Esta acción favorable también pudo ser comprobada en sujetos diabéticos luego de haber ingerido 2.700 mg de aceite de sardina por ocho semanas, resultando en que al final del tratamien-to, la fluidez de la membrana de los eritrocitos fue similar a la observada en los no diabéticos50. El estudio de McFadyen y colaboradores es por demás demostrativo ya que comprobaron la composición de los ácidos grasos del eritrocito por espectroscopía de masa y la deformación de la membrana por ultrafiltración a través de una membrana con poros para imitar la microcircula-ción placentaria. Se demostró una correlación significativa y directa entre la concentración en la membrana de DHA y la correspondiente deformabilidad en la sangre materna y del cordón um-bilical; mientras que un mayor contenido de ácido araquidónico estuvo asociado con incremen-to en la rigidez de la membrana de los eritrocitos maternos. Cuando la concentración del Omega-3 en la membrana del eritrocito materno excedía al 7% de los ácidos grasos totales, la resistencia al flujo fue virtualmente eliminada51. Haciendo mediciones de los ácidos grasos contenidos en los fosfolípidos del eritrocito en sangre materna periférica a las 20, 30 y 37 semanas de gestación y luego a las seis semanas posteriores al parto y además en la sangre del cordón al momento del nacimiento, Dunstan y colaboradores demos-
El contenido de EPA y DHA en las placas tipo IV fue más alto que el observado en las placas
tipo V (menos estables) y tipo VI, lo cual sugiere una asociación entre estabilidad de la lesión y
contenido de Omega-3.
33
traron que en comparación con el grupo control, las concentraciones maternas de EPA y DHA fueron significativamente más elevadas en las semanas 30 y 37 de la gestación en el grupo que recibió acei-te de pescado y permanecieron elevadas hasta 6 semanas post-parto (p<0,001)52. Más aún, las con-centraciones de ácidos grasos Omega-6 fueron significativamente (p<0,001) más bajas en el grupo con suplemento de aceite de pescado. Patrones similares se observaron en sus neonatos. Las opciones terapéuticas que influyen en la viscosidad y en la filtrabilidad sanguínea incluyen la reducción del hematocrito, de la agregación de los glóbulos rojos y de la viscosidad del plasma, el incremento en la deformación de las células blancas y reducción en la agregación plaquetaria46. Tan-to las estatinas como los fibratos han demostrado reducción en la vis-cosidad bien por sus efectos hipolipemiantes o por la acción sobre el fibrinógeno; mientras que los datos sobre el aceite de pescado apuntan hacia una combinación del efecto reductor de los triglicéridos y a la acción favorable sobre la deformación del eritrocito.
ConclusionesPor muchas décadas, la disminución de la cantidad total de grasa en la dieta diaria fue el método de elección para reducir el riesgo de EAC. A partir de los años 50, este concepto cambió debido a que el tipo de grasa podía ser más importante que la cantidad, y en la actualidad, la recomen-dación es que las grasas saturadas deben ser reemplazadas por grasas no saturadas. Varios estudios epidemiológicos han mostrado que tanto la dieta rica en ácidos grasos monoinsaturados (por ejemplo, la dieta mediterránea) como la rica en ácidos grasos poliinsaturados del tipo Omega-3 tienen diversos efectos protectores sobre el árbol cardiovascular. Los estudios clínicos controlados y los del tipo caso-control han mostrado, sin lugar a dudas, que la mayor ingesta de ácidos grasos Omega-3 (bien por la dieta o por suplemento) se asocia a una reducción importante en el riesgo de muerte por causa cardíaca en aquellos pacientes con EAC. Los beneficios en la población sana parecen derivarse de la recuperación de la disfunción endotelial y de acciones antiinflamatorias, características propias de las primeras etapas del pro-ceso aterosclerótico. La magnitud y consistencia de las evidencias conformaron las bases para las recomendaciones del aceite de pescado por la AHA, resumidas a continuación27: • Para todos los adultos, consumir, al menos, dos porciones de pescado a la semana o vegetales
ricos en ácidos grasos Omega-3 como la soya.• Para pacientes con EAC documentada, la dosis de 1 gramo de ácidos grasos Omega-3 al día,
proveniente de la dieta o del suplemento farmacéutico según el criterio del médico. • Para los pacientes con hipertrigliceridemia (asociado a las modificaciones del estilo de vida),
la dosificación deberá ser establecida por el médico tratante.
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Diversos estudios, publicados desde hace más de dos
décadas, han revelado que el suplemento con Omega-3 en
sujetos sanos produce un incremento en la deformación de los eritrocitos (posiblemente
por su efecto sobre su membrana celular) con
reducción de la viscosidad sanguínea48,49.
34
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IntroducciónLa elevación de los triglicéridos (TG) es una de las alteraciones lipídicas más frecuentes y pueden estar elevados aún en presencia de cifras normales de colesterol. A su vez, no todos los sujetos con hipertrigliceridemia tienen mayor riesgo de EAC ya que la concentración plasmática de TG depende de muchos factores, aunque con un vínculo muy estrecho con el tipo de alimentación, especialmente la que contiene una mayor proporción de hidratos de carbono como la que co-múnmente se consume en Venezuela. De hecho, estudios realizados en la década pasada estima-ron que cerca del 50% de la población adulta venezolana tenía una concentración de TG superior a 150 mg/dL con predominio entre los varones en comparación a las mujeres1. Además, recien-temente se ha reportado un incremento en su prevalencia en EE.UU. del 30 al 33,3% en una de las encuestas de salud para los valores superiores a 150 mg/dL (la mitad de esa proporción tenía valores por encima de 200 mg/dL)2,3. La relación entre TG, aterosclerosis y EAC ha sido punto de grandes controversias, debido a que los primeros estudios poblacionales –entre ellos, Framingham– mostraron tan solo una relación directa entre EAC y TG en las mujeres4 y dieron mayor importancia a las cifras de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). Más tarde, en la revisión de 14 años de seguimiento del estudio se pudo mostrar que aquellos sujetos con TG elevados y HDL-C bajo tenían el doble de casos de EAC. Este mismo patrón fue más acentuado en las mujeres5. No obstante, la evidencia sustenta un papel potencial tanto para los TG en ayunas como en no ayunas (post-prandial) como factores de riesgo, debido en parte a la carga acompañante de remanentes aterogénicos, lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) pequeñas y densas, reducción en las cifras de HDL-C y una elevada frecuencia de resistencia a la insulina. El riesgo cardiovas-cular asociado a los TG ocurre aún en pacientes con cifras bajas de LDL-C y la disminución de ambas fracciones lipídicas resulta en mayor beneficio que el control aislado del LDL-C6.
Triglicéridos y riesgo cardiovascularLa posición del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP por National Choles-terol Education Program) en su tercera versión del Panel de Tratamiento del Adulto (ATP III)7 y el Grupo de Trabajo Europeo sobre la prevención de las enfermedades cardiovasculares8 estipula que cifras de triglicéridos superiores a los 150 mg/dL en ayunas deben ser objeto de modificación inmediata especialmente en los pacientes con diabetes tipo 2 o con síndrome metabólico y en personas con sobrepeso u obesidad y/o con deterioro de la glucemia en ayunas. Más aún, ambas pautas citan dos razones fundamentales por las cuales el clínico no puede pasar por alto la ele-vación de los triglicéridos7,8:
Omega-3 en el cOntextO del tratamientO hipOlipemiante
CAPÍTULO 4
38
a. Es un marcador de lipoproteínas aterogénicas.b. Es un indicador de la existencia del síndrome metabólico.
Todos los procesos involucrados en la aterogénesis pueden ser exacerbados por la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico9. El incremento en las cifras de triglicéridos (TG) es un variable importante de predicción de EAC porque en la mayoría de los casos se acompaña de otras modificaciones bioquímicas importantes como9,10:a. Reducción en el número y en la capacidad funcional de las HDL.b. Incremento en la proporción de LDL-C pequeñas y densas que son altamente aterogénicas
por ser más fácilmente oxidables y tener menos afinidad por el receptor de LDL (Figura 4.1).c. Aumento en factores procoagulantes
Figura 4.1
Distribución acumulada de los niveles ajustados de triglicéridos en plasma con la prevalencia correspondiente a los fenotipos A y B de las partículas de LDL
Modificada de Austin MA et al. Circulation 1990;82:495-506.
Triglicéridos (mg/dL)
% F
recu
enci
a ac
um
ula
da
Fenotipo A:partículas grandes
Fenotipo B:partículas pequeñas y densas
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 20 40 60 80 100 120 140 240 260 280 300160 180 200 220 // 500
La conjunción de TG elevados, HDL baja y LDL-C pequeñas y densas conforman la denomi-nada “tríada aterogénica” muy características de situaciones donde ocurre una dislipidemia de origen metabólico como en la prediabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico y con menor frecuencia en la postmenopausia y en el síndrome de ovario poliquístico (Figura 4.2)9.
Es necesario tener en cuenta que los triglicéridos circulan en la sangre como parte de diversos tipos de lipoproteínas en proporciones diversas11:• Quilomicrones: formados en 85% a 90% por triglicéridos• Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) con 50% a 60%.
39
• Lipoproteínas de densidad intermedia que contienen entre 20% a 25% de triglicéridos.• LDL-C y HDL-C con alrededor del 10% cada una.
Tanto los quilomicrones como las VLDL son procesados en el músculo y el tejido adiposo por la lipasa lipoproteica por cuya acción se degrada la porción de triglicéridos de estas partículas. El aumento en la concentración de lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRTG) puede estar asociado a la aterosclerosis y enfermedad cardiovascular prematura en virtud que los remanentes de quilomicrones y de VLDL pueden penetrar la pared arterial y ser captados por los macrófagos y células del músculo liso vascular. Estas partículas remanentes, aunque de menor tamaño y con-tenido de triglicéridos, tienen una mayor proporción de colesterol que las LRTG y se estima que son tan aterogénicas como las partículas de LDL-C9-13. En resumen, el papel de la hipertrigliceridemia como factor contribuyente al desarrollo de la aterosclerosis y sus complicaciones clínicas puede estar condicionado a su influencia sobre las otras fracciones lipídicas y de la coagulación estrechamente ligadas a esta afección (Figura 4.3).
Recientemente ha cobrado importancia la asociación de hipertrigliceridemia postprandial o no en ayuno con el riesgo de eventos vasculares, aunque ésta relación había sido demostra-da en diversos ensayos clínicos, siendo el de la Salud de los Médicos uno de los más relevan-tes al evidenciar una correlación inversa entre el diámetro de las partículas de LDL-C con el nivel de TG y una alta correlación directa con el nivel de HDL-C14.
Luego del ajuste de diversas variables de confusión, la asociación entre el nivel de TG no en ayunas y el riesgo de infarto del miocardio fue aparentemente lineal a lo largo de la distribución: los hombres en el quintil más elevado tuvieron un riesgo, aproximadamente 2,5 veces mayor que aquellos en el quintil más bajo14. Durante esta década se han publicado los resultados de varios estudios con un mayor núme-ro de participantes y varios años de seguimiento, como se resume a continuación:• Indicios provenientes del análisis de los datos del estudio Multiple Risk Factor Intervention
Trial (MRFIT) en 2.809 sujetos que poseían determinación de TG tanto en ayunas como en no
Figura 4.2
Componentes de la tríada aterogénica
Obsérvese, en este diagrama de Venn, que el riesgo cardiovascular aumenta sustancialmente cuando coinciden las tres anormalidades lipídicas.
LDL pequeñasy densas
TGElevados
HDLBajas
RiesgoCV
40
ayunas, mostraron en éste último grupo una mayor prevalencia de hipertrigliceridemia que los valores en ayunas e igualmente un incremento similar de riesgo, lo cual sugiere (teniendo en cuenta las limitaciones de este análisis por ser retrospectivo) que la determinación de TG en condiciones de no ayunas puede ser más útil que su determinación habitual en ayunas para la estratificación del riesgo15.
• El estudio prospectivo realizado en Dinamarca con más de 13.000 participantes (7.587 mu-jeres y 6.394 hombres) con seguimiento por 26 años mostró una relación entre la elevación postprandial de los TG y el mayor riesgo de eventos coronarios y muerte16.
• En el análisis del Women’s Health Study, con la participación de 26.509 mujeres inicialmen-te sanas, durante el seguimiento de 11,4 años, la cifra de triglicéridos postprandial (dos a cuatro horas) después de una comida fue un marcador determinante de eventos cardiovascu-lares futuros, independiente de los factores basales de riesgo, del nivel de otras fracciones li-pídicas y de los marcadores de resistencia a la insulina17. Esta relación se debilitó en la me-dida que transcurría más tiempo después de la comida.
• En el Estudio Cardiaco de la Ciudad de Copenhague se incluyeron 13.956 hombres y mujeres daneses entre 20 y 93 años de edad que fueron seguidos por espacio de treinta años. De ellos, 1529 sufrieron un accidente cerebrovascular (ACV) isquémico con una incidencia acumulada en los grupos con valores más altos de TG no en ayunas, tanto en hombres como en mujeres. El riesgo absoluto de un evento variaba entre 2,6% en los hombres menores de 55 años y con cifras de TG inferiores a 89 mg/dL hasta el 16,7% en aquellos con más edad y valores superiores a 443 mg/dL. En cuanto a las mujeres, estos índices eran de 1,9 y 12,2%, respectivamente18.
Además, en un análisis transversal, los hombres y mujeres con ACV previo tenían cifras de TG y de remanentes de quilomicrones significativamente más elevados que los controles.
• Más recientemente se ha publicado el primer estudio prospectivo comparativo en 26.330 mujeres sanas (19.983 y 6.347 con determinación en ayunas y no ayunas, respectivamente) con 11 años de seguimiento cuyos resultados mostraron una mayor capacidad de la determi-nación en no ayunas del HDL-C, TG, relación colesterol total/HDL y apo A-1 en la predicción de eventos cardiovasculares en comparación a la determinación en ayunas de las otras frac-ciones lipídicas, siendo la más poderosa la calculada para los TG en no ayunas19.
Figura 4.3
Constelación de las alteraciones en lípidos y coagulación con el incremento en los nivelesde triglicéridos
HDL-C y desu capacidad
funcional
Proporción departículas pequeñasy densas de LDL-C
Remanentes dequilomicrones
y VLDL
Factoresprocoagulantes
Triglicéridos >150 mg/dL
Riesgo cardiovascular
41
A pesar de su relevancia la lipemia postprandial no es un pro-cedimiento de rutina porque no hay20:a) Estandarizada una comida de prueba o carga de grasa con una
composición definida.b) Protocolos disponibles que indiquen número y tiempo para la
extracción de la muestra de sangre.
Sin embargo, es necesario reconocer que durante el período post-prandial, las lipoproteínas ricas en triglicéridos o sus remanen-tes pueden favorecer el desarrollo de partículas pequeñas y densas de LDL, las cuales tienen una mayor acción aterogénica20,21. Las cifras de TG en ayunas y postprandial o en no ayunas están muy bien correlacionadas una con otra: un valor de TG en ayunas menor a 90 mg/dL predice, por lo general, una respuesta controlada de TG postprandial. Por lo que se ha sugerido un valor inferior a 100 mg/dL como el umbral debajo del cual los TG no influyen en el riesgo de EAC9. Aunque el punto de corte del valor de referencia se ha establecido en 150 mg/dL7,8, existen indicios que cifras inferiores pueden estar asociadas con un menor riesgo cardiovascular. En un análisis posterior del estudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Throm-bolysis In Myocardial Infarction-22 (PROVE IT), el grupo de pacientes que alcanzó cifras de TG por debajo de 150 mg/dL tuvo un riesgo del 27% menor (p<0,001) en comparación al grupo por encima de ese valor: en otras palabras, por cada 10 mg/dL de reducción en la cifra de TG, la in-cidencia de muerte, infarto del miocardio y recurrencia de síndrome coronario agudo (SCA) se redujo en 1,6% y en 1,4% después de ajustar por los valores de LDL-C, colesterol no HDL y otras covariatas (p<0,001 y p<0,01, respectivamente)22. En resumen, la perspectiva actual de los TG como indicadores de riesgo cardiovascular se puede concretar en23,24:a. Visto que una cifra de TG en ayunas menor de 100 mg/dL se acompaña de una menor eleva-
ción postprandial, sería aconsejable que este valor se adoptara para los sujetos normales con riesgo intermedio.
b. Reemplazar o asociar a la determinación en ayunas de TG, la medición en un período espe-cífico postprandial, como por ejemplo, cuatro horas después del desayuno o de una ingesta estandarizada de alimentos (por ejemplo, merengada de mantecado con la yema de un hue-vo o huevos con tocineta), en los sujetos no diabéticos y seis horas en los diabéticos.
Efecto de los Omega-3 sobre triglicéridosLa principal acción hipolipemiante de los ácidos grasos Omega-3 es su capacidad para reducir el nivel de TG y en consecuencia, se modifican otras variables como el tamaño y composición de las LDL y HDL, así como la concentración de los remanentes de triglicéridos y quilomicrones y además son particularmente efectivos en la reducción de la hipertrigliceridemia en ayunas y pos-tprandial por vía de la disminución de la producción hepática de la apolipoproteína B contenida en las partículas de VLDL-C25 y por la mayor depuración de los quilomicrones al incrementar la actividad de la lipasa lipoproteica26. El mecanismo por el cual los Omega-3 reducen los niveles de triglicéridos no es conocido por completo y se especula que puede ocurrir a través de diversas vías, donde concurren diversos receptores nucleares lo cual se traduce en una diversificación del combustible metabólico (ácidos grasos libres), con lo cual hay una menor disponibilidad para la formación de triglicéridos y ma-yor oferta para la oxidación (Tabla 4.1)27. Al parecer este efecto está mediado por una marcada reducción en el receptor esterol del elemento de la proteína de unión 1c (SREBP-1c), el principal interruptor genético en el control de la lipogénesis.
Las cifras de TG en ayunas y postprandial o en no ayunas
están muy bien correlacionadas una con otra: un valor de TG en ayunas menor a 90 mg/dL predice, por lo general, una respuesta controlada de TG
postprandial. Por lo que se ha sugerido un valor inferior a 100 mg/dL como el umbral debajo del cual los TG no influyen en
el riesgo de EAC9.
42
Con la reducción en la síntesis de los triglicéridos y el incre-mento en la oxidación de los ácidos grasos en el hepatocito ocurre una disminución en el sustrato disponible para la síntesis y secre-ción de VLDL. Adicionalmente, los ácidos grasos Omega-3, al estar altamente insaturados, pueden ser sometidos a una intensa peroxidación, lo cual parece estimular la degradación de la apoli-poproteína B, lo que también se traduce en la reducción de la secreción de VLDL. A estas acciones hay que añadir que también los Omega-3 tienen un efecto estimulante directo sobre la actividad de la lipasa lipoproteica (LLP) que hidroliza los triglicéridos de los quilomicrones y permite la captación de los ácidos grasos libres resultantes por las células musculares y los adipocitos27,28. Este incremento en la actividad de la LLP es también factor determinante en la reducción post-prandial de los TG29. El primer meta análisis disponible en la literatura médica sobre el efecto reductor de la hiper-trigliceridemia por los ácidos grasos Omega-3 data de 199730. En él se analizaron 36 estudios cruzados y 29 estudios con grupo paralelo y los resultados mostraron que una ingesta de alrede-dor de 4 g del suplemento de Omega-3 estaba asociada a una reducción (dependiente de la dosis) en las cifras de triglicéridos del orden del 25% al 30%, acompañado por un incremento del LDL-C en 5% a 10% y del HDL-C en 1% a 3%30. Más recientemente, una revisión sistemática de 47 estudios aleatorios controlados con placebo, utilizando una dosis promedio de 3,25 gramos dia-rios de aceite de pescado demostró una reducción clínicamente significativa de 30 mg/dL en los TG (IC 95% 23,9 a 36,3) sin cambios en el colesterol total y con ligeros incrementos en la cifra de HDL-C (0,38 mg/dL) y LDL-C de 2,32 mg/dL (IC 95% 1,16 a 3,48)31. Al igual que otros fármacos, también existe una relación entre la dosis de Omega-3 y el des-censo en la cifra de triglicéridos e igualmente se ha podido comprobar que la respuesta depende no sólo de la dosis sino también de la cifra. En sujetos con cifras de triglicéridos por encima de 500 mg/dL, la administración de aceite de pescado a la dosis de 4 g/día produjo una disminución del 45%32. Cuando los niveles se encuentran por debajo de esa cifra, la reducción observada es del orden del 23 al 29%32.
Efecto del aceite de pescado sobre el LDL-CPrácticamente, la mayoría de los estudios reportan un discreto incremento en la cifra de LDL-C con el aceite de pescado. Harris en un análisis de 32 estudios paralelos con una ingesta prome-
Tabla 4.1.
Resumen de los efectos de los ácidos grasos Omega-3 sobre losreceptores nucleares involucrados en la regulación de la lipogénesis27
Receptor nuclear metabólico
Efectos sobre la regulaciónde genes
Cambios esperados
TG HDL-C LDL-C
PPAR-a ↑ ↓↓ ↑ ↓
LXR ↓ ↓↓ ↓ ↓
FXR ↑ ↓↓ ↑ ↑
HNF-4a ↓ ↓↓ ↓ ↔
Efectos netos ↓↓↓↓ ↔ ↔
FXR: receptor farnesol X; HDL-C: lipoproteínas de alta densidad; HNF-4a: factor nuclear hepático 4a; LDL-C: li-poproteínas de baja densidad; LXR: receptor X hepático; PPAR-a: receptor nuclear alfa activado por proliferado-res de perixosomas; TG: triglicéridos. ↑: aumenta; ↓: disminuye; ↔: efecto neutro.
Al igual que otros fármacos, también existe una relación
entre la dosis de Omega-3 y el descenso en la cifra de
triglicéridos e igualmente se ha podido comprobar que la
respuesta depende no sólo de la dosis sino también de la cifra.
43
dio de 3 a 4 gramos diarios de EPA + DHA demostró una elevación del orden del 5%30. Sin embargo, dicho incremento está asociado a una mayor proporción de partículas de LDL-C gran-des y flotantes, menos aterogénicas que las pequeñas y densas, con lo cual se contrarresta el posible impacto negativo por el aumento de esta fracción lipídica25, 33. Este efecto también se ha podido determinar en grupos de pacientes que reciben tratamiento con estatina asociado con aceite de pescado34-36.
HDL-C y aceite de pescadoHabitualmente, la ingesta de aceite de pescado no modifica sustancialmente la concentración del HDL-C. Diversos estudios han señalado que la participación de los ácidos grasos en la composi-ción de los fosfolípidos plasmáticos es un factor independiente de riesgo para EAC37,38. Siendo que los fosfolípidos de las HDL representan la mayor parte de su concentración en plasma, la participación de los ácidos grasos en los fosfolípidos de la HDL refleja parcialmente la composi-ción de la dieta lo cual parece ser un factor importante que afecta su metabolismo y sus propie-dades antiaterogénicas. Noori y colaboradores examinaron la asociación entre la composición lipídica del HDL-C y el riesgo de EAC con la finalidad de evaluar la relación entre la participación de los ácidos grasos en la composición de los fosfolípidos de las HDL y la existencia de EAC en la angiografía coronaria. Aquellos pacientes con obstrucción coronaria significativa tuvieron concentraciones más bajas de ácido linoleico, EPA y DHA que los pacientes con enfermedad menos obstructiva. Esta relación se mantuvo en los análisis de múltiples variables. El contenido de EPA y DHA demostró una relación significativamente inversa con la severidad de la EAC (p<0,01 y p<0,05, respectivamente)39.
Ácidos grasos Omega-3 e hígado graso no alcohólico (HGNA)Se trata de una condición cuya prevalencia está aumentando de forma alarmante en adultos y jóvenes, quizás debido a su asociación con el síndrome metabólico y obesidad y con serias im-plicaciones debido a su fuerte asociación con la cirrosis hepática y al riesgo cardiovascular40. Aunque se han sugerido múltiples mecanismos patogéneticos, las estrategias terapéuticas son menos claras aunque apuntan hacia un efecto favorable en aquellos fármacos que mejoran la sensibilidad a la insulina41. Siendo los ácidos grasos Omega-3 reguladores importantes de la transcripción de genes hepáticos, los estudios en animales de laboratorio han demostrado que reducen la esteatosis hepática, mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen los marcadores de inflamación42. A pesar de que tales beneficios se han confirmado en humanos, el diseño de los estudios ha sido inadecuado y habría que esperar por resultados más confiables42,43.
Ácidos grasos Omega-3 en el tratamiento hipolipemiante combinado
Omega-3 y fibratos Solamente se conocen tres clases de fármacos con acción específica sobre los triglicéridos:a. La niacina de liberación prolongada.b. Los fibratos que tienen el inconveniente de incrementar el riesgo de interacciones medica-
mentosas con las estatinas44. Además, en el meta análisis de 10 estudios realizados con estos fármacos donde participaron 36.489 pacientes, solamente se obtuvo una reducción significa-tiva del 22% (p=0,00001) sobre el infarto del miocardio no fatal45. Este resultado concuerda con el obtenido en otra revisión sistemática anterior46.
c. El suplemento de aceite de pescado prácticamente está desprovisto de interacciones, de efec-tos adversos importantes y no requiere de pruebas de funcionalismo hepático para iniciar o durante el seguimiento del tratamiento.
44
En virtud que los únicos fármacos disponibles en el mercado para el manejo de la hipertrigli-ceridemia son los fibratos (gemfibrozil, bezafibrato y ciprofibrato) y el aceite de pescado, las di-ferencias existentes entre ellos son pocas (Tabla 4.2) y su combinación está justificada en aquellos casos donde existe el riesgo de pancreatitis.
Tabla 4.2.
Comparación de las acciones del aceite de pescado y de los fibratos
Variables Aceite de pescado Fibratos
Efectividad sobre los TG -15 a -40% - 20% a -35%
Modificación de las partículas de LDL-C Si Si
Incremento del HDL-C +5 a +10% +10% a +15%
Riesgo de interacciones Prácticamente nulo Mayor
Necesidad de valoración función hepática No Si
Uso combinado con estatinas Vista la emergencia del síndrome metabólico dentro de las condiciones clínicas de mayor preva-lencia y que uno de sus criterios para el diagnóstico exige cifras de triglicéridos superiores a 150 mg/dL, existe una clara demanda de tratamientos efectivos para esta condición. Por otro lado, se conoce que en los estudios de prevención secundaria realizados con estatinas la reducción del riesgo relativo de un evento vascular apenas alcanza el 30%, lo cual significa que dos de cada tres pacientes quedan sin protección. Este riesgo residual puede ser una expresión de las altera-ciones en otras fracciones lipídicas, como el HDL-C y triglicéridos, sobre las cuales las estatinas tienen apenas una discreta acción. En consecuencia, para reducir este riesgo residual es conve-niente asociar medicamentos que complementen la acción hipolipemiante de las estatinas con la finalidad de lograr una mayor protección de eventos vasculares futuros47. Diversos estudios que han examinado la eficacia del tratamiento combinado de aceite de pescado con una estatina han demostrado claramente el efecto aditivo de la combinación como su seguridad. Si bien la mayoría de los estudios han sido de corta duración (entre 2 y 12 semanas), excepto uno realizado con pacientes diabéticos que tuvo una duración de un año, los resultados obtenidos han demostrado su buena tolerabilidad con reducción eficaz de las concentraciones de triglicéridos (entre 20 a 30%) y del VLDL (entre 30 a 40%)48-50. Entre estos se destaca el COMBinations of prescription Omega-3 with Simvastatin (COMBOS) ya que los pacientes recibieron tratamiento con simvastatina 40 mg diarios y asesoría dietética por ocho semanas antes de ser distribuidos al azar a recibir 4 g/día de Omega-3 o placebo por un lapso de ocho semanas. Los resultados (Tabla 4.3) mostraron que la adición del suplemento de aceite de pescado se tradujo en reducciones adicionales y significativas en los parámetros lipídi-cos incluyendo una elevación discreta pero significativa del HDL-C51. La extensión del estudio COMBOS a 24 meses con la sustitución del placebo por Omega-3 junto a la simvastatina resultó (para la muestra total de los participantes) en un cambio porcentual de la mediana desde el valor basal en el colesterol no HDL de -8,3% a los 4 meses, -7,3% a los 12 meses y de -8,9% a los 24 meses (para todos p<0,001) sin eventos adversos inesperados52. Otro estudio clínico tuvo como finalidad evaluar los efectos de la utilización de Omega-3 sobre los niveles del colesterol no HDL (C-no HDL) en pacientes tratados con atorvastatina y con elevación del C-no HDL (>160 mg/dL) y triglicéridos (≥250 mg/dL y £599 mg/dL)53. Con un dise-ño doble ciego y aleatorio, los pacientes recibieron 4 g/día de Omega-3 o placebo por 16 sema-
45
nas y de forma abierta la titulación ascendente de atorvastatina (semanas 0 a 8: 10 mg diarios; semanas 9-12: 20 mg diarios y semanas 13 a 16: 40 mg diarios). La combinación Omega-3 con atorvastatina 10, 20 ó 40 mg, en comparación con placebo, redujo la media de la concentración de C-no HDL en las distintas dosis empleadas de atorvastatina (Tabla 4.4) e igualmente descendió los niveles de colesterol total, triglicéridos y del colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) con incremento en las de HDL, aunque sin cambios importantes en los valores de LDL-C, apolipoproteína A-I y apolipoproteína B (Figuras 4.4 y 4.5).
Tabla 4.3.
Variación en los parámetros lipídicos (mediana)51
Parámetrolipídico (mg/dL)
Simva 40mg + Omega-3 (basal)
Simva 40mg + Omega-3 (final)
Simva 40mg + placebo (basal)
Simva + placebo (final)
p (diferenciaentre grupos)
Colesterol no HDL 137,0 122,8 141,3 133,5 <0,001
Triglicéridos 267,8 182,3 270,7 259,5 <0,001
VLDL-C 51,5 36,5 52,0 48,5 <0,001
Tabla 4.4.
Respuesta del C-no HDL al tratamiento combinado Omega-3/atorvastatina frente a placebo/atorvastatina53
Semana 8 Semana 12 Semana 16
Omega-3/atorvastatina 40,2% 46,9% 50,4
Placebo/atorvastatina 33,7% 39,0 46,3
p <0,001 <0,001 <0,001
Modificado de Bays HE et al. Mayo Clin Proc. 2010;85:122-128.
Figura 4.4
Respuesta del colesterol no-HDL a la adición de omega-3
Med
ian
a d
el c
amb
io e
n e
l Cn
o-H
DL
-C (
%)
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70Sem 8
(fin de la fasecon atorvastatina
10 mg/diarios)
Sem 12(fin de la fase
con atorvastatina20 mg/diarios)
Sem 16(fin de la fase
con atorvastatina40 mg/diarios)
Omega-3 + atorvastatinaPlacebo + atorvastatina
*
**
*p<0,001
46
El estudio en cuestión aporta una información clínica relevante para el tratamiento de pacien-tes con cifras elevadas de C no-HDL y refleja los méritos relativos de coadministrar otro fármaco hipolipemiante con un mecanismo complementario de acción al tratamiento con estatina en lugar de duplicar la dosis de esta última y así evitar los potenciales efectos adversos de la dosis elevada especialmente en los pacientes ancianos y en aquellos polimedicados.
Beneficios del combo estatina + aceite de pescadoVale la pena destacar que la sinergia observada en la respuesta al tratamiento combinado estatina + Omega-3 se traduce en modificaciones favorables en otros parámetros como48-54:• Incremento adicional del HDL-C.• Mayor reducción del colesterol no HDL y de la relación colesterol total/HDL.• Aumento en la proporción de LDL grandes y flotantes con disminución de las LDL pequeñas
y densas.• Reducción significativa en la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2).
Por último, aunque no menos importante, es necesario tener en cuenta la sumatoria en los efectos pleiotrópicos de ambas clases de fármacos, bien conocidos y establecidos con las estatinas y poco menos estudiados con los Omega-3. Sin embargo, se conocen bien sus acciones protec-toras sobre el endotelio vascular, la inflamación y la biología de la placa aterosclerótica55-60.
¿Todas las formulaciones de ácidos grasos esenciales son iguales?Claramente, no son iguales ya que las concentraciones del EPA y DHA pueden variar de una a otra. En una revisión de las guías farmacéuticas disponibles en Venezuela se encontró que la concentración de los Omega-3 en los suplementos de aceite de pescados varía entre 180 a 456
Modificado de Bays HE et al. Mayo Clin Proc. 2010;85:122-128.
Figura 4.5
Diferencia en el cambio de la mediana desde el valor basal en las fracciones lipídicas entre omega-3 y placebo cuando se administraron en combinación con atorvastatina 10, 20 y 40 mg
Los valores de p fueron calculados como la diferencia en el cambio porcentual de la mediana desde el valor basal entre omega-3 y placebo: <0,001 para el colesterol total (CT); p<0,001 para HDL-C; 0,24; 0,86 y 0,64 para el LDL-C durante la fase de 10, 20 y 40 mg de atorvastatina, respectivamente; <0,001 para VLDL y triglicéridos (TG).
CT HDL-C LDL-C VLDL TG
-4,1-5,8
-2,7
2,4
5,8 6,3
2,20,0 0,3
-17,3-18,1
-17,4-18,6
-20,5-19,1
Dif
eren
cia
en e
l cam
bio
de
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na
des
de
el v
alo
r b
asal
(%
) 10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
Atorvastatina 10 mg/d
Atorvastatina 20 mg/d
Atorvastatina 40 mg/d
47
mg para el EPA y de 120 a 264 mg para el DHA. Por consiguiente es necesario ajustar la dosis según la concentración del producto y el objetivo terapéutico (dosis más alta en hipertrigliceride-mia, dosis más baja cuando se asocia a estatinas o cuando se utiliza para satisfacer las necesida-des diarias de Omega-3), teniendo en cuenta que los resultados obtenidos en el reciente meta análisis de estudios prospectivos clínicos y epidemiológicos sugieren que la mayor reducción en el riesgo de EAC es conferida por una ingesta moderada de ácidos grasos Omega-3 (aproximada-mente 250 mg a 500 mg/día de DHA y EPA, lo que corresponde, aproximadamente, a una/dos raciones de pescado “graso” por semana)61. Hasta el momento, EPAX® es el producto con mayor concentración de ácidos grasos Omega-3 disponible en el mercado venezolano: 456 mg para el EPA y 264 mg para el DHA con ventajas indiscutibles (Tabla 4.5).
Tabla 4.5.
Aspectos comparativos entre la combinación de ácidos grasos omega 3, 6 y 9 con el aceite de pescado
Variable Combinación Omega 3,6 y 9 Omega 3 al 60% (aceite de pescado)
DisponibilidadLa transformación de ácido alfalinolénico en EPA y DHA es apenas del 5 a 10%62,63 Disposición inmediata de EPA y DHA62
Beneficio proporcional a la dosis DesconocidoComprobado que a mayor concentraciónde EPA DHA, mayor reducción de eventos cardiovasculares64
Respaldo científico Muy escaso Numerosas publicaciones65
Recomendación por sociedades científicas Ausente Consumo recomendado por la AHA66
Riesgo La elevada ingesta de omega 6 está asociada a la producción de metabolitos pro-trombóticos y pro-inflamatorios67
Los metabolitos derivados de los Omega-3 tienen propiedades anti-trombóticasy anti-inflamatorias66
ConclusionesPor muchas décadas, la disminución de la cantidad total de grasa en la dieta diaria fue el método de elección para reducir el riesgo de EAC. A partir de los años 50, este concepto cambió debido a que el tipo de grasa podía ser más importante que la cantidad, y en la actualidad, la recomen-dación es que las grasas saturadas deben ser reemplazadas por grasas no saturadas. Varios estudios epidemiológicos han mostrado que tanto la dieta rica en ácidos grasos monoinsaturados (por ejemplo, la dieta mediterránea) como la rica en ácidos grasos poliinsaturados del tipo Omega-3 tienen diversos efectos protectores sobre el árbol cardiovascular. Los estudios clínicos controlados y los del tipo caso-control han mostrado, sin lugar a dudas, que la mayor ingesta de ácidos grasos Omega-3 (bien por la dieta o por suplemento) se asocia a una reducción importante en el riesgo de muerte por causa cardía-ca en aquellos pacientes con EAC. Los beneficios en la población sana parecen derivarse de la recuperación de la disfunción endotelial y de acciones antiinflama-torias, características propias de las primeras etapas del proceso aterosclerótico. La magnitud y consistencia de las evidencias conformaron las bases para las recomendaciones del aceite de pescado por la AHA, resumidas a continuación66: • Para todos los adultos, consumir, al menos, dos porciones de pescado a la semana o vegetales
ricos en ácidos grasos Omega-3 como la soya.• Para pacientes con EAC documentada, la dosis de 1 gramo de ácidos grasos Omega-3 al día,
proveniente de la dieta o del suplemento farmacéutico según el criterio del médico.
Hasta el momento, EPAX® es el producto con mayor
concentración de ácidos grasos Omega-3 disponible en el
mercado venezolano: 456 mg para el EPA y 264 mg para el
DHA con ventajas indiscutibles.
48
• Para los pacientes con hipertrigliceridemia (asociado a las modificaciones del estilo de vida), la dosificación deberá ser 2 a 4 gr de EPA + DHA al día provisto como cápsulas bajo super-visión médica.
Aunque, la relación entre la hipertrigliceridemia y el riesgo cardiovascular es indirecta y en par-te dependiente de las modificaciones de otras fracciones lipídicas (alteración de la composición y el tamaño de las LDL y reducción de la concentración de HDL), a favor del potencial aterogénico di-recto de las LRT (remanentes de quilomicrones y VLDL) están una serie de mecanismos bien cono-cidos como la penetración y contribución al depósito de colesterol en la pared arterial, estimulación de la síntesis y secreción de PAI-1 por las células endoteliales y del factor VIIa, importantes actores en el proceso aterogénico68-70. Pese a que la terapia con estatinas se considera la piedra angular en el tratamiento de la dis-lipemia, la reducción de los niveles de LDL-C con estos fármacos disminuye los eventos corona-rios mayores en aproximadamente un 25%, mientras que el 75% de estos se siguen produciendo ya que no se elimina el riesgo cardiovascular asociado con niveles bajos de HDL-C y/o triglicéri-dos elevados, por lo que se recomienda una intervención multifactorial que incluya la terapia combinada para alcanzar todos los objetivos lipídicos junto a los demás establecidos como el control de la presión arterial y glucemia y modificación del estilo de vida como abordaje óptimo para reducir el riesgo vascular residual, especialmente en los pacientes con dislipidemia aterogé-nica o metabólica. La combinación de una estatina con Omega-3 se justifica en base a los distintos mecanismos de acción que a su vez son complementarios, a la excelente tolerabilidad de ambos fármacos y a la carencia de interacciones entre ellos.
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50
IntroducciónLos ácidos grasos son efectivos en reducir varios de los factores de riesgo asociados con la resis-tencia a la insulina y el síndrome metabólico, como es el caso de la reducción de la concentración sanguínea de triglicéridos y los potenciales efectos antiinflamatorios1. La disminución de los tri-glicéridos puede estar asociada con incremento en las cifras de HDL-C y en la proporción de las partículas grandes y flotantes de LDL-C, pero esto último no es evidente hasta que las cifras de triglicéridos desciendan por debajo de 150 mg/dL1. Además del comprobado efecto sobre los triglicéridos, numerosos estudios epidemiológicos han resaltado el posible papel de estos compuestos bioactivos sobre patologías tan disímiles como el cáncer y el deterioro intelectual que se describen en este capítulo, meramente como una infor-mación de interés, y queda a juicio del lector su utilización o no.
Omega-3 en la diabetes mellitus tipo 2Aunque no existen estudios controlados con puntos finales clínicos, diversas observaciones per-miten resaltar el papel beneficioso de estos compuestos en los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente el estudio de salud de las enfermeras de EE.UU., con seguimiento por 16 años de 5.103 mujeres con diabetes diagnosticada, donde se demostró que un mayor consumo de pesca-do y ácidos grasos Omega-3 estaba asociado con una menor incidencia de EAC y mortalidad total2 (Tabla 5.1). Los investigadores también calcularon la cantidad de ácidos grasos Omega-3 (EPA y DHA) obtenidos de la dieta y encontraron que las participantes con una ingesta (promedio) de 250 mg/día tuvieron una reducción del 31% en EAC y del 37% en la mortalidad por todas las causas en comparación a las participantes con una ingesta diaria menor (40 mg o menos).
OtrOs beneficiOspOtenciales del aceitede pescadO
CAPÍTULO 5
Tabla 5.1.
Relación entre riesgo de EAC y mortalidad de acuerdo al consumo de pescado en el subgrupo con diabetes tipo 2 (n=5.103) del estudio de las enfermeras2
Consumo de pescado
Riesgo relativo y % de reducción de riesgo
EAC Mortalidad total
Menos de una vez al mes 1,0 1,0 * Las cifras en paréntesis indican el porcen-taje de reducción de la probabilidad de un evento coronario o de morir por esta causa. Más aun, los investigaron observaron que la suplementación con aceite de pescado no de-terioró el control de la glucemia.
1 a 3 porciones por mes 0,70 (30%) 0,75
una porción semanal 0,60 (40%) 0,66
2 a 4 porciones semanales 0,64 (36%) 0,67
más de 5 porciones semanales 0,36 (64%) 0,48 (52%)
52
Tres meta análisis3-5 han explorado la posibilidad de un efecto favorable de los ácidos grasos Omega-3 en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero en ninguno de los estudios se repor-taron desenlaces clínicos cardiovasculares. Un cuarto meta análisis que incluyó 24 estudios clí-nicos realizados entre 1966 y el año 2008 reveló que la administración de aceite de pescado, en comparación con los tratados con placebo, redujo la concentración de triglicéridos en 7%, el fibrinógeno en 10%, la agregación plaquetaria inducida por ATP o colágeno con incremento en 3% en las cifras de LDL-C, sin una modificación positiva en los otros factores como HDL-C, ta-maño de las partículas de LDL-C, glucemia, insulinemia, marcadores inflamatorios y presión ar-terial en pacientes con diabetes tipo 26. Por lo demás, estudios controlados en reducido número de pacientes han demostrado que la administración de Omega-3 a pacientes con diabetes tipo 2 se traduce en una mejoría en los marcadores inflamatorios y en la función microvascular, especialmente reduciendo el impacto postprandial negativo7,8. En resumen, hasta no disponer de resultados de otros estudios en desa-rrollo, no son concluyentes los beneficios potenciales de los ácidos grasos Omega-3 en la reduc-ción del riesgo de enfermedad arterial coronaria6. No obstante, los ácidos grasos Omega-3 han sido recomendados en documentos de la Aso-ciación Americana del Corazón y de la Asociación Americana de Diabetes (AHA/ADA por sus siglas en inglés) para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y cifras bajas de HDL-C con la in-tención de prevenir la enfermedad cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 29.
Beneficios del aceite de pescado en el síndromemetabólico (SMet) Siendo el SMet una consecuencia de la mayor ingesta calórica asociada a menor actividad física, el tratamiento de primera línea está dirigido a modificar favorablemente ambas condiciones con la consiguiente reducción de peso, si procede. Por otro lado, tradicionalmente la dieta del venezolano se ha caracterizado por un predominio de las harinas (bien sea cocinada como la arepa o frita como en la empanada) con ingesta de bebidas ricas en hidratos de carbono (concentrados de jugos, gaseosas, malta, etc) en, al menos, una de las principales comidas con una reducida ingesta de vegetales y frutas, lo cual garantiza un elevado aporte calórico. De hecho, en uno de los pocos estudios poblaciones realizados en el país, Bosch y colaboradores estimaron que cerca del 50% de la población adulta venezolana tenía una concentración de TG superior a 150 mg/dL con predominio entre los varones en com-paración a las mujeres10. Desde un punto de vista metabólico, Robinson y colaboradores consideran que el SMet es el punto central de una tríada estrechamente relacionada entre sí conformada por la inflamación, obesidad (especialmente la abdominal) y las aberraciones en el metabolismo de los ácidos grasos (Figura 5.1)11. Aunque no se incluye dentro de los criterios establecidos para el diagnóstico, el componente inflamatorio, expresado por el incremento en los niveles de proteína C reactiva ultrasensible (PCRus), es común en una amplia mayoría de los portadores de SMet12,13. Estudios con un número de pequeño de participantes y por corto plazo con la administración de Omega-3 en pacientes con síndrome metabólico han puesto en evidencia lo siguiente: a. Reducción de la adiposidad y marcadores aterogénicos (relación triacilglicerol/HDL y del
inhibidor-1 del activador del plasminógeno [PAI-1]) sin deteriorar la sensibilidad a la insulina14.b. Disminución en la secreción hepática de VLDL y mayor conversión a LDL sin alterar el cata-
bolismo15.c. Menor catabolismo de las HDL, por la reducción en el nivel de triglicéridos, por lo que estas
partículas se hacen más grandes y son más eficientes en el transporte reverso de colesterol16.
53
Otro aspecto beneficioso proviene del incremento en los niveles de adiponectina que en animales de experimentación se ha podido determinar ocurre por mecanismos dependientes de los receptores gamma del activador de proliferación del perixosoma (PPARs por sus siglas en inglés: peroxisome proliferator-activated receptor) e independiente de los PPARα17. En tanto que la ex-periencia limitada a personas obesas después de tres meses de tratamiento con EPA (1,8 gramos diarios) demostró un incremento significativo en las concentraciones plasmáticas de adiponectina con un carácter independiente en el análisis por múltiples variables18 (Figura 5.2).
Modificado de Robinson et al. Appl Physiol Nutr Metab 2007;32:1008-1024.
Figura 5.1
Fenotipo proinflamatorio, obesidad y aberraciones en el metabolismo de ácidos grasos representan la triada de factores que contribuyen con el Síndrome Metabólico (SMet)
SMetAberracionesen el metabolismode los ácidos grasos
Obesidad(abdominal
particularmente)
FenotipoProinflamatorio
Modificado de Robinson et al. Appl Physiol Nutr Metab 2007;32:1008-1024.
Figura 5.2
Modelo sugerido de los posible beneficios de los ácidos grasos omega-3, basado en evidencias en animales o seres humanos, sobre la tríada de factores que contribuyen al síndrome metabólico
Omega-3Influencia favorableen el metabolismo
de los ácidos grasos
Oxidación deadipocitos
Respuestapostprandial atriglicéridos (?)
FenotipoProinflamatorio
Liberaciónde proteína Creactiva porel hígado
AdiponectinaIL-6
Obesidad(incluyendo la
abdominal)
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Los PPARs activan la trascripción de grupos de genes cuyas proteínas actúan, en conjunto, en vías metabólicas definidas y dirigen la captación de los ácidos grasos, su activación a acilCoA, esterificación a triglicéridos o su oxidación en mitocondrias19. De los mejores conocidos, los PPARα existen principalmente en el hígado y músculo esquelético mientras que los PPARα en el tejido adiposo y mucosa intestinal. Se ha logrado determinar que tanto el DHA como el EPA tienen funciones específicas sobre el metabolismo hepático de los lípidos. El primero, aunque el más prominente en los tejidos, es un activador débil de PPARα pero es el más potente regulador la proteína-1 de unión del elemen-to regulador de esterol hepático, ya que supresión la expresión de su gen y favorece su degradación. Por su cuenta, el EPA es un potente activador de los PPARα20. Por otro lado de ha podido demostrar un beneficio putativo sobre los depósitos ectópicos de grasa quizás por un mecanismo de interruptor (switch) metabólico hacia el catabolismo lipídico y supresión de la lipogénesis, por ejemplo en hígado, tejido adiposo e intestino delgado, por lo que se puede intuir que el tejido adiposo está específicamente ligado a los efectos favorables de los Omega-3 en razón de21,22: a. Prevención de la hiperplasia e hipertrofia del mismo. b. Inducción de la biogénesis en mitocondrias de los adipocitos. c. La inducción de adiponectina y d. La mejoría en la inflamación del tejido adiposo.
Los Omega-3 en el desarrollo fetal Los ácidos grasos esenciales son de importancia vital como elementos estructurales de las mem-branas celulares y, en consecuencia, primordiales para la formación de nuevos tejidos como ocurre durante el embarazo y el desarrollo fetal23. El sistema nervioso central es particularmente rico en DHA y AA y la acreción cerebral de estos ácidos grasos pudo haber sido decisiva en la evolución del ser humano24, especialmente si se tiene en cuenta que la dieta ancestral de los primeros homínidos era rica en DHA y AA, tal como se ha podido relacionar en mujeres lactantes en culturas primitivas del África Central25. El cerebro tiene su pico en el desarrollo funcional en el tercer trimestre del embarazo y en las primeras semanas de vida, de allí que el apropiado suministro pre y post-natal de estos ácidos grasos esenciales o sus precursores es considerado como fundamental para el desarrollo normal del feto, del crecimiento neonatal, del desarrollo y funciones neurológicas así como del aprendizaje y con-ducta23. En este período, el desarrollo del cerebro es particularmente vulnerable al déficit nutricio-nal debido a la rápida evolución de varios procesos neurológicos como la formación de sinapsis y la mielinización. Por otro lado, el cerebro del infante o del joven es muy plástico y, en consecuen-cia, tiene una mayor capacidad de reparación después de haber cumplido con las exigencias nutri-cionales en caso de déficit. La vulnerabilidad del cerebro al déficit nutricional, probablemente, supere su plasticidad; lo cual explica que el daño causado por el déficit nutricional resulta en dis-función cerebral no sólo mientras exista tal déficit sino aún después de haberlo solucionado26. Un aspecto importante es el carácter evolutivo de la concentración de ácidos grasos Omega-3 en la madre durante el embarazo. Con la gestación, ocurre una acreción de tejido maternal, pla-centario y fetal que exige grandes cantidades de ácidos grasos esenciales y por lo general duran-te este período, el organismo tiene mucha dificultad para satisfacer la elevada demanda de estos compuestos. Los datos de estudios comparativos internacionales indican que el feto es depen-diente de la ingesta materna de Omega-3 y que el suplemento maternal con Omega-3, sus pre-cursores o ambos, incrementa la concentración materna y fetal de estos compuestos27.
Se ha logrado determinar que tanto el DHA como el EPA tienen funciones específicas
sobre el metabolismo hepático de los lípidos.
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Omega-3 y desarrollo cognitivo en recién nacidos y lactantesLa literatura científica que liga niveles DHA durante el embarazo y el comportamiento del bebé es numerosa y creciente28,29. Un estudio reciente demuestra que el consumo de Omega-3 duran-te los últimos meses del embarazo acrecienta el desarrollo del sentido cognitivo y motora del niño. Investigadores evaluaron la concentración DHA en la sangre del cordón umbilical de 109 niños. La concentración DHA en el cordón umbilical es un buen indicador de exposición intrau-terina a ácidos grasos Omega-3 durante el último trimestre del embarazo. Pruebas hechas en estos niños a los 6 y 11 meses demostraron que su agudeza visual así como su desarrollo sensiti-vo, cognitivo y motor estaban cercanamente ligados a la concentración DHA en la sangre del cordón umbilical a la hora de su nacimiento. Los investigadores observaron que la concentración DHA en la sangre del cordón umbilical estaba en relación directa con la cantidad encontrada en la sangre de la madre, un recordatorio de la importancia de la dieta de la madre para proporcio-narle ácidos grasos Omega-3 al feto. También notaron que la concentración DHA era más alta en la sangre del feto que en la de la madre30. En otro estudio, los investigadores encontraron que los niños nacidos de madres con niveles de sangre DHA más altos a la hora de dar a luz tenían un nivel de atención mayor hasta muy entrados en su segundo año de vida. Durante los primeros seis meses de vida, estos niños estaban dos meses más avanzados que los bebés cuya madre tenía niveles bajos de DHA. Este estudio incluyó unas 70 madres y sus niños. A la edad de 4-, 6- y 8-meses, se examinó la habilidad de aprendizaje visual de los bebés. Bebés nacidos de madres que tenían niveles más altos de DHA en la sangre tuvieron mejor puntaje en las evaluaciones de prestar atención hasta los 6 meses de edad, y les fue aun mejor en diferen-tes pruebas diseñadas para evaluar el aprendizaje visual en bebés mayores a la edad de 1 año y 18 meses31. Un gran estudio longitudinal de más de 11.000 mujeres emba-razadas comparó la habilidad cognitiva de sus niños de la edad de 6 meses a 8 años. Se agruparon los niños de acuerdo a la cantidad de alimentos del mar que las madres habían comido durante el embarazo. El consumo por parte de la madre de comida marina durante el embarazo de menos de 340 g por semana fue asociada con un acrecentado riesgo de que su niño estuviera en los 25% más bajos en cuanto al coeficien-te intelectual (IQ) verbal comparado con madres que habían consumido más de 340 g por sema-na. Una dieta materna baja en alimentos marinos también fue asociada con un riesgo acrecenta-do de resultados menos favorables en evaluaciones de comportamiento social, habilidades mo-toras finas, comunicación y desarrollo social. Por cada medida examinada, mientras más bajo era el consumo de mariscos durante el embarazo era más alto el riesgo de desarrollo subóptimo32. Por su parte, Helland y colaboradores33 mostraron que suplementar a mujeres embarazadas y lactantes con ácidos grasos Omega-3 promovía resultados IQ más altos a la edad de 4 años en comparación con suplementación materna de ácido grasos poliinsaturados Omega-6. En un si-guiente estudio, se examinó a los niños a la edad de 7 años. Los investigadores encontraron que madres que tenían concentraciones más altas de plasma ALA y DHA durante el embarazo tenían un mejor procesamiento secuencial34. Otro estudio observó la asociación entre el consumo de pescado durante el embarazo, la hiperactividad y puntaje IQ verbal en sus niños. Después de correcciones de las variables de confusión, los investigadores encontraron que los niños cuya madre había ingerido aceite de pescado temprano en el embarazo en comparación con aquellos cuyas madres no habían consu-mido pescado mostraron35:• Menor riesgo de hiperactividad. • Tenían un IQ verbal que era 7,55 puntos más alto.
Los investigadores encontraron que madres que tenían
concentraciones más altas de plasma ALA y DHA durante el
embarazo tenían un mejor procesamiento secuencial34.
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• Sin embargo, no ocurrió una asociación significativa entre la ingesta de pescado durante el embarazo y otros problemas conductuales y de inteligencia funcional luego del ajuste de los factores potenciales de confusión.
Comentarios: Numerosos estudios han demostrado que los niveles de ácidos grasos Omega-3 en la sangre materna determinan los niveles de estos nutrientes en el cordón umbilical y leche. Así que mejorar el estado materno de Omega-3 durante el embarazo y la lactancia al final beneficia al niño. Las recomendaciones emitidas por diversas sociedades científicas relacionadas a la medicina perinatal concluyen que el feto y el recién nacido deben recibir ácidos grasos Omega-3 en can-tidad suficiente, para garantizar el óptimo desarrollo visual y cognitivo. Además, se han estable-cido que las gestantes y madres en lactación requieren un promedio de ingesta diario de, al menos, 200 mg de DHA37. En resumen, la leche materna ofrece a su cría lo que la madre come.
En cáncerEl uso de la composición de los ácidos grasos del tejido adiposo, de la membrana del eritrocito y su concentración plasmática como marcadores biológicos de la ingesta de ácidos grasos se ha extendido en los estudios epidemiológicos; mientras que los estudios realizados en animales de laboratorio han demostrado un efecto favorable importante en la protección a desarrollar tumores malignos con una mayor ingesta de ácidos grasos Omega-3. Hasta el momento, las evidencias en los humanos son controversiales, ya que a pesar de que diversos estudios han demostrado un beneficio de magnitud considerable, otros no han mostrado tal consistencia y en la mayoría de los casos de trata de estudios de cohorte o de caso control, donde no es posible eliminar por completo el sesgo en los resultados. La investigación y los procedimientos para determinar las concentraciones de ácidos grasos en la membrana de los eritrocitos han contribuido notoriamente a superar algunos obstáculos en la metodología y, por otro lado, a plantear hipótesis sobre el posible mecanismo de acción como es la inhibición de la enzima delta 9-desaturasa (Δ9-d) que es clave en la conversión del ácido esteárico de la membrana en ácido oleico, el cual se ha encontrado elevado en el tejido mamario neoplásico38. El mayor número de publicaciones está relacionada a la incidencia de cáncer de mama y salvando los comentarios sobre la calidad de los estudios, los resultados apuntan hacia una menor incidencia de esta neoplasia en las mujeres con mayor ingesta de ácidos grasos Omega-3 y alfa-linolénico, aunque también se ha podido demostrar una asociación directa entre incidencia y consumo de ácidos grasos saturados38-43. El único meta análisis encontrado en la literatura reciente, sobre la ingesta de ácidos grasos y el riesgo de cáncer de mama, basado en tres estudios de cohorte y siete de caso-control con la participación de 2.031 casos y 2.334 controles concluyó44:• En los estudios de cohorte se encontró un efecto protector significativo de los ácidos grasos
Omega 3, mientras que el contenido total de los ácidos oleico (C18:1 n-9c) y palmítico (C16:0) tuvo una relación directa con un mayor riesgo.
• Solamente en los estudios con mujeres postmenopáusicas, el contenido de ácidos grasos sa-turados tuvo una relación directa significativa con el riesgo.
• En los estudios de caso-control, se encontró una relación inversa de significación estadística marginal entre el ácido alfalinolénico y el riesgo.
El cáncer de próstata es otro tipo de neoplasia donde se han empleado los ácidos grasos Ome-ga-3. Aunque las publicaciones son menos numerosas que en el cáncer de mama, al menos son más consistentes, aunque menos específicos, en sus resultados. En un estudio de cohorte de 47.866
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hombres en EE.UU. sin historia de cáncer al ingreso en 1986 y seguidos durante 14 años se presen-taron 2965 nuevos casos de cáncer de próstata. El mayor consumo dietético de ácido linolénico incrementó el riesgo de de cáncer de próstata avanzado; por el contrario, la ingesta de EPA y DHA estuvo asociado con un reducción del riesgo, tanto globalmente como del cáncer avanzado45. En un estudio italiano constituido por 1294 hombres con carcinoma de próstata confirmado histológicamente y comparado con 1451 controles se demostró, por cuestionarios sobre alimen-tación, que la mayor ingesta de alimento ricos en harinas y ácidos grasos monoinsaturados estaba asociada directamente con el riesgo de este tipo de cáncer, mientras que los ácidos grasos poliin-saturados mostraban una relación inversa46. En otro estudio de caso-control agrupado, realizado en EE.UU. con 14.916 sujetos aparente-mente sanos con un seguimiento de 13 años, los niveles sanguíneos de ácidos grasos fueron de-terminados en 476 hombres con cáncer de próstata y sus correspondientes controles pareados47. Los niveles sanguíneos de ácidos grasos Omega-3 y de ácido linoleico tuvieron una relación in-versa con el riesgo, mientras que la relación fue directa con los valores de los metabolitos deriva-dos del ácido linoleico. Por supuesto, otros estudios con la misma metodología no muestran efectos favorables de los ácidos grasos Omega-3 y el riesgo de cáncer de próstata48,49, por lo que se requiere de mayor investigación en esta área.
Deterioro intelectual El mayor conocimiento del compromiso del estrés oxidativo en la microglía y la inflamación a nivel del sistema nervioso central en ciertas afecciones como la demencia tipo Alzheimer, la de-mencia vascular, accidente cerebrovascular, trauma cerebral, lesiones medulares y esclerosis múltiple ha atraído la atención para el empleo de fármacos antiinflamatorios en estas áreas50.
Las células microglíales inician una rápida respuesta que involucra su migración, proliferación, liberación de citoquinas/quimioquinas y efectos tróficos y tóxicos2. Las citoquinas/quimioquinas estimulan la fosfolipasa A2 y la ciclooxigenasa con lo cual ocurre una degradación de los fosfo-lípidos de la membrana con liberación de ácido araquidónico (AA) y DHA. La oxidación del primero va a originar prostaglandinas proinflamatorias, leucotrienos y tromboxano A2 que inten-sifican la neuroinflamación, aunque por otro lado se produce un componente antiinflamatorio denominado lipoxina derivado del AA a través de la 5-lipooxigenasa51. El metabolismo del DHA origina resolvinas y neuroprotectinas que son inhibidores de la gene-ración de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano con lo cual se combate la neuroinflamación51,52. Además, el DHA y sus mediadores inhiben al factor de transcripción nuclear kapa B (NFκB por sus siglas en inglés) que también es un actor protagónico en la secreción de citoquinas51,52. La evidencia acumulada sugiere que la relación de AA/ácidos grasos Omega-3 es un impor-tante factor dietético en reducir el estrés oxidativo a nivel neuronal. Sin lugar a dudas, el DHA juega un papel importante en la función neuronal y cognitiva y se ha podido demostrar una re-ducción importante en membranas de células obtenidas de tejido cerebral de sujetos ancianos sanos y en pacientes con trastornos neurológicos53. Por otro lado, los ácidos grasos Omega-3 (DHA y EPA), al igual que la estatinas, poseen efec-tos antiexcitotóxicos, antioxidantes y antiinflamatorios sobre el tejido cerebral, por lo que sus mediadores derivados de ambos ácidos grasos como las reolvinas, protectinas y neuroprotectinas retardan la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la muerte por apoptosis así como también in-hiben la generación de la sustancia β-amiloide54. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado una relación inversa entre el consumo de pescado o ácidos grasos poliinsaturados de origen marino con el riesgo de la declinación cog-nitiva55,56,57, aunque también existen estudios poblacionales prospectivos que niegan tal asocia-
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ción58,59. Para el lector interesado la revisión de Solfrizzi y colaboradores57 reúne un interesante y extenso material sobre el tema. Sin embargo, a pesar de los resultados controversiales de estas investigaciones, debe estimu-larse el mayor consumo de grasas de origen marino, vegetales y frutas ya que ello está en concor-dancia con las recomendaciones para disminuir el riesgo cardiovascular global y de otras condi-ciones como la obesidad, diabetes e hipertensión arterial.
Trastornos mentalesNumerosos estudios epidemiológicos y de observación han sugerido las bondades del aceite de pescado, especialmente en los trastornos del ánimo. De la revisión de varias publicaciones sobre estos temas se puede concluir60-63: • La mayoría de los estudios, aunque bien diseñados, comprendía
un número reducido de pacientes.• En los ensayos de esquizofrenia y trastornos limítrofes de la
personalidad, la evidencia favorable a los Omega-3 marinos fue pequeña pero sólida y clínicamente relevante.
• En los ensayos de déficit de atención, hiperactividad y trastornos relacionados, la mayoría mostró un pequeño beneficio sobre el placebo.
• Algunos resultados sugieren que los Omega-3 pueden tener beneficios en reducir los síntomas de ansiedad, aunque los da-tos no son concluyentes.
• La evidencia más convincente de las bondades de estos compues-tos se encontró en los trastornos del ánimo. El meta análisis de los estudios realizados en pacientes con depresión mayor y tras-torno bipolar demostró una clara mejoría de los síntomas con la suplementación de Omega-3.
En resumen, si bien actualmente no es posible recomendar los ácidos grados Omega-3, bien como monoterapia o como terapia asociada, en cualquier enfermedad mental, la evidencia dis-ponible es lo suficientemente sólida para justificar la continuación de las investigaciones en esta área, especialmente en los trastornos de la atención, ansiedad y ánimo.
EnvejecimientoLos aportes de la investigación sobre la longitud de los telómeros ha abierto una nueva pista sobre los beneficios potenciales de los ácidos grasos Omega-3. Diversas publicaciones han revelado una relación entre los cambios en esta variable, principalmente su acortamiento, y mortalidad o eventos coronarios en pacientes con enfermedad arterial coronaria64,65. Estas estructuras son se-cuencias repetitivas de ADN que forman una especie de tapa protectora en el extremo de los cromosomas y han sido postulados como un reloj universal biológico ya que se acorta en para-lelo con el envejecimiento celular66. Sus alteraciones han sido asociadas con diversas afecciones cardiovasculares desde la hipertensión arterial hasta la insuficiencia cardíaca67-69. En un gran estudio que analiza la relación de los factores psicosociales con las enfermedades cardiovasculares, los investigadores seleccionaron a 1.000 sujetos que padecían alguno de estos trastornos y midieron sus niveles en sangre de DHA, EPA y la longitud de los telómeros en los leucocitos y cinco años después, repitieron las determinaciones7. Los resultados, después de ajustarlos frente a posibles factores de confusión, sugieren que de alguna forma la presencia de Omega-3 en la sangre ralentiza el ritmo al que se acortan los teló-meros. Aquellas personas que al inicio tenían las mayores concentraciones sanguíneas de estos
Por otro lado, los ácidos grasos omega-3 (DHA y EPA), al igual que la estatinas, poseen efectos antiexcitotóxicos, antioxidantes
y antiinflamatorios sobre el tejido cerebral, por lo que sus
mediadores derivados de ambos ácidos grasos como las
reolvinas, protectinas y neuroprotectinas retardan la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la muerte por
apoptosis así como también inhiben la generación de la
sustancia β-amiloide54.
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ácidos grasos, al cabo de cinco años habían sufrido una menor destrucción de estas estructuras, comparado con los que tenían los niveles más bajos. Para verificar este fenómeno y averiguar cómo se produce exactamente serán necesarios nue-vos estudios. Mientras tanto, los autores señalan dos posibles explicaciones inherentes a los ácidos grasos Omega-3:a. Por su acción antioxidante que de alguna manera frena el estrés oxidativo, un potente condi-
cionante del acortamiento de los telómeros o,b. Por aumento en la actividad de la telomerasa, la enzima que alarga estas estructuras.
En resumen, concluyen los investigadores, en pacientes con enfermedad coronaria estable, existía una relación inversa entre los niveles en sangre de ácidos grasos Omega 3 y la tasa de acortamiento de los telómeros al cabo de cinco años.
ConclusionesNumerosas investigaciones, experimentales y clínicas, señalan que la utilización de los ácidos grasos Omega-3 en el tratamiento de otras afecciones deriva en beneficios importantes; sin em-bargo, hacen falta de estudios con mayor número de pacientes y de mejor calidad metodológica antes de recomendar su uso en tales situaciones, a excepción de las embarazadas donde existe una necesidad de tales compuestos para el desarrollo normal del feto.
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IntroducciónLos riesgos potenciales del consumo de pescado y del aceite de pescado deben ser considerados en el contexto de sus beneficios y de los posibles problemas surgidos con la contaminación de los lechos marinos o lacustres por sustancias de reconocido riesgo para la salud como el mercu-rio, las dioxinas y bifenoles policlorinados (PCB por sus siglas en inglés). En consecuencia, este último aspecto tiene más relación con la seguridad del consumo de pescado como alimento, pero es menos relevante en las preparaciones farmacéuticas de aceite de pescado visto que su procesamiento permite obtener un producto libre de tales contaminantes. La seguridad de estas formulaciones está más relacionada a la tolerabilidad y eventos adversos que pueden producirse cuando se administran dosis elevadas.
Riesgos de la contaminación por mercurio, dioxinas y PCB
MercurioEl consumo de especies marinas es su principal vía de entrada al organismo. El mercurio es un metal pesado con efectos tóxicos bien conocidos en el ser humano, en especial sobre el sistema nervioso y los resultados que ocurren sobre la salud por una exposición elevada (accidentes ocupacionales o industriales) a este metal han sido muy estudiados. Sin embargo, poco se conocen las consecuencias a la exposición crónica de baja intensidad como la que se puede originar por la ingesta de pescado1. En una experiencia de observación prospectiva realizada en Finlandia, durante el seguimiento por cerca de 14 años, en hombres sin antecedentes de enfermedad arterial coronaria (EAC) o accidente cerebrovascular (ACV) los participantes con mayor concentración de mercurio en el cabello, en comparación con los de menor concentración, tuvieron un riesgo mayor de eventos coronarios agu-dos, de enfermedad cardiovascular, de EAC y de muerte por cualquier causa. Además, el contenido de mercurio en el cabello también atenuó los efectos protectores de los altos niveles de omega-32. La fuente principal de este metal es el pescado de nuestra dieta aunque, salvo los peces pro-cedentes de zonas con elevadas tasas de contaminación, no todas las especies contienen la mis-ma cantidad de mercurio. El alcance de esta sustancia es tal, que se detecta en animales lejanos a la civilización como las ballenas o focas del ártico. En general, la concentración de metilmer-curio (forma orgánica bajo la cual únicamente se absorbe y es transportada a los tejidos del hu-mano) en las especies acuáticas depende de los niveles de contaminación ambiental y de la na-turaleza predadora y longevidad. Así, los grandes predadores con mayor vida (tiburón, pez espa-da, etc) tienen las mayores concentraciones titulares; mientras que los peces pequeños y de más corta vida (salmón, sardinas) tienen concentraciones muy bajas de metilmercurio3.
Aspectos de seguridAdecológicA y tolerAbilidAdde lAs formulAcionesfArmAcéuticAs de Aceitede pescAdo
CAPÍTULO 6
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Un detalle de capital importancia son las elevadas concentraciones de mercurio en los peces de nuestros ríos de la Guayana, como consecuencia de la indiscriminada e incontrolada actividad minera en la zona. Visto que las consecuencias del mercurio es de mayor relevancia para el feto, la administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) y la Agencia de Protección Ambien-tal (EPA por sus siglas en inglés) aconsejan a las mujeres en edad fértil, a las mujeres embarazadas, a las madres lactantes y a los niños pequeños que eviten comer algunos tipos de pescados como se resume a continuación4:a. Evite la carne de tiburón, caballa y pez espada.b. Puede comer hasta dos raciones (promedio) semanales de pescados o mariscos que sean ba-
jos en mercurio como atún enlatado claro, salmón, bagre y camarones. En el caso de atún albacora, recomiendan una ración.
Dioxinas y PCBAmbos son compuestos organoclorados generados por múltiples procesos de la actividad huma-na industrial con una larga vida media, razón por la cual, a pesar de la prohibición de PCB y reducción en las emisiones de dioxinas desde hace tres décadas, ambos contaminantes pueden encontrarse en muchas clases de alimentos en baja concentración, principalmente carnes rojas, pollo, lácteos y vegetales; en menor proporción en pescados, mariscos y huevos1. El mayor riesgo con las dioxinas y PCB es el cáncer, pero los beneficios del consumo de pes-cado superan ampliamente (en un rango de 100 a 300 veces) al riesgo potencial de cáncer5.
Tolerabilidad y eventos adversos del aceite de pescadoDesde que fue emitido el primer documento por el Comité Científico de la AHA sobre estos pro-ductos6, la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los EE.UU. estableció que la ingesta de hasta 3 gramos diarios de ácidos grasos omega-3 de origen marino es generalmente reconocida como segura para su inclusión en la dieta. Esta declaración incluye las consideraciones específicas de los efectos reportados de los ácidos grasos omega-3 sobre el control de la glucemia de los pa-cientes con diabetes, la tendencia al sangrado y sobre el LDL-C7. Aunque la seguridad de esta dosis baja no parece una preocupación, y los suplementos son esencialmente libres de mercurio ocurren algunos efectos adversos siendo el más común el sabor persistente a pescado luego de la ingesta de la cápsula. Una revisión reciente concluyó que virtualmente no existe riesgo de sangra-do clínicamente significativo con dosis elevadas de hasta 7 gramos diarios, aun cuando se admi-nistre en combinación con agentes antiplaquetarios8. Sin embargo, las recomendaciones establecen la suspensión del tratamiento con aceite de pescado en caso de sangrado agudo como en ACV hemorrágico y la decisión de suspender el tratamiento días antes de un procedimiento con alto riesgo de sangrado o complicación por hemorragia debe estar sustentado en la relación del riesgo potencial del sangrado versus la reducción de los beneficios por la terapia con aceite de pescado5. Los datos de tolerabilidad reseñados en la amplia muestra del estudio GISSI Prevenzione mostraron que sólo el 3,8% de los pacientes abandonaron el tratamiento con aceite de pescado en comparación al 2,1% en el grupo con vitamina E. Los trastornos gastrointestinales y las náuseas fueron los efectos adversos reportados con mayor frecuencia (4,9% y 1,4%, respectivamente, en comparación al 2,9% y 0,4% observado con la vitamina E)9. En otra investigación del Departamento de Salud y la Agencia de Servicios Humanos para la Investigación y Calidad del Cuidado de la Salud identificó 148 estudios con ácidos grasos omega-3 que reportaron eventos adversos en más de 20.000 sujetos10. En resumen, las molestias gastrointes-tinales fueron informadas en 6,6% de los participantes que recibieron omega-3 frente al 4,3% en los grupos placebo. No se observó incremento en la incidencia de sangrado y solamente uno de los
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148 estudios reportó tal asociación en el grupo que recibió tratamiento con seis gramos de omega-3. No hubo muertes reportadas o enfermedades amenazadoras de la vida como consecuencia del consumo de omega-3 y en 77 de los estudios no se reportó ninguna clase de eventos adversos. En otros estudios clínicos donde se han administrado hasta 10 a 12 cápsulas diarias de aceite de pescado por un período mayor a los seis meses, los retiros por eventos adversos ocurrieron en el 8% de los pacientes11,12.
ConclusionesEl pescado es un alimento muy poco frecuente en nuestra dieta. Otros países, como por ejemplo España, se sitúan en los primeros puestos en el consumo mundial de productos pesqueros, justo detrás de Japón y Portugal. Este alimento posee indudables ventajas: es apto para todas las edades, su consumo contribuye a prevenir enfermedades y su aporte calórico es, en general, moderado. Prácticamente, todos los pescados y mariscos contienen rastros de mercurio, por lo tanto, las personas que consumen pescado quedan expuestas al metilmercurio. Pese a que el consumo de pescado no causa un problema grave a la salud, los altos niveles de mercurio en el torrente san-guíneo pueden tener un efecto nocivo. Finalmente, es necesario considerar la calidad de los peces de nuestro país y fomentar políti-cas para lograr disminuir las concentraciones de mercurio y otros contaminantes, y así garantizar la seguridad de los alimentos marinos.
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