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I conflitti di interesse nella ricerca medica e nelle informazioni che giungono agli operatori sanitari e al pubblico
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I conflitti di interesseconflitti di interesse nella ricerca medica e nelle informazioni
che giungono agli operatori sanitari e al pubblico
Pietro Dri, Agenzia Zadig di giornalismo scientifico
Prima parte:Di che cosa si parla
Seconda parte:Piccoli trucchi del mestiere
Terza parte: Che cosa si può fare
Prima parte:di che cosa si parla
Definizione
• Il conflitto d’interesse non è un comportamento, è una condizione.
• Per riconoscerlo, perciò, non c’è bisogno che crei danni o disagi.
• Non può essere eliminato, ma deve essere reso palese
Lo storico editoriale
Ann. Intern. Med. 2001 (september 18); 135: 463-464
Gli articoli pubblicati
150
200
250
300
350
400
450
500
550
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Tipi di conflitto
• Economico• Familiare• Religioso
• Accademico• Intellettuale
Il conflitto economico
• Levotiroxina (studio clinico) JAMA 1997; 277: 1205-1213, B. Dong
• Fenfluramina (editoriale) NEJM 1996; 335: 659-660, J. Manson e G. Faich
• Finasteride NEJM 1999; 341; 964-973, V. Price
Il caso levotiroxina
B. Dong.B. Dong. JAMA JAMA 1997; 277: 1205-1213 1997; 277: 1205-1213
L’unico farmaco
• Sul mercato statunitense negli anni ottanta c’era un unico farmaco approvato dalla FDA per sostituire gli ormoni tiroidei. Questo farmaco era il Synthroid, che da solo rendeva alla Boots 600 milioni di dollari all’anno.
• Per dimostrare la sua superiorità rispetto ai generici, l’azienda commissionò una ricerca per confrontare il suo farmaco con i generici che erano in commercio a un prezzo di gran lunga inferiore.
I risultati negativi
• I risultati dello studio andavano contro gli interessi dell’azienda farmaceutica che bloccò nel 1990 la pubblicazione dell’articolo.
• Il farmaco aveva la stessa efficacia degli altri tre che erano, però, molto più economici. Se si fossero utilizzati questi al posto del primo si sarebbero risparmiati 360 milioni di dollari all’anno.
• L’azienda fece di tutto per dimostrare che lo studio era di cattiva qualità metodologica (duplice inchiesta interna in Università, con esito negativo)
I risultati contrastanti
• Lo studio era perfettamente compatibile con tutti i criteri di una buona condotta scientifica.
• Nel 1994 la ricercatrice comunicò la sua intenzione di pubblicare il lavoro. La Boots decise di tentare il tutto per tutto: alcuni ricercatori interni all’azienda vennero incaricati di manipolare i dati della Dong. Ne nacque uno studio pubblicato da una rivista il cui editor era uno dei ricercatori dell’azienda. Le conclusioni sono opposte: il Synthroid è senza dubbio il più efficace in assoluto tra i farmaci disponibili.
L’articolo su JAMA
• La Dong, nel frattempo, inviò il suo articolo a JAMA, che lo accettò dopo averlo sottoposto al giudizio di ben cinque referee, che all’unanimità diedero un giudizio positivo. L’articolo venne messo in pagina e mandato alla ricercatrice per le correzioni. Si stabilì anche la data di pubblicazione: 25 gennaio 1995.
• Una settimana prima, però, arrivò in redazione una lettera della Dong che diceva di voler
ritirare l’articolo, per una questione legale.
Il Wall Street Journal
• Che cosa era successo? La Dong si era accorta che aveva sottoscritto un contratto capestro: i dati finali potevano essere pubblicati solo con l’approvazione dell’azienda farmaceutica.
• L’articolo non fu pubblicato. Dopo qualche anno, però, il Wall Street Journal raccontò la storia della Dong. L’azienda farmaceutica fu costretta a cedere e decise di accettare la pubblicazione. L’azienda pagò 83 milioni di dollari alle persone che avevano usato questo farmaco in luogo dei meno costosi generici.
Il caso fenfluramina
Il gioco vale la candela
• «Sebbene medici e pazienti debbano essere informati sui rischi, i benefici dei farmaci che riducono l’appetito li sopravanzano senza ombra di dubbio».
• Un giornalista del Wall Street Journal fece un’indagine e scoprì che i due editorialisti avevano avuto un contratto con le aziende farmaceutiche che producevano e commerciavano il farmaco in questione.
Il caso calvizie
V. Price.V. Price. N NEJM 1999; 341: 964-973EJM 1999; 341: 964-973
Per qualche capello in più
• L’autrice sosteneva che alcuni farmaci anticalvizie sono efficaci, in particolare la finasteride e il minoxidil.
• Un giornalista del Los Angeles Times scoprì però che l’autrice aveva legami con le aziende che producevano questi farmaci.
• Il direttore del New England, Marcia Angell, si scusò con i lettori, ma l’autrice sostenne di avere esplicitato questi conflitti e che Alastair Wood, il responsabile della rubrica, l’aveva rassicurata: non rappresentavano un ostacolo.
Tre anni di trappole
• La redazione ha rivisto tutti gli articoli pubblicati nella sezione Drug Therapy negli ultimi 3 anni, per analizzare se ci fossero rapporti tra gli autori e le aziende farmaceutiche: in altri 18 casi gli autori avevano legami, non ben specificati, con le aziende che producevano farmaci che erano stati chiamati a commentare.
• Nei tre anni, nella sezione Drug Therapy sono uscite 41 revisioni. Ciò significa che quasi un articolo su due aveva alla base un grave conflitto d’interessi.
Conseguenze
• Calcioantagonisti NEJM 1998; 338: 101-105, H. Stelfox
• Fumo passivo JAMA 1998; 279: 1566-1570, D. Barnes
• Nuovi farmaci in oncologia JAMA 1999; 282: 1453-1457, M. Friedberg
• I trial clinici in letteraturaBMJ 2002; 325: 249-252, L. Storgaard
Il caso calcioantagonisti
H. Stelfox.H. Stelfox. N NEJM 1998; 338: 101-105EJM 1998; 338: 101-105
I dati
• Numero studi: 7030 «supportive» 17 «neutral» 23 «critical»
• Esiti a favore dei calcioantagonisti:96% supportive60% neutral37% critical
H. Stelfox. NEJM 1998; 338: 101-105
Il caso fumo passivo
D. Barnes.D. Barnes. JAMA JAMA 1998; 279: 1566-1570 1998; 279: 1566-1570
I dati
• Numero revisioni: 106- 37% il fumo passivo non è dannoso - 63% il fumo passivo è dannoso
• Esiti a favore del fumo:- sponsorizzati: 29/31 (93,5%)- non sponsorizzati: 10/75 (13%)
D. Barnes. JAMA 1998; 279: 1566-1570
Lo scandalo del BMJ
J. Enstrom.J. Enstrom. BMJ BMJ 2003; 326: 1057-1061 2003; 326: 1057-1061
Il caso chemioterapici
M. Friedberg.M. Friedberg. JAMA JAMA 1999; 282: 1453-1457 1999; 282: 1453-1457
I dati
• Numero studi: 44- 20 sponsorizzati- 24 non sponsorizzati
• Esiti sfavorevoli per il rapporto costo/beneficio- sponsorizzati: 1/20 (5%)- non sponsorizzati: 9/24 (38%)
M. Friedberg.M. Friedberg. JAMA JAMA 1999; 282: 1453-1457 1999; 282: 1453-1457
I trial clinici sul BMJ
L. Kjaergard e B. Als-Nielsen. BMJ 2002 (august 3); 325: 249-252
L’influenza dei fondi
L. Kjaergard e B. Als-Nielsen. BMJ 2002; 325: 249-252
L’influenza confermata
J. Lexchin. BMJ 2003 (may 31); 326: 1167-1170
A ciascuno il suo conflitto
• I conflitti dell’azienda farmaceutica • I conflitti del ricercatore• I conflitti del giornalista• I conflitti dell’editore• I conflitti delle istituzioni• I conflitti delle Associazioni
di malati e delle Società scientifiche
I conflitti dell’azienda
• 1.000 milioni di dollari: costi da affrontare per commercializzare un nuovo farmaco
• 1,3 milioni di dollari al giorno: perduti in caso di ritardo dell’approvazione alla commercializzazione
• 70%: fondi per la ricerca medica che vengono dalle aziende farmaceutiche
L’azione di lobbying
R. Steinbrook. NEJM 2009 (nov 18); 10.1056/NEJMp0910879
L’azione di lobbying
I conflitti del ricercatore
• 20.000 dollari: soglia virtuale del conflitto d’interesse
• 28%: ricercatori che firmano contratti capestro con le aziende farmaceutiche
• 50%: ricercatori che dichiarano ritardi di pubblicazione legati allo sponsor
• 0,5%: ricercatori che dichiarano di avere un conflitto d’interesse
• Il principio della trasparenza: conoscere l’esistenza dei conflitti mette in guardia chi legge e stimola una lettura critica del lavoro
• I conflitti d’interesse sono riportati al termine dell’articolo, ma quali sono le regole?
La dichiarazione dei conflitti
L’accuratezza della dichiarazione
• Sede: convegno di chirurgia ortopedica
• Hanno dichiarato il conflitto il 71,2% di quelli che l’avevano
• Venivano più spesso segnalati i compensi superiori ai 10.000 dollari
K. Okike. JAMA 2009 (oct 8);361:1466-74
La mancata dichiarazione
• Motivi di mancata dichiarazione:- 38,9% perché conflitti non correlati alla presentazione- 13,9% per un fraintendimento delle regole di dichiarazione
• - 11,1% dichiarazione fatta ma omessa dal programma
K. Okike. JAMA 2009 (oct 8);361:1466-74
La politica delle riviste
• Su 256 riviste scientifiche con il maggior impact factor:89% ha una politica riguardo ai conflitti d’interesse54% chiede esplicitamente agli autori di firmare una dichiarazione al riguardo77% fornisce una definizione dei conflitti da segnalareQuasi nessuna richiede informazioni su conflitti d’interesse non economici
J. Blum. JAMA 2009 (nov 25);302:2230-2234
Il format comune (www.icmje.org/sample_disclosure.pdf)
Il format comune (www.icmje.org/sample_disclosure.pdf)
Il format comune(www.icmje.org/sample_disclosure.pdf)
Il format comune (www.icmje.org/sample_disclosure.pdf)
Il format comune(www.icmje.org/sample_disclosure.pdf)
I conflitti del giornalista
• Ai congressi pagati dalle aziende• La pubblicità sulle riviste
specializzate• La linea editoriale
I conflitti dell’editore
• Il mercato degli inserzionisti• I rapporti con il direttore• L’obiettivo dell’editore
I conflitti delle istituzioni
• Razionalizzazione o razionamento delle risorse?
• Lobby e decisioni• I fondi per la ricerca
I conflitti delle Associazioni
• Dove prendere i fondi per le proprie attività?
• Il rapporto con le aziende farmaceutiche
• Il rapporto con le istituzioni
Morale
«Così stando le cose, il massimo in cui si può sperare è una progenie di gnomi inventivi, pronti a farsi assoldare per qualsiasi scopo»
Bertolt Brecht, Vita di GalileoBertolt Brecht, Vita di Galileo
Seconda parte:piccoli trucchi del mestiere
Le analisi a posteriori
• Esempio: maschi, femmine, 4 gruppi di età, 4 livelli di valore di parametro misurato. In totale ho 32 sottogruppi (1+1=2, 2x4=8, 8x4=32). In assenza di significatività sui risultati globali ho il 19% di probabilità che in uno dei 32 sottogruppi ci sia una differenza statisticamente significativa dovuta al caso.
• I criteri di sottogruppo vanno definiti a priori
Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
Come presentare i dati
• Rischio relativo e rischio assoluto• L’esempio dell’Helsinky Heart Study:
4.081 uomini con colesterolo alto trattati con gemfibrozil o placebo per 5 anni, esito combinato (infarto, morte): incidenza dell’esito 2,73% nei trattati, 4,14% nei controlli
Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
• Si può scrivere in tre modi diversi:- Rischio relativo: il farmaco riduce del 34% il numero di eventi (da 4,14% a 2,73%)- Rischio assoluto: il farmaco riduce dell’1,4% il rischio assoluto di eventi (4,14%-2,73%=1,4%)- Numero di casi da trattare: 71 uomini per 5 anni (somministrare cioè 250.000 compresse circa) per evitare un evento cardiaco
Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
Come presentare i dati
Come presentare i dati
Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
• I dati vengono recepiti diversamente. Esempio medici di medicina generale:- riduzione 34%: 86% dei medici darebbe il farmaco- riduzione dell’1,4%: 25% dei medici darebbe il farmaco
rischio intervallo esempio stimato
alto > 1:100 Trasmissione morbillo a familiare
1:1-1:2
Effetti gastrointestinali antibiotici
1:10-1:20
moderato 1:100-1:1.000 Fumo (10 sigarette al giorno) 1:200
basso 1:1.000-1:10.000 Violenza e avvelenamento 1:3.300
Influenza 1:5.000
Incidente stradale 1:8.000
molto basso 1:10.000-1:100.000 Leucemia 1:12.000
Gioco del calcio 1:25.000
Incidente domestico 1:26.000
Incidente sul lavoro 1:43.000
Omicidio 1:100.000
minimo 1:100.000-1:1.000.000 Incidente ferroviario 1:500.000
Antipolio 1:1.000.000
trascurabile > 1:1.000.000 Fulmine 1:10.000.000
Radiazioni da centrale nucleare 1:10.000.000
Rischi a confronto
Rischi a confronto
Il messaggio figurato
6,060
3,030
1,515
0,55
gravidanza
pillole a basso dosaggio
pillola
nessun uso
Mortalità per milione donne/anno
Trombosi/100.000 donne/anno
Il contesto del rischio
Niente articoli negativi
• Gli ostacoli alla pubblicazione:- le riviste non pubblicano volentieri ricerche con risultati negativi- le aziende non sono disposte a dare il via libera alla pubblicazione dei risultati negativi- il meccanismo dell’impact factor e la carriera
Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
Il bias di pubblicazione
New Engl. J. Med. 2008; 358: 252-260
Anticipare i risultati
• Rientra nella strategia di marketing delle aziende farmaceutiche
• L’esempio del cerotto al testosterone per le donne: uno studio mai pubblicato, i cui dati sono stati rilasciati in conferenza stampa e ripresi dai mass media con clamore
• Fast track, le corsie preferenziali messe in atto dalle principali riviste
• Le anticipazioni degli articoli ai giornalisti
Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
Usare il nome commerciale
• I casi Viagra e Prozac• In Italia la normativa è chiara
ma non applicata
Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
Quale soluzione? Il registro dei trial
• Il database dell’AIFA• La decisione delle più importanti
riviste mediche di non pubblicare lavori che non siano registrati in un database dei trial
Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004
Verso la trasparenza
Science 2008 (march 7); 319: 1340-1342
• Settembre 2005: l’International Committee of medical Journal Editors pone l’obbligo di registrazione dei protocolli per poter poi pubblicare
• In due anni aumento del 73% dei trial registrati
• Attualmente registrati 250 nuovi trial a settimana
Science 2008 (march 7); 319: 1340-1342
Gli studi registrati
Registrati e modificati
Come ti cambio il registro
45%
28%
14%
12% 1%
registrati correttamente
non registrati
registrati dopo la finedello studio
registrati senza esitoprimario
registrati dopo la finedello studio e senzaesito primario
323 studi controllati e randomizzati pubblicati nel 2008 sulle 10 riviste con maggior impact factor in cardiologia, gastroenterologia e reumatologia
JAMA 2009 (sept 2); 302:977-84
Corretti o furbetti?
• Tra gli studi regolarmente registrati il 31% aveva discrepanze tra l’esito primario registrato e quello usato nell’articolo scientifico
• Nell’82,6% dei casi tale discrepanza era a favore dell’efficacia del farmaco
Terza parte:che cosa si può fare
Coordinamento per l’integrità
della ricerca biomedica
www.cirb.it
Perché è nato il CIRB?
• Per dare una risposta alla crescente preoccupazione per il conflitto di interessi in campo biomedico
• Per dare una risposta alla limitata capacità di reazione a questa situazione da parte dei singoli ricercatori, istituzioni e amministratori sanitari
Come è nato il CIRB?
• Da una iniziativa di un gruppo di individui (clinici, ricercatori, esperti di comunicazione scientifica) che hanno sentito il bisogno di avviare iniziative coordinate in Italia
• Attraverso l’iniziale coinvolgimento di sette gruppi che hanno fornito il supporto logistico e organizzativo per far decollare l’iniziativa
I promotori dell’appello
La ricerca sul campo
• Il CiRB ha promosso, in collaborazione con l’Azienda USL di Bologna, un’indagine rivolta ai professionisti della comunicazione scientifica sul tema del conflitto d’interesse
I convocati
• Sono stati contattati 121 giornalisti scientifici italiani, individuati tra i professionisti che lavorano per carta stampata, televisione e radio, facendo riferimento alle liste di contatti dell'ASL Città di Bologna, dell’editore Zadig e all'annuario UGIS (Unione Giornalisti Scientifici Italiani)
La strategia
• I giornalisti sono stati contattati telefonicamente, poi è stato inviato loro un questionario di 16 domande (via fax o per posta elettronica) accompagnato da una lettera di presentazione del CiRB che introduceva la tematica del conflitto di interesse
I partecipanti
• Ai 121 questionari inviati hanno risposto 39 giornalisti, il 32,2% del campione totale, nonostante i ripetuti solleciti
• Chi non ha trovato i dieci minuti necessari per la compilazione del questionario lo ha fatto solo per mancanza di tempo o perché trovava imbarazzante rispondere sul tema del conflitto d’interessi?
Alcuni falli
• Gli elenchi dei contatti sono parziali e sicuramente preselezionati
• E’ stata effettuata una ulteriore scelta arbitraria dei giornalisti ai quali inviare il questionario, dando la preferenza a coloro che svolgono in maniera precipua un’attività di giornalismo scientifico in ambito medico
Opinioni chiare
Credi che il conflitto di interesse sia un problema nel campo della divulgazione
medico-scientifica?
95%
5% si
no
Credi che l'esistenza di un conflitto di interesse possa influenzare il giornalista?
97%
3% si
no
Credi di avere un conflitto di interesse?
68%
32%sino
Convinzioni errate?
Quando vai ad un convegno di solito ti rechi:
6
26
12
0
5
10
15
20
25
30spese proprie
spese editore
spese azienda
Ritieni che ciò possa avere influenzato l'articolo che hai scritto al ritorno?
38%
62%
si
no
Chi va e che scrive
Ti è mai capitato, di ritorno da un congresso, di subire pressioni per pubblicare una data notizia?
31%
69%
si
no
Se sì, da parte di chi?
9%
36%
91%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
direttore
editore
aziendafarmaceutica
Guarda chi spinge
Ti capita di dubitare dell'affidabilità scientifica di opinion leader sponsorizzati da aziende
farmaceutiche?
95%
5%
si
no
Quando scrivi un articolo su un farmaco:
2529
5
18
05
101520253035
controlli semprela letteratura
scientifica
ti affidi ad unesperto
ti basi sullacartella stampa
utilizzo altromateriale
reperito on-line
Ci si affida ma si dubita?
Quando riporti i risultati di uno studio su un farmaco segnali se lo studio è stato sponsorizzato da
un'azienda farmaceutica
60%8%
32%
sempre
mai
qualche volta
Credi sia utile stilare una sorta di linea guida per il giornalista scientifico sul tema dei conflitti di
interesse?
81%
19%
si
no
Due piccoli passi
““Le virtù si perdono nell’interesse Le virtù si perdono nell’interesse come i fiumi nel mare”come i fiumi nel mare”
F. de La Rochefoucauld, Massime (n. 171)
La punta dell’iceberg