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CANNABINOIDS IN THE TREATMENT OF EPILEPSY DANIEL FRIEDMAN, M.D., AND ORRIN DEVINSKY, M.D.
N ENGL J MED 2015;373:1048-58. SEP.10, 2015.
Dr. Carlos G. Aguirre Velázquez. Neuropediatra
Introducción
A pesar de la disponibilidad de más de 20 anticonvulsivos diferentes y la
indicación de tratamiento médico adecuado, el 30% de las personas con
epilepsia continúan teniendo crisis convulsivas.
La aprobación de muchos de los nuevos anticonvulsivos durante las últimas dos
décadas, incluyendo varios con nuevos mecanismos de acción, no han reducido
sustancialmente la proporción de pacientes con epilepisa médicamente
refractaria.
El perfil de seguridad y de efectos secundarios de los anticonvulsivos han
mejorado, pero los efectos secundarios relacionados con el sistema nervioso
central son muy comunes y pueden afectar la calidad de vida.
Introducción
Los pacientes necesitan nuevos tratamientos que controlen las convulsiones con
menos efectos secundarios.
Esta brecha de tratamiento ha llevado pacientes y familias a buscar
tratamientos alternativos.
El tratamiento a base de cannabis para la epilepsia recientemente recibió
atención prominente en la prensa y en medios de comunicación social con
informes de mejoras en control de las convulsiones en niños con epilepsia
severa.
Brodie MJ, Barry SJ, Bamagous GA, Norrie JD, Kwan P. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2012;78:1548-54.
Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342:314-9.
Perucca P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2012; 11:792-802.
Gupta S. Weed. In: Gupta S, ed. CNN, 2013 (see video promotion for program at http://www.cnn.com/videos/bestoftv/2013/ 08/05/gupta-
weed-promo.cnn).
Introducción
En respuesta muchos estados en EUA han
legalizado el cannabis para el tratamiento
de la epilepsia (y otras condiciones
médicas) en niños y adultos.
Para obtener una lista de las leyes de
marihuana medicinal de acuerdo al estado
consultar: www.ncsl.org/research/health/state-medical-
marijuana-laws.aspx).
Cannabis laws in the United States1 Jurisdiction with legalized cannabis. Jurisdiction with both medical and decriminalization
laws.2 Jurisdiction with decriminalized cannabis possession laws. Jurisdiction with legal psychoactive medical cannabis. Jurisdiction with legal
non-psychoactive medical cannabis. Jurisdiction with cannabis prohibition. 1 Includes laws which have not yet gone into effect. 2 Mississippi has
only legal non-psychoactive medical cannabis. * Cannabis remains a Schedule I substance under federal law as of 2015. * Some cities and Indian
Reservations have legalization policies separate from their surrounding states. * Cannabis is illegal in allFederal enclaves. v t e
LIMITED ACCESS MARIJUANA PRODUCT LAWS (LOW
THC/HIGH CBD- CANNABIDIOL)
18 Estados de
EUA permiten
el uso de la
mariguana
por ley.
Estado: Texas
Program Name and Statutory Language (year)
SB 339 (2015) Texas Compassionate Use Act
Patient Registry or ID cards
Yes
Dispensaries or Source of Product(s)
Yes, licensed by the Department of Public Safety.
Specifies Conditions
Yes, intractable epilepsy.
Recognizes Patients from other states
No
Defintion of Products Allowed
"Low-THC Cannabis" with not more than 0.5 percent by weight of tetrahydrocannabinols; and not less than
10 percent by weight of cannabidiol
Allows for Legal Defense Yes Allowed for Minors Allowed for Minors Yes
USO HISTORICO DE LA CANNABIS INDICA
Datos históricos
El cannabis se ha usado medicinalmente durante miles de años y fue utilizado en el
tratamiento de la epilepsia ya en 1800 DC en Sumeria.
Neurólogos de la era victoriana usaron Cáñamo de la India para el tratamiento de la
epilepsia reportando efectos dramáticos.
El consumo de cannabis como terapia para el tratamiento de la epilepsia disminuyó con la
introducción de fenobarbital (1912) y la fenitoína (1937).
El descubrimiento de un sistema de señalización cannabinoide endógeno en el 1990s.
renovando el interés en las terapias derivadas de constituyentes del cannabis para trastornos
del sistema nervioso, tales como la epilepsia.
ClinicalTrials.gov, NCT02091375, NCT02224690, NCT02324673, NCT02318537 y
NCT02318563.
ClinicalTrials.gov (18 estudios)
1. NCT02091375
1. Antiepileptic Efficacy Study of GWP42003-P in Children and Young Adults With Dravet Syndrome.
2. NCT02224690
1. A Study to Investigate the Efficacy and Safety of Cannabidiol (GWP42003-P; CBD) as Adjunctive Treatment for Seizures Associated With
Lennox-Gastaut Syndrome in Children and Adults.
3. NCT02324673
1. Cannabidiol Oral Solution in Pediatric Subjects With Treatment- Resistant Seizure Disorders.
4. NCT02318537
1. Cannabidiol Oral Solution as an Adjunctive Therapy for Treatment of Subjects With Inadequately Controlled Lennox-Gastaut
Syndrome
5. NCT02318563
1. Cannabidiol Oral Solution as an Adjunctive Therapy for Treatment of Subjects With Inadequately Controlled Dravet
Syndrome
Evidencia preclínica de efecto anticonvulsivo
El cannabidiol es el cannabinoide no psicoactivo más abundante que ha mostrado tener
efecto anticonvulsivo en varios modelos de epilepsia en vivo y en vitro.
El cannabidiol puede funcionar como un antagonista indirecto de CB1 alterando la
excitabilidad neuronal significativamente por llevar a una disminución presináptica de
glutamato entre otros mecanismos.
El cannabidiol puede actuar como antioxidante y antiinflamatorio sin efectos psicoactivos.
La evidencia preclínica de efectos anticonvulsivos ha generado interés en su potencial
anticonvulsivo en humanos.
En el 2013 por reportes de cuidadores de 19 niños con epilepsia severa que recibieron
cannabidiol enriquecido de extractos de cannabis indicaron 2 niños libres de crisis y 8 con
reducción del 80% de las crisis.Porter BE, Jacobson C. Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant
epilepsy. Epilepsy Behav 2013;29:574-7.
En el 2015 en un ensayo de 75 pacientes tratados con extracto de cannabis en el estado de
Colorado se reportó un 33% de casos con más del 50% de reducción de crisis.Press CA, Knupp KG, Chapman KE. Parental reporting of response to oral cannabis extracts for treatment of refractory
epilepsy. Epilepsy Behav 2015;45:49- 52.
Sin embargo en los eeg’s pre y post tratamiento en 8 casos no mejoraron la actividad de
base.
Evidencia anticonvulsiva en humanos
Seguridad en humanos
Desde el 2013 un consorcio de 10 centros de epilepsia han recolectado en forma
prospectiva los datos de niños y adultos jóvenes con epilepsia severa quienes recibieron
Epidiolex (Estracto de 99% de cannabidiol y menos de 0.10% de D9-THC de GW
Pharmaceuticals) en un programa autorizado por la FDA.
Un reporte preliminar de este ensayo clínico abierto de 137 pacientes en 12 semanas de
tratamiento con una reducción media de 54%.
Devinsky O, Sullivan J, Friedman D, et al. Epidiolex (cannabidiol) in treatment resistant epilepsy. Presented at the
annual meeting of the American Academy of Neurology, Washington, DC, April 18–25, 2015. abstract.
Evidencia anticonvulsiva en humanos
A pesar de los datos preclínicos, reportes anecdóticos de su eficacia en epilepsia en opinión de
algunos epileptólogos. Una revisión de Cochrane reciente a conlcuido que:
“No es posible aún dar conclusiones confiables de la eficacia de los cannaioides en el tratamiento
de la epilepsia tomando en cuenta la falta de estudios randomizados y controlados adecuados”.
Gloss D, Vickrey B. Cannabinoids for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2014; 3:CD009270.
Lo anterior es confirmado por la Academia Americana de Neurología en una revisión sistemática.
Koppel BS, Brust JC, Fife T, et al. Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders:
report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2014; 82:1556-63.
Inicio 2-5 mg/Kg/día ---> 25mg/kg/día.
GW Pharmaceuticals Provides Update on Their
Cannabidiol Product To Treat Dravet Syndrome
ResponseWeek 1-4
(n=12)
Week 5-8
(n=12)
Week 9-12
(n=12)
Week 13-16
(n=9)
Median
reduction
in seizue activity
-72% -62% -51% -56%
≥50%
responders58% 67% 58% 56%
≥70%
responders50% 42% 42% 33%
≥90%
responders33% 33% 25% 22%
Seizure free 33% 33% 25% 22%
Postura de la Academia Americana de
Neurología ante el uso de Canabidiol
Respalda todos aquellos esfuerzos para realizar estudios de investigación rigurosos para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de productos basados en la mariguana.
No apoya la legalización en este momento para uso en trastornos neurológicos hasta tener la información necesaria para determinar el beneficio y seguridad de dichos productos.
Postura de la Academia Americana de
Neurología ante el uso de Canabidiol
Reconoce que hay un uso potencial de estos productos
para uso en enfermedades neurológica pero aun no
hay suficiente evidencia para conclusiones definitivas.
1. Yadav V, Bever C Jr, Bowen J, Bowling A, Weinstock-Guttman B, Cameron M, Bourdette D, Gronseth GS, and Narayanaswami P. Summary of evidence-based
guideline: Complementary and alternative medicine in multiple sclerosis: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Neurology 2014; 82:1083-1092.
2. Koppel BS, Brust JC, Fife T, et al. Systematic review: Efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: Report of the Guideline
Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2014;82:1556-1563.
Postura de la Academia Americana de Neurología ante el uso de
Canabidiol
Guías basadas en evidencia realizadas por la AAN
proveen apoyo para el uso de cannabis en formas
especificas orales y muco-orales para mejorar algunos
síntomas en pacientes con esclerosis múltiple. 1
References
1. Yadav V, Bever C Jr, Bowen J, Bowling A, Weinstock-Guttman B, Cameron M, Bourdette D, Gronseth GS, and Narayanaswami P. Summary of evidence-based guideline:
Complementary and alternative medicine in multiple sclerosis: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Neurology 2014; 82:1083-1092.
Postura de la FDA ante el uso de derivados de
mariguana.
Hasta el día de hoy la FDA (Food and Drug Administration), no
ha aprobado la comercialización de algún medicamento que
contenga o derive de la mariguana.
Se requieren estudio que evalúen su seguridad y efectividad
Evalúa las investigaciones realizadas por las farmacéuticas y
otras investigaciones clínicas.
Agencias federales involucradas en los estudios
de investigación.
Departamento de Administración de Drogas (DEA).
Instituto Nacional en Abuso de Drogas (NIDA), que
pertenece al Instituto Nacional de Salud.
Protocolos para investigación y aplicación de
nuevas drogas en investigación (IND) –
perteneciente a la FDA.
FDA excluyo los productos que contienen Cannabidiol de la definición de suplementos dietéticos.
Epidiolex, de la casa farmacéutica GW, es el único autorizado para su uso en investigación para la epilepsia refractaria (Lennox Gastaut y Sd.Dravet).
México.- La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) señaló que el
cannabidiol (CDB) no está prohibido en México.
El asesor de la Comisión, Patricio Enrique Caso Prado, explicó en entrevista con Noticias MVS que no
todos los componentes de la planta de mariguana están prohibidios, la legislación señala que hay
algunos cannabinoides prohibidos, pero el cannabidiol no se encuentra entre ellos y por ello se pude
solicitar su importación en casos específicos.
Caso Prado negó que la Cofepris estuviera involucrada en el juicio interpuesto por el Consejo de
Salubridad General.
Fuente: NACIONAL. El cannabidiol no está prohibido en México: Cofepris REDACCIÓN SDPNOTICIAS.COM vie 11 sep 2015 14:51
Estado actual en México
Comentarios finales
1. La marihuana como tal; NO es un tratamiento de tipo natural o alternativo para la epilepsia.
2. La mayoría de los cannabinoides que contiene la marihuana están prohibidos con excepción del cannabidiol.
3. El cannabidiol es un canabinoide extraído de la cannabis que tiene bien fundamentado un mecanismo de acción anticonvulsivo.
4. Hay evidencia preclínica y clínica de efectos terapéuticos como antiepiléptico.
5. Hay en curso estudios serios de investigación para su uso en epilepsia refractaria en la edad pediátrica y el adulto joven.
6. Los estudios de medicina basada en la evidencia no lo consideran aún bien sustentado en eficacia y seguridad.
7. El cannabidiol en su forma de Epidiolex puede considerarse adecuado para su uso en protocolos de investigación de epilepsia refractaria
pediátrica o como uso compasivo en casos especiales.
8. La FDA, AAN no consideran aún al Epidiolex para uso comercial ni ningún otro derivado de la cannabis.
9. La tendencia en EUA es tener legislaciones que permitan el uso clínico controlado de cannabidiol para la epilepsia.
10. En México se ha sentado un precedente de la autorización a la importación de Epidiolex (Canabidiol) para uso compasivo.
