Fármacos anticonvulsivantes para la profilaxis de la migraña · referirse de forma general a los fármacos de uso habitual para el tratamiento de la epilepsia. El tratamiento f

Fármacos anticonvulsivantes para la profilaxis de la migraña

Chronicle E, Mulleners W

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6

RESULTADOS.............................................................................................................................................................7

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................9

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................10

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................10

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................11

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................11

SINOPSIS..................................................................................................................................................................11

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................11

TABLAS......................................................................................................................................................................14

Characteristics of included studies.....................................................................................................................14

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................21

Table 01 Numbers (percentages) of adverse events (AEs) in single dosage studies.........................................22

Table 02 NNHs (with 95% CIs) and withdrawals, by dose, for three trials of topiramate....................................22

CARÁTULA................................................................................................................................................................23

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................24

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................26

01 Anticonvulsivantes como categoría versus placebo......................................................................................26

01 Frecuencia de migraña...........................................................................................................................26

02 Pacientes que responden al tratamiento (reducción del 50% o mayor en la frecuencia de migraña)....27

02 Divalproato de sodio versus placebo.............................................................................................................28


03 Valproato de sodio versus placebo................................................................................................................28



04 Gabapentina versus placebo.........................................................................................................................29



05 Clonazepam versus placebo..........................................................................................................................30


06 Lamotrigina versus placebo...........................................................................................................................30


Fármacos anticonvulsivantes para la profilaxis de la migraña i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

07 Carbamazepina versus placebo....................................................................................................................30


08 Topiramato versus placebo............................................................................................................................31



09 Comparaciones de las dosis de topiramato...................................................................................................32



10 Valproato de sodio versus flunarizina............................................................................................................33

01 Pacientes que responden al tratamiento (reducción del 50% o mayor en la Frecuencia de migraña)....33

11 Divalproato de sodio versus propranolol........................................................................................................33


ÍNDICE DE MATERIAS

ii Fármacos anticonvulsivantes para la profilaxis de la migraña



Chronicle E, Mulleners W

Esta revisión debería citarse como:Chronicle E, Mulleners W. Fármacos anticonvulsivantes para la profilaxis de la migraña (Revisión Cochrane traducida). En: LaBiblioteca Cochrane Plus, 2005 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible a: http://www.update-software.com.(Traducida de The Cochrane Library, 2005 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 25 de mayo de 2004Fecha de la modificación significativa más reciente: 21 de mayo de 2004

RESUMEN

AntecedentesLos fármacos anticonvulsivantes parecen ser útiles en la práctica clínica para la profilaxis de la migraña. Esto podría explicarsepor diversas acciones de estos fármacos en el sistema nervioso central, que probablemente son relevantes en la fisiopatología dela migraña.

ObjetivosDescribir y evaluar las pruebas de ensayos controlados sobre la eficacia y tolerabilidad de los anticonvulsivantes para la prevenciónde ataques de migraña en pacientes adultos con migraña.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en MEDLINE (desde 1996 en adelante) y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados(Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL). Fecha de la búsqueda más reciente: Abril 2003. Se obtuvo informaciónadicional a partir de la búsqueda manual en revistas especializadas en cefalea; correspondencia con compañías farmacéuticas,autores de los informes y expertos en el área; y una amplia variedad de artículos de revisión y capítulos de libros.

Criterios de selecciónSe exigió que los estudios fueran ensayos controlados prospectivos de tratamientos farmacológicos autoadministrados, tomadosregularmente para prevenir la aparición de ataques de migraña o para reducir su intensidad.

Recopilación y análisis de datosDos revisores independientes seleccionaron los estudios y extrajeron los datos. Para los datos de frecuencia de la migraña, secalcularon las diferencias de medias estandarizadas (DME) de los estudios individuales y de los estudios combinados. Para losdatos dicotómicos sobre la reducción significativa en la frecuencia de la migraña, los odds-ratios (OR) y los Números Necesariosa Tratar (NNT) fueron calculados de modo similar. Los eventos adversos se analizaron mediante el cálculo de los NúmerosNecesarios para Dañar (NND) para los estudios que utilizaron agentes similares.

Resultados principalesFueron incluidos 15 estudios en la revisión. De éstos, 14 informaron ensayos que comparaban los anticonvulsivantes con placebo,de la siguiente manera: cuatro ensayos de divalproato de sodio, tres ensayos de topiramato, dos ensayos de valproato de sodio,dos ensayos de gabapentina y un ensayo cada uno de carbamazepina, clonazepam y lamotrigina. Un estudio informó un ensayode valproato de sodio versus un comparador activo, la flunarizina; y un ensayo de divalproato de sodio versus placebo incluyóuna comparación con propranolol, también un comparador activo. Se consideraron los datos de 2024 pacientes. El análisis de losdatos de ocho ensayos (n = 841) demuestra que los anticonvulsivantes, considerados como categoría, reducen la frecuencia dela migraña en alrededor de 1,4 ataques en un período de 28 días en comparación con el placebo [DME -0,60; intervalo de confianza(IC) del 95%: -0,93 a -0,26]. Los datos de diez ensayos (n = 1341) indican que los anticonvulsivantes, considerados como categoría,también logran más que duplicar el número de pacientes en los que la frecuencia de la migraña se reduce en un 50% o más, enrelación con el placebo [OR 3,90; IC del 95%: 2,61 a 5,82; NNT 3,8; IC del 95%: 3,2 a 4,6]. En siete ensayos de valproato desodio y divalproato de sodio, los NND para cinco eventos adversos clínicamente importantes variaron entre 6,6 y 16,3. En lostres ensayos de topiramato, los NND para ocho eventos adversos (dosis de 100 mg) variaron entre 2,4 y 32,9.

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Conclusiones de los autoresLos anticonvulsivantes parecen ser efectivos para la reducción de la frecuencia de la migraña, y razonablemente bien tolerados.Existe una notoria variación entre los agentes individuales, pero los datos son insuficientes para determinar si esto se debe al azaro a diferencias de la eficacia real. Ni el clonazepam ni la lamotrigina fueron superiores al placebo (un ensayo cada uno). Existenrelativamente pocos ensayos sólidos disponibles para otros agentes, con excepción del valproato de sodio y el divalproato desodio. Dos grandes ensayos recientemente publicados de topiramato demostraron una eficacia razonable, y se espera un ensayoadicional de este agente en un futuro cercano.

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ANTECEDENTES

La migraña es un problema de salud frecuente y discapacitante,que afecta a niños, y principalmente, a adultos jóvenes y demediana edad. Las encuestas realizadas en EE.UU. y otrospaíses indican que el 6% de los hombres y entre el 15% y el17% de las mujeres presenta cefaleas tipo migraña (Stewart1994). Estas cefaleas dan lugar a una discapacidad y pérdidade trabajo significativa, y varios estudios han abordado el temade los costos que acarrea la migraña. En una de laspublicaciones más recientes, se estimó que en Francia, los costostotales directos e indirectos a la sociedad ocasionados por lamigraña ascendían a 900 millones de Euros (mil millones dedólares de los Estados Unidos) anuales, o cerca de 15 Euros(18 dólares de los Estados Unidos) por habitante (Dartigues2003).

El tratamiento farmacológico de la migraña se divide en doscategorías: agudo y preventivo. El tratamiento agudo se centraen el tratamiento sintomático de la cefalea y otros síntomasasociados con el ataque agudo de migraña. El objetivo deltratamiento preventivo es reducir la frecuencia o intensidad delos ataques y, por lo tanto, mejorar el funcionamiento y lacalidad de vida del paciente.

Existe un apreciable conjunto de pruebas de ensayos controladosque apoyan la eficacia de muchos de los agentes utilizados parala prevención de la migraña; no obstante, tales tratamientos seutilizan sólo por un pequeño porcentaje de pacientes conmigraña (3% a 5%) en diversos estudios (Clarke 1996; Edmeads1993; Rasmussen 1992). Se espera que esta revisión y otrassimilares ayuden a proporcionar una base sistemática que apoyeel uso de ciertos fármacos para la prevención de la migraña.

Esta revisión considera las pruebas de la eficacia y latolerabilidad de los anticonvulsivantes para la prevención de lamigraña en adultos. El tratamiento profiláctico de la migrañaen niños es tema de otra revisión Cochrane (Victor 2004).Obsérvese que se utiliza el término "anticonvulsivante" parareferirse de forma general a los fármacos de uso habitual parael tratamiento de la epilepsia. El tratamiento farmacológico dela epilepsia puede remontarse tan atrás como a 1857, pero elperíodo de desarrollo principal de los anticonvulsivantes fueentre 1935 y 1960, cuando se desarrollaron y comercializaron13 fármacos (Porter 1992). En la última década, el interés seha renovado y ha provocado el desarrollo de varios

anticonvulsivantes nuevos que pueden aportar ventajas en latolerabilidad (Marson 1996), y que también se comienzan autilizar para el tratamiento de la migraña. El uso de losanticonvulsivantes para el tratamiento profiláctico de la migrañaestá justificado teóricamente por varias modalidades de acciónconocidas, que se relacionan con la modulación general de lossistemas del dolor (Wiffen 2003), o más específicamente, conlos sistemas involucrados en la fisiopatología de la migraña.Por ejemplo, Cutrer y cols. identificaron nueve estadios delataque de migraña en los que el valproato de sodio podría tenerun potencial efecto beneficioso (Cutrer 1997). Es necesarioseñalar, sin embargo, que actualmente no es posible indicar concerteza qué modo o modos particulares de acción de losfármacos anticonvulsivantes como categoría son relevantes parala profilaxis de la migraña.

Los objetivos primarios del tratamiento preventivo de la migrañason reducir la frecuencia, la gravedad y la duración de losataques. Además, dicho tratamiento se emplea frecuentementecon la finalidad de mejorar la respuesta al tratamiento agudo,mejorar el estado funcional y reducir la discapacidad. LaAmerican Academy of Neurology ahora ha desarrollado ypublicado guías fundamentadas para el tratamiento de lamigraña (Silberstein 2000). Estas guías indican que eltratamiento profiláctico debe ser considerado para los pacientescon ataques frecuentes de migraña (más de dos por mes) omigraña incapacitante resistente al tratamiento agudo, aquellosque experimentan intolerancia a los efectos secundarios deltratamiento agudo, aquellos con contraindicaciones para losfármacos del tratamiento agudo y aquellos en riesgo de abusarde los fármacos del tratamiento agudo. Las guías tambiénindican que, al tomar decisiones con respecto al tratamiento,se deben tener en cuenta las preferencias de los pacientes y elcosto de los fármacos para el tratamiento agudo y el preventivo.

Los fármacos anticonvulsivantes ahora se comercializanespecíficamente para el alivio de la migraña en los EE.UU. yel divalproato de sodio (una combinación estable de valproatode sodio y ácido valproico en una razón molar 1:1) ha sidoaprobado por la FDA para la profilaxis de la migraña desde1996. Un estudio de preferencias en las prescripcionescomprobó que el 10% de los neurólogos estadounidensesconsideran al divalproato de sodio como la primera o segundaopción para la profilaxis de la migraña (Ramadan 1997).Aunque en el Reino Unido usualmente se prescriben


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anticonvulsivantes para la migraña fuera de los límites de susespecificaciones, parece que en este país se están haciendo máspopulares, y la British Association for the Study of Headachecita al valproato de sodio como un profiláctico de primera línea(BASH 2000).

OBJETIVOS

Describir y evaluar las pruebas de ensayos controlados conrespecto a la eficacia y tolerabilidad de los anticonvulsivantespara la prevención de ataques de migraña en pacientes adultoscon migraña.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

La International Headache Society (IHS) ha presentado undocumento útil que establece las guías para la realización deensayos clínicos sobre la migraña, a las que se recomienda quese adhieran los investigadores actuales (IHS Trials 2000). Estedocumento no fue la única base para considerar los estudios deesta revisión porque, probablemente, demasiados estudiosanteriores potencialmente informativos hubieran sido excluidospor razones metodológicas. Sin embargo, muchas de susrecomendaciones se han utilizado como base para las siguientesdeterminaciones.

Se exigió que los estudios fueran ensayos controladosprospectivos de tratamientos farmacológicos autoadministrados,tomados regularmente para prevenir la aparición de ataques demigraña o para reducir su intensidad. Los ensayos se incluyeronsólo si la asignación a los grupos de tratamiento era aleatoriao cuasialeatoria (basada en algún proceso no aleatorio norelacionado con la selección del tratamiento o la respuestaesperada). No se exigió que los ensayos tuvieran cegamiento.Se excluyeron comparaciones de cohortes concurrentes y otrosdiseños no experimentales.

Tipos de participantes

Los participantes de los estudios debían ser adultos mayoresde 18 años de edad y cumplir con los criterios razonablesdiseñados para distinguir la migraña de la cefalea tipo tensional.Si en un ensayo se incluían pacientes con ambos tipos decefalea, era necesario que los resultados fueran estratificadossegún el diagnóstico de la cefalea. No se exigió el uso de unconjunto específico de criterios diagnósticos (p.ej., Ad HocCttee 1962; IHS Cttee 1988), pero los diagnósticos de migrañadebían basarse al menos en algunas de las característicasdistintivas de la migraña, p.ej., náuseas/vómitos, cefalea grave,carácter pulsátil, localización unilateral, fono y fotofobia, oaura. Debían excluirse los trastornos secundarios de cefalea conel uso de criterios razonables. No se impusieron restriccionesa los estudios con respecto a la frecuencia, duración o intensidadde las migrañas.

Se anticipó que algunos de los ensayos identificados incluiríanpacientes con cefaleas descritas como mixtas, de tipo tensionaly migraña, o cefaleas "combinadas". No siempre queda clarosi tales descripciones se refieren a pacientes con episodiosseparados de migraña y de cefalea de tipo tensional, o apacientes con cefaleas que (según los investigadores) combinanlas características de la migraña y de la cefalea de tipo tensional.Los criterios de la International Headache Society (IHS)asignarían un diagnóstico dual de migraña y cefalea de tipotensional a los pacientes de la primera categoría, y undiagnóstico de trastorno migrañoso a los de la última. En unensayo sobre la migraña, la inclusión de pacientes concualquiera de los dos tipos de presentación es, al menos,potencialmente problemático.

Entonces, para los ensayos o grupos de tratamiento que incluíanpacientes con cefaleas "mixtas" o combinadas, se intentódescribir el modelo de cefalea indicado por estos términos lomás claro posible, y justificar la inclusión o la exclusión detales ensayos o grupos de tratamiento del análisis más amplioacerca de la migraña, en una base de caso por caso. Asimismo,cuando en un ensayo se informaron resultados separados parala migraña y las cefaleas "mixtas" o combinadas, se intentódescribir y analizar estos resultados por separado. Llegado elmomento, no se requirieron tales precauciones. Sin embargo,se excluyeron explícitamente los ensayos y grupos detratamiento que incluyeron solamente pacientes con cefalea detipo tensional.

Tipos de intervención

Se exigió que los estudios incluidos tuvieran al menos un brazoen el cual se administrara un anticonvulsivante, regularmentedurante los intervalos sin cefalea, con el objetivo de prevenirla aparición de ataques migrañosos o reducir su intensidad enpacientes adultos con migraña. Los grupos de comparaciónaceptables incluyeron placebo, no intervención, otrostratamientos farmacológicos y tratamientos conductuales ofísicos.

El análisis incluyó sólo fármacos y dosis comercialmentedisponibles. Se excluyeron los estudios de fármacos que habíansido retirados del mercado a nivel mundial. La lista de fármacoselegidos como objetivo incluyó, en orden alfabético:acetazolamida, carbamazepina, clometiazol, clobazam,clonazepam, clorazepato, diazepam, divalproato de sodio,etosuccimida, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina,levetiracetam, lidocaína, lignocaína, lorazepam, mefobarbital,mesuccimida, midazolam, nitrazepam, oxcarbazepina,paraldehído, pentobarbital, fenobarbital, fenitoína, primidona,valproato de sodio, tiagabina, topiramato, ácido valproico,vigabatrina, zonisamida. No fue necesario agregar otrosfármacos durante la identificación de los estudios.

Aunque algunos de los agentes de esta lista también pertenecena otras categorías de fármacos (p.ej., la lidocaína y la lignocaínason agentes anestésicos locales; la acetazolamida es undiurético; el lorazepam y el nitrazepam son benzodiazepinas;


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el mefobarbital, el pentobarbital y el fenobarbital sonbarbitúricos), se utilizan como anticonvulsivantes en eltratamiento de la epilepsia o el estado epiléptico en Europa olos EE.UU. y, por lo tanto, se incluyeron en el proceso debúsqueda. En realidad, en esta revisión no se incluyeron estudiosque examinen tales agentes.

Se registraron los datos informados sobre el cumplimiento deltratamiento en la tabla "Características de los estudiosincluidos". Después del análisis de estos datos, no pareciónecesario estratificar el análisis por el cumplimiento.

Se previó que la mayoría de los ensayos permitiría el uso defármacos para los ataques migrañosos agudos que se presentarandurante el período del ensayo. Por lo tanto, se registraron lasdescripciones de las regulaciones de los ensayos con respectoal uso del tratamiento agudo en la tabla "Características de losestudios incluidos", siempre que dicha información estuvodisponible. En el análisis de este factor, no se aplicó ningúnmodelo o ajuste de otro tipo.

Tipos de medidas de resultado

Los revisores obtuvieron datos de los ensayos sobre resultadossintomáticos relacionados con la cefalea (frecuencia, intensidad,y duración) y otros síntomas de la migraña (náuseas, vómitos,fotofobia, fonofobia). No se concibió la posibilidad de quehubiera suficientes datos disponibles acerca de la calidad devida como para permitir un análisis riguroso. Esto se mantuvobajo revisión a medida que se seleccionaban los estudios y,efectivamente, no fue posible realizar algún análisis significativode la calidad de vida.

Para el análisis de eficacia, se consideraron los siguientesresultados:

(1) Frecuencia de cefalea; y(2) Índice de cefalea.

Entre las medidas de frecuencia de la cefalea, se prefirió utilizarel número de ataques migrañosos en lugar del número de díascon migraña. Esta última medida incorpora la duración delataque, de forma confusa, en la medida de frecuencia de lacefalea. Además, la duración del ataque está afectada por el usodel tratamiento sintomático, el cual se permitió en la mayoríade los ensayos.

Entre las medidas de índice de cefalea, se prefirió aquellas queincorporan la frecuencia como componente (junto a la intensidado la duración), pero se consideraron otros tipos de índicescuando éstas no estaban disponibles. La fórmula utilizada paracalcular el índice de cefalea se registró siempre que fue descritapor los investigadores.

Se previó que los ensayos variarían en duración, que losresultados se medirían en varias unidades de tiempo (p.ej.,número de ataques en dos semanas versus número de ataquesen cuatro semanas) y que los resultados se informarían parapuntos temporales muy diferentes (p.ej., frecuencia de cefaleaen cuatro semanas a los dos meses versus a los cuatro meses).

Donde fue posible, se intentó estandarizar la unidad de tiempo,de modo que la frecuencia de cefalea fuera medida a los 28 días(cuatro semanas). Se comenzó el registro de los resultadoscuatro semanas después del inicio del tratamiento y se continuóhasta los últimos períodos de evaluación que no se vieroncomprometidos por problemas con los abandonos (una tasaglobal de abandono de 20% o un desequilibrio en las tasas deabandono entre los grupos de tratamiento). Una vez que seobtuvieron los datos, se tomó la decisión sobre los puntostemporales que debían incluirse en el análisis final.

El análisis consideró sólo los datos de resultados que seobtuvieron directamente del paciente y no los que fueronevaluados por el médico encargado del tratamiento o el personaldel estudio. Se prefirieron los datos de eficacia basados en losregistros simultáneos y programados (habitualmente diarios)de los síntomas de cefalea, en lugar de los que se basaron enevaluaciones generales o retrospectivas.

Además, se tabularon los eventos adversos en cada estudioincluido. Cuando los datos sobre los eventos adversos faltabano eran inadecuados, se intentó obtenerlos mediante lacorrespondencia con los autores, pero en varias oportunidadesno fue posible debido a la antigüedad de los estudios.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central deEnsayos Controlados (Cochrane Central Register of ControlledTrials) (CENTRAL) mediante las palabras "headache" y"migraine", además de los términos para las intervencionesconsideradas en esta revisión. Se realizaron búsquedas enMEDLINE desde 1966 en adelante con el uso de los términosMeSH "headache (exploded)" y "migraine (exploded)" y unaestrategia de búsqueda publicada para identificar los ensayoscontrolados aleatorios (Dickersin 1994). No se utilizarontérminos de búsqueda específicos de las intervenciones. Lasbúsquedas se actualizaron por última vez en abril 2003. Lasestrategias adicionales para la identificación de los ensayosincluyeron las búsquedas en las listas de referencias de artículosde revisión y estudios incluidos, la búsqueda en libros de textorelacionados con la cefalea, la comunicación con compañíasfarmacéuticas y la consulta a expertos en el área. Se realizó unabúsqueda manual completa en dos revistas Headache yCephalalgia.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

ElegibilidadDos revisores independientes revisaron los títulos y resúmenesde los estudios identificados mediante la búsqueda en laliteratura, para considerar su elegibilidad.Los desacuerdosfueron resueltos mediante discusión. Los revisores no estuvieroncegados a los nombres de los autores e instituciones, la revista


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de publicación o los resultados de los estudios en ésta o encualquier otra etapa de la revisión.

Extracción de los datosLa información sobre pacientes, métodos, intervenciones,resultados y eventos adversos fue resumida a partir de losinformes originales, en formularios de papel especialmentediseñados y probados previamente por dos revisores, de maneraindependiente. De nuevo, los desacuerdos fueron resueltosmediante discusión.

Cuando los resultados de eficacia se informaron de formadicotómica (éxito/fracaso), se exigió que el umbral paradistinguir entre el éxito y el fracaso del tratamiento fueraclínicamente significativo; por ejemplo, se interpretó que unareducción del 50 % o más en la frecuencia de cefalea o el índicede cefalea cumplía este criterio. En tales casos, los revisoresregistraron, para cada brazo de tratamiento, el número depacientes incluidos en el análisis y el número en cada resultado.Cuando los datos de resultado se informaron en una escalaordinal (p.ej., para la reducción en la frecuencia de cefalea: 0%,1% a 24%, 25% a 49%, 50% a 74%, 75% a 99%, 100%), seseleccionó un umbral basado en la definición de mejoríaclínicamente significativa (analizada inmediatamente antes) yestos datos fueron transformados en dicotómicos. Si los datoscategóricos no se podían dividir en resultados dicotómicos quecumplieran con la definición a priori, se intentó excluirlos delanálisis; en la práctica, esto nunca sucedió. Para los resultadosque se informaron en una escala continua, se previó que muchosensayos informarían los promedios de los grupos antes ydespués del tratamiento, sin informar los datos sobre la varianzaasociada con estos promedios. En tales casos, se intentaroncalcular o estimar las varianzas basadas en los datos primarios,las pruebas estadísticas, o las barras de errores de los gráficos.También se previó una variedad de tratamientos posibles paralas puntuaciones antes y después del tratamiento, laspuntuaciones de cambio y similares, pero en realidad no fuenecesario introducir ninguna estrategia para tratar laspuntuaciones de cambio, ya que se informaron con pocafrecuencia, y sólo como un complemento de los datosdicotómicos o continuos, como se refirió anteriormente.

En el caso de ensayos con diseño cruzado (cross-over), se previóque los datos informados normalmente no permitirían el análisisde datos pareados entre pacientes. Por lo tanto, los ensayoscruzados (cross-over) se analizaron como si fueran ensayos degrupos paralelos, y se combinaron los datos de todos losperíodos de tratamiento. En caso de encontrar un efecto dearrastre y si los datos fueron informados por período, el análisisse limitó solamente a los datos del primer período. Ningúnensayo informó datos completos de pacientes, por lo que no secalcularon las puntuaciones de mejoría entre pacientes.

Siempre que fue posible, los revisores registraron la proporciónde pacientes que informó eventos adversos para cada brazo deltratamiento. También se registraron la identidad y las tasas deeventos adversos específicos. Se anticipó que el informe de

eventos adversos presentaría una gran variación entre losensayos con respecto a la terminología utilizada, el método deconfirmación y la clasificación de los eventos adversos enrelación o no con el fármaco y con la gravedad o no.

Evaluación de la Calidad MetodológicaLa validez interna de los ensayos individuales se evaluó segúnla escala de Jadad, Moore, Carroll, y cols. (Jadad 1996), que seoperacionalizó de la siguiente manera:

(1) ¿El estudio se describió como aleatorio? (1 = sí; 0 = no)(2) ¿El método de asignación al azar se describió correctamentey fue adecuado? (0 = no descrito; 1 = descrito y adecuado; -1= descrito, pero no adecuado)(3) ¿El estudio se describió como a doble ciego? (1 = sí; 0 =no)(4) ¿El método de doble ciego se describió correctamente y fueadecuado? (0 = no descrito; 1 = descrito y adecuado; -1 =descrito, pero no adecuado)(5) ¿Hubo una descripción suficiente de los retiros y losabandonos para determinar el número de pacientes en cadagrupo de tratamiento que entraron y completaron el ensayo? (1= sí; 0 = no)

Cada ensayo recibió, por lo tanto, una puntuación de cero acinco puntos, donde las puntuaciones mayores indicaron unacalidad más alta en la realización o el informe del ensayo.

Resumen de los resultadosLos datos dicotómicos que cumplieron la definición de umbralclínicamente significativo se utilizaron para calcular losodds-ratios (OR), con intervalos de confianza (IC) del 95%.Además, se calcularon los números necesarios a tratar (NNT),con IC del 95%. Los NNT se calcularon como el recíproco dela reducción en el riesgo absoluto (McQuay 1998). Para losefectos no deseados (p.ej., eventos adversos), el NNT seconvierte en el Número Necesario para Dañar (NND) y secalcula de la misma manera.

Se previó que las medidas de resultado continuas de lafrecuencia de cefalea o el índice de cefalea se informarían enescalas diferentes y a menudo incompatibles. Aunque se intentóestandarizar la obtención de datos sobre la frecuencia de cefaleaen un período de 28 días (cuatro semanas), no fue posible entodos los casos. Por lo tanto, estos datos se analizaron mediantela diferencia de medias estandarizada (DME, con el IC del 95%)en lugar de la diferencia de medias ponderada (DMP).

Las estimaciones de eficacia (las DME y los OR) se probaronen busca de homogeneidad. En caso de que las estimacionesdel estudio fueran homogéneas, se combinaron por medio deun modelo de efectos fijos. De haber heterogeneidadsignificativa, se intentó examinar las diferencias en base a lascaracterísticas clínicas de los estudios incluidos. Los estudiosclínicamente diferentes no se combinaron desde el punto devista estadístico. Sin embargo, cuando un grupo de estudioscon resultados estadísticamente heterogéneos parecían ser


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clínicamente similares, las estimaciones del estudio secombinaron con un modelo de efectos aleatorios.

Aunque se prefiera utilizar OR y DME debido a sus propiedadesestadísticas, para algunos lectores puede ser más sencillointerpretar la significación clínica de los resultados mediantelos riesgos relativos (RR) y las DMP. Para la comparación delos anticonvulsivantes como categoría versus placebo(Comparación No. 01), se proporcionan interpretaciones clínicasbasadas en estas estadísticas. Los lectores que estén interesadospueden ver los RR y DME para las comparaciones adicionalesal cambiar los contextos en los gráficos pertinentes deMetaView.

Los análisis de subgrupos se realizaron por fármaco, y por dosiscuando fue posible. Se consideró realizar análisis de subgruposadicionales por el método de asignación al azar y por lacompleción del cegamiento, pero no se llevaron a cabo porquelos datos eran insuficientes.

Para calcular los NND, se utilizaron los datos sobre laproporción de pacientes que informó eventos adversos. Fueposible calcular los NND sólo para siete estudios que utilizaronvalproato y divalproato, y tres estudios que utilizarontopiramato. Los detalles adicionales aparecen en la sección"Resultados".

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

La estrategia de búsqueda identificó 34 documentos publicados.De éstos, 11 fueron excluidos porque el ensayo no incluía ungrupo de comparación apropiado; cuatro, porque se informaronsólo los estudios de casos; uno, porque había pruebasinsuficientes de asignación aleatoria o cuasialeatoria a losgrupos; y tres, porque eran revisiones o documentos de cienciasbásicas. Dos documentos estaban disponibles sólo en forma deresúmenes extendidos, lo que proporcionaba informacióninsuficiente; los intentos por obtener información adicional delos autores principales y las compañías farmacéuticaspatrocinadoras fueron infructuosos y, por lo tanto, estos estudiosfueron excluidos.

La estrategia de búsqueda también identificó un gran númerode resúmenes breves de congresos y revistas. La mayoría deéstos (a) presentaba resultados parciales de ensayos en curso;(b) proporcionaban información insuficiente sobre el diseño olos resultados de los ensayos; (c) eran informes previos de losestudios incluidos; o (d) eran reproducciones de resúmenes dedocumentos publicados en su totalidad (por ejemplo, la revistaHeadache reproduce resúmenes de interés para los lectores, loscuales son localizados por MEDLINE). Ambos autoresestuvieron de acuerdo en que este tipo de resúmenes breves noserían considerados en esta versión de la revisión.

Desde la última actualización de la búsqueda electrónica debibliografía (abril de 2003), se han publicado dos grandesensayos de topiramato para la profilaxis de la migraña (Brandes

2004; Silberstein 2004); estos estudios se incluyen aquí. Através de la correspondencia con las compañías farmacéuticas,los autores tienen conocimiento de otro ensayo controladoaleatorio en curso de topiramato. En el momento de la redacciónde este artículo, los datos de este ensayo no han sido publicados.Es la intención de los autores incluir este ensayo de topiramatoen una versión actualizada de esta revisión lo antes posible. Labúsqueda general de bibliografía también se actualizará en esemomento.

Por lo tanto, se incluyeron 15 documentos en la revisión. Deéstos, 14 informaron ensayos que comparaban losanticonvulsivantes con placebo, de la siguiente manera: cuatroensayos de divalproato de sodio, tres ensayos de topiramato,dos ensayos de valproato de sodio, dos ensayos de gabapentinay un ensayo cada uno de carbamazepina, clonazepam ylamotrigina. Un trabajo informó un ensayo de valproato desodio versus un comparador activo, flunarizina (Mitsikostas1997). Uno de los ensayos que comparaba el divalproato desodio con placebo también incluyó una comparación activa conpropranolol (Kaniecki 1997).

Las dosis diarias de los anticonvulsivantes utilizadas en losensayos incluidos se indican a continuación; para que sea másconveniente, también se brindan las dosis clínicas estándarutilizadas en el tratamiento habitual de la epilepsia:

Dosis de carbamazepina investigada: no informada; dosisutilizada en la epilepsia: 600 a 1200 mg;Dosis de clonazepam investigada: 1 mg diario; dosis utilizadaen la epilepsia: 2 a 4 mg;Dosis de divalproato de sodio investigada: 500 a 1500 mgdiarios; dosis utilizada en la epilepsia: 750 a 4000 mg;Dosis de gabapentina investigada: 1200 a 2400 mg diarios;dosis utilizada en la epilepsia: 900 a 3600 mg;Dosis de lamotrigina investigada: 200 mg diarios; dosis utilizadaen la epilepsia: 100 a 400 mg;Dosis de topiramato investigada: 50 a 200 mg diarios; dosisutilizada en la epilepsia: 200 a 400 mg;Dosis de valproato de sodio investigada: 800 a 1500 mg diarios;dosis utilizada en la epilepsia: 1000 a 2000 mg.

La duración de la fase de mantenimiento de los ensayosincluidos varió de cuatro a 18 semanas, con un promedio de9,6 semanas.

CALIDAD METODOLÓGICA

La calidad metodológica se calificó como se indicó en la sección"Métodos de la revisión", con una puntuación máxima de cinco.Cada autor calificó los estudios de forma independiente, y luego,mediante la discusión, se estableció una puntuación porconsenso. La puntuación por consenso se informa para cadaestudio en la tabla "Características de los estudios incluidos" yno se utiliza como una ponderación en los análisis estadísticos.La puntuación de calidad promedio fue de cuatro (rango uno acinco).


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Aunque la puntuación de calidad promedio fue relativamentealta, hubo algunos estudios con defectos metodológicos gravescomo falta de cegamiento (Mitsikostas 1997) o cegamientoinadecuado (Kaniecki 1997). Además, se deben tener en cuentavarias cuestiones importantes en cualquier evaluación de laeficacia de un fármaco para la profilaxis de la migraña. Loscriterios diagnósticos, la frecuencia inicial de la migraña, losperíodos de lavado de los fármacos anteriores, las reglas paralos fármacos de rescate y el poder estadístico de la comparaciónse trataron de forma muy diversa en los 15 estudios incluidos.A medida que las investigaciones de la eficacia de diversosagentes se tornan más frecuentes, parece cada vez másimportante que los científicos y médicos tengan al menosconocimiento de las guías para ensayos indicadas por laInternational Headache Society (IHS Trials 2000). Aunque estasguías no puedan cumplirse en su totalidad, por razonesoperativas o científicas, las mismas proporcionan un marco deconsulta útil en los estadios iniciales del diseño de ensayos.

RESULTADOS

Extracción de DatosTrece de los 15 estudios incluidos proporcionaron informaciónsuficiente en el documento publicado que permitió la obtencióndirecta de los datos, ya sea la frecuencia promedio de lamigraña, el número de pacientes que informó una reduccióndel 50% o más en la frecuencia de cefalea, o ambos (cuatroestudios: Brandes 2004; Jensen 1994; Silberstein 2004; Storey2001). En un estudio, (Steiner 1997), estaban disponibles lospromedios pero no las desviaciones estándar: las mismas secalcularon a partir de los datos de los rangos proporcionados.En el estudio final, (Stensrud 1979), se calcularon los promediosy las desviaciones estándar a partir del gráfico proporcionado.Después de examinar la variedad de métodos utilizados paracalcular el índice de cefalea, se decidió que no se realizaría unanálisis sistemático de los datos de índice de cefalea, por dosrazones principales. Primero, rara vez se proporcionóinformación suficiente que permitiera una clara comprensiónde cómo se calculó el índice, y segundo, aun cuando los índicesse describieron claramente, no siempre fueron útiles, porejemplo, porque confundían las puntuaciones de gravedad conlas puntuaciones de frecuencia. Evitar el uso de medidas deíndice de cefalea es compatible con las recomendaciones deIHS Trials 2000.

Anticonvulsivantes versus placeboFue evidente una heterogeneidad estadística significativa entreensayos para ambos resultados de eficacia. Por lo tanto, seevaluó la similitud clínica de los ensayos, para determinar silos mismos debían combinarse para el metanálisis estadístico.A pesar de que hubo variación metodológica, como se mencionócon anterioridad (en "Calidad metodológica de los estudiosincluidos"), los ensayos incluidos fueron esencialmentesimilares con respecto al diseño básico, los pacientes y lasmedidas. Alguna heterogeneidad puede ser resultado

simplemente de la diferencia de la eficacia real entre losdiferentes fármacos anticonvulsivantes. Por lo tanto, se decidióque sería sumamente informativo describir los análisis delsiguiente modo: primero, para todos los agentes combinados,y segundo, fármaco por fármaco. Obsérvese que dos ensayos(Brandes 2004; Silberstein 2004) compararon tres dosisdiferentes del mismo fármaco anticonvulsivante (topiramato50 mg, 100 mg y 200 mg diarios). Los análisis combinadoscontienen datos sólo de la dosis que los investigadores de losensayos consideraron la más recomendable clínicamente (100mg diarios).

Los anticonvulsivantes, considerados como categoría, reducenla frecuencia de la migraña (por período de 28 días) encomparación con el placebo [DME -0,60; IC del 95%: -0,93 a-0,26; Comparación No. 01 01]. En términos clínicos, el efectoobservado corresponde a una reducción de la frecuencia de lamigraña de 1,4 ataques en 28 días [DMP -1,43; IC del 95%:-2,2 a -0,65; Comparación No. 01 01]. Parece haber unaconsiderable variación en la eficacia de los diferentes fármacos,aunque es importante destacar que el número de ensayos paracada fármaco es pequeño, como también lo es el número depacientes en algunos ensayos. Dos ensayos de valproato desodio (Hering 1992; Jensen 1994; 63 pacientes en total)mostraron una reducción significativa de la frecuencia de lamigraña en el grupo activo en comparación con el grupo deplacebo [DME -0,87; IC del 95%: -1,24 a -0,50; ComparaciónNo. 03 01]. Tres ensayos de topiramato (Brandes 2004;Silberstein 2004; Storey 2001; 514 pacientes en total), cuandose combinaron, también mostraron una reducción significativade la frecuencia de la migraña en el grupo activo encomparación con el grupo de placebo [DME -0,37; IC del 95%:-0,54 a -0,19; Comparación No. 01 01; ver también laComparación No. 08 01 para el análisis de las diferentes dosis].Debe observarse que uno de estos ensayos (Storey 2001)informó una reducción significativa de la frecuencia de lamigraña en el grupo de tratamiento activo comparado con elplacebo, mediante el uso del análisis de covarianza paracontrolar las diferencias del valor inicial de la frecuencia; porel contrario, el análisis en esta revisión de la diferencia demedias estandarizada después del tratamiento, no fueestadísticamente significativo [DME -0,27; IC del 95%: -0,90a 0,35; Comparaciones No. 01 01 y Nº 08 01]. Un ensayo degabapentina (Di Trapani 2000; 63 pacientes) mostró unareducción estadísticamente significativa de la frecuencia de lamigraña en el grupo de tratamiento activo comparado con elgrupo de placebo [DME -1,94; IC del 95%: -2,55 a -1,33;Comparación No. 04 01]. En un único ensayo (Steiner 1997;77 pacientes), la lamotrigina no pareció ser superior al placebo,ya sea desde el punto de vista estadístico o clínico [DME 0,09;IC del 95%: -0,36 a 0,53; Comparación Nº 06 01]. Asimismo,en un estudio de Stensrud 1979 (37 pacientes), el clonazepamfue levemente superior al placebo, pero no de formasignificativa [DME -0,42; IC del 95%: -0,94 a 0,10;Comparación Nº 05 01].


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Los anticonvulsivantes, considerados como categoría, tambiénaumentan el número de pacientes en los que la frecuencia dela migraña se reduce en un 50% o más, en relación con elplacebo [OR 3,90; IC del 95%: 2,61 a 5,82; Comparación Nº01 02]. En términos clínicos, el efecto observado indica que lospacientes tienen 2,4 veces más probabilidad de experimentaruna reducción del 50% o mayor en la frecuencia de la migrañacon los anticonvulsivantes que con el placebo [RR 2,41; IC del95%: 1,87 a 3,13; Comparación Nº 01 02]. Cuatro ensayos dedivalproato de sodio (Freitag 2002; Kaniecki 1997; Klapper1997; Mathew 1995; 547 pacientes en total) mostraron, entérminos generales, que el tratamiento activo fuesignificativamente superior al placebo [OR 3,39; IC del 95%:1,47 a 7,78; Comparación Nº 02 01]. Es notable que el másgrande de estos cuatro estudios (Freitag 2002) no encontródiferencias significativas entre el tratamiento activo y el placebo.Un ensayo de valproato de sodio (Jensen 1994; 34 pacientes)mostró que el tratamiento activo es significativamente superioral placebo [OR 4,67; IC del 95%: 1,54 a 14,14; ComparaciónNº 03 02] Los tres ensayos de topiramato (Brandes 2004;Silberstein 2004; Storey 2001; 514 pacientes en total), cuandose consideraron juntos, demostraron la superioridad deltratamiento con respecto al placebo [OR 3,65; IC del 95%: 2,47a 5,38; Comparación Nº 01 02; ver también la Comparación Nº08 02 para el análisis de diferentes dosis]. Cuando seconsideraron individualmente, los tres estudios produjeron ORsimilares para la respuesta al tratamiento con topiramato.Brandes 2004 y Silberstein 2004 demostraron diferenciasestadísticamente significativas con el placebo en las tres dosisevaluadas. Storey 2001 no mostró diferencias significativasentre el placebo y la única dosis de topiramato evaluada (200mg diarios), pero probablemente tuvo un poder estadísticoinsuficiente para detectar un efecto de esta magnitud. Un ensayode gabapentina (Mathew 2001; 87 pacientes) demostró unasuperioridad significativa del tratamiento activo [OR 4,51; ICdel 95%: 1,51 a 13,43; Comparación Nº 04 02], como tambiénlo hizo uno de carbamazepina (Rompel 1970; 48 pacientes)[OR 11,77; IC del 95%: 3,92 a 35,32; Comparación Nº 07 01].

Se calcularon los NNT (con IC del 95%) para los fármacos conOR combinados significativos versus el placebo; éstos fueronlos siguientes:

Todos los anticonvulsivantes combinados: NNT 3,8; IC del95%: 3,2 a 4,6Valproato de sodio: NNT 3,1; IC del 95%: 1,9 a 8,9Divalproato de sodio: NNT 4,8; IC del 95%: 3,5 a 7,4Gabapentina: NNT 3,3; IC del 95%: 2,1 a 8,4Carbamazepina: NNT 2,1; IC del 95%: 1,6 a 3,3Topiramato: NNT 3,5; IC del 95%: 2,8 a 4,9

Comparaciones de dosis del topiramatoBrandes 2004 y Silberstein 2004 compararon tres dosisdiferentes de topiramato (50 mg, 100 mg y 200 mg diarios) conplacebo, y Storey 2001 proporcionó una comparación adicionalde la dosis diaria de 200 mg versus placebo. El análisis hallóque la dosis de 200 mg produjo una frecuencia de cefalea

significativamente inferior que el placebo [DME -0,49; IC del95%: -0,67 a -0,31; Comparación Nº 08 01] al igual que la dosisde 100 mg [DME -0,37; IC del 95%: -0,56 a -0,19; ComparaciónNº 08 01]; sin embargo, no se observó con la dosis de 50 mg.Las tres dosis aumentaron significativamente el número depacientes en los que la frecuencia de migraña se redujo en un50% o más (Comparación Nº 08 02). Los odds-ratios (con ICdel 95%) fueron los siguientes: para la dosis de 200 mg: 3,38(2,28 a 5,01); para la dosis de 100 mg: 3,66 (2,46 a 5,45); ypara la dosis de 50 mg: 2,03 (1,35 a 3,05).

Los datos de Brandes 2004 y Silberstein 2004 fueron utilizadospara comparar directamente las tres dosis de topiramato (verComparaciones 09 01 y 09 02). La dosis de 200 mg fuesignificativamente superior a la dosis de 50 mg, en lo querespecta a la reducción en la frecuencia de la migraña [DME-0,31; IC del 95%: -0,49 a -0,12] y al aumento del número depacientes en los que la frecuencia de migraña se redujo en un50% o más [OR 1,66; IC del 95%: 1,15 a 2,41]. Asimismo, ladosis de 100 mg fue superior a la dosis de 50 mg [DME -0,21;IC del 95%: -0,39 a -0,03; y OR 1,80; IC del 95%: 1,25 a 2,60].La dosis de 200 mg no fue significativamente superior a la dosisde 100 mg para cualquier medida de resultado. Es importanteseñalar, sin embargo, que ningún estudio fue diseñado comopara tener el poder estadístico necesario para realizar lascomparaciones entre las dosis.

Valproato de sodio versus flunarizinaUn ensayo (Mitsikostas 1997) comparó el valproato de sodiocon un comparador activo, la flunarizina. No hubo diferenciassignificativas en el número de pacientes en los que la frecuenciade migraña se redujo en un 50% o más [OR 1,07; IC del 95%:0,28 a 4,12; Comparación Nº 10 01].

Divalproato de sodio versus propranololUn ensayo adicional con un comparador activo examinó eldivalproato de sodio versus el propranolol (Kaniecki 1997). Nohubo diferencias significativas en el número de pacientes enlos que la frecuencia de migraña se redujo en un 50% o más[OR 1,15; IC del 95%: 0,41 a 3,18; Comparación Nº 11 01].

SeguridadDurante el proceso de obtención de los datos sobre la seguridad,se hizo evidente que el rango de eventos adversos consideradosy el método de informarlos varió considerablemente entre losensayos. Por lo tanto, se adoptó la siguiente estrategia paraanalizar los datos. Para la gabapentina, la lamotrigina, elclonazepam y la carbamazepina, no se realizó un análisisadicional; todos los datos de seguridad disponibles sencillamenteestán resumidos en la Tabla 01. Debido a la semejanza básicaentre el valproato de sodio y el divalproato de sodio, los datossobre la seguridad de los siete ensayos de estos fármacos seanalizaron juntos. Se calcularon los NND para los cinco eventosadversos que ambos revisores consideraron de mayorimportancia clínica, de la siguiente manera:

Náuseas: NND 6,6; IC del 95%: 5,0 a 9,8Astenia/fatiga: NND 12,3; IC del 95%: 7,6 a 31,8


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Temblor: NND 12,4; IC del 95%: 8,9 a 20,1Ganancia de peso: NND 16,0; IC del 95%: 8,5 a 154,4Mareo o vértigo: NND 16,3; IC del 95%: 9,5 a 57,9.

En cinco de estos siete ensayos donde los datos relevantesfueron informados sin ambigüedad, el porcentaje de pacientesen los grupos de tratamiento activo que se retiró debido aeventos adversos varió entre el 8% y el 19%, con un promediode 14%.

En los tres ensayos de topiramato, al menos dos informaronocho eventos adversos. Los NND y los IC del 95% fueronanalizados por dosis (50 mg, 100 mg, 200 mg por día) y semuestran en la Tabla 02. La Tabla 02 también informa, pordosis, los porcentajes de pacientes que se retiraron debido aeventos adversos en cada ensayo. El porcentaje promedio quese retiró debido a eventos adversos con la dosis de 100 mg fuede 23%.

DISCUSIÓN

El metanálisis de los 15 estudios incluidos en esta revisiónindica que los anticonvulsivantes son eficaces para la profilaxisde la migraña. La frecuencia promedio de la migraña se reducesignificativamente (en aproximadamente uno a dos ataques pormes) con los anticonvulsivantes en comparación con el placebo(ocho estudios contribuyeron a este análisis). Además, y quizásde mayor relevancia clínica, los pacientes tuvieron más deldoble de probabilidades de experimentar una reducción del 50%o superior del número de ataques de migraña con losanticonvulsivantes que con el placebo (diez estudioscontribuyeron a este análisis). Los anticonvulsivantes no parecenproducir una tasa inesperadamente alta de eventos adversoscuando se utilizan para la profilaxis de la migraña, aunque fueevidente que (a) las náuseas son un problema cuando seconsideran juntos los ensayos de valproato de sodio ydivalproato de sodio, y (b) un gran porcentaje de pacientes quetomaban topiramato informó parestesia.

Estos resultados relativamente directos deben ser observadoscon cautela. Como suele suceder en el contexto de lainvestigación con ensayos clínicos, existe una considerableheterogeneidad, tanto en los resultados señalados, como en losniveles generales de complejidad analítica y estadística. Por lotanto, es apropiado examinar varias advertencias.

Variabilidad entre anticonvulsivantesQueda claro que el valproato de sodio y el divalproato de sodiohan recibido la mayor parte de atención de la investigación:siete de 15 ensayos investigaron estos fármacos. Cincomostraron una superioridad inequívoca del tratamiento activosobre el placebo. No fue posible analizar los datos sobre lareducción en la frecuencia promedio de la migraña del ensayomás grande y reciente de divalproato de sodio (Freitag 2002),pero el análisis de los investigadores demostró una diferenciaestadísticamente significativa entre el tratamiento activo y elplacebo para este resultado. Sin embargo, la relevancia clínica

de este efecto fue menos convincente, ya que el análisis de losinvestigadores y el de esta revisión no encontró diferenciassignificativas entre los tratamientos en el número de pacientesque informaban una reducción del 50% o más en la frecuenciade la migraña. Los dos ensayos que utilizaron comparadoresactivos no encontraron, en primer lugar, diferenciassignificativas de la eficacia entre el valproato de sodio y laflunarizina (Mitsikostas 1997) y, en segundo lugar, diferenciassignificativas en la eficacia entre el divalproato de sodio y elpropranolol (Kaniecki 1997). Estos ensayos son relevantes, yaque ambos comparadores activos tienen una eficaciacomprobada en la profilaxis de la migraña (Linde 2004;Reveiz-Herault 2003). Debe observarse, sin embargo, queningún ensayo tuvo un cegamiento adecuado.

El topiramato ha recibido atención recientemente por larealización de dos grandes ensayos multicéntricos que comparantres dosis diferentes (Brandes 2004; Silberstein 2004). Entérminos generales, en los tres estudios disponibles (Brandes2004; Silberstein 2004; Storey 2001), el topiramato parecióreducir el promedio de frecuencia de la migraña y aumentar elnúmero de pacientes que informó una reducción del 50% osuperior en la frecuencia de la migraña. Durante el 2004, seesperan datos adicionales de un ensayo complementario encurso de topiramato; los mismos serán incorporados a unaversión revisada de esta revisión tan pronto como sea posible.

La gabapentina fue investigada en dos ensayos, los cualesdemostraron una eficacia de razonable a buena (Di Trapani2000; Mathew 2001). En un único ensayo, la lamotrigina nofue más eficaz que el placebo en la reducción de la frecuenciade la migraña, pero es probable que este resultado haya sidoinfluido por una gran diferencia de la frecuencia del valor inicialentre los grupos de tratamiento activo y de placebo (Steiner1997). Dos ensayos de los años setenta investigaron fármacosmás convencionales, la carbamazepina (Rompel 1970) y elclonazepam (Stensrud 1979), en los que sólo la carbamazepinamostró pruebas de superioridad sobre el placebo. La antigüedadde estos ensayos implica que los estándares diagnósticosrecientes (IHS Cttee 1988) no se pudieron utilizar.

Análisis estadístico e informaciónEs justo afirmar que los autores afrontaron varias dificultadesal tratar de obtener información adecuada a partir de losresultados de los 15 estudios incluidos. Primero, los promediosy las desviaciones estándar no siempre fueron informados ensu totalidad para cada fase de los ensayos. Junto con esteproblema, las medidas informadas de variabilidad, que aparecíanen el texto tabuladas o como barras de error en los gráficos, nosiempre fueron descritas o identificadas adecuadamente.Segundo, los métodos de análisis estadístico generalmentefueron especificados de forma deficiente, lo que en algunoscasos determinó falta de claridad con respecto a quécomparaciones fueron significativas y cuáles no. Tercero, hubouna considerable variación con respecto a cómo se realizaronlos análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat). En


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algunos casos, esto produjo incertidumbre acerca del númerode pacientes que continuaba en cada fase del ensayo.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Si se tienen en cuenta las limitaciones provocadas por lascuestiones metodológicas e informativas mencionadasanteriormente, esta revisión, a pesar de todo, ayuda aproporcionar un marco racional para la utilización de losanticonvulsivantes para el tratamiento preventivo de la cefaleamigrañosa, en la práctica clínica de la vida real. Debe señalarse,sin embargo, que esta revisión no aporta pruebas definitivas dela eficacia de los fármacos anticonvulsivantes en el tratamientode otros aspectos de la afección (p.ej., síntomas prodrómicos,síntomas de aura), ya sea porque estos aspectos no seconsideraron en los ensayos seleccionados, o porque no seinformaron adecuadamente. Parece razonable suponer que, dadoque los anticonvulsivantes son eficaces para la prevención delataque de cefalea migrañosa, tendrán la misma probabilidad deretrasar o evitar la aparición de varios de los síntomas norelacionados con la cefalea.

El valproato de sodio y el divalproato de sodio han sidoinvestigados en la mayoría de ensayos clínicos independientes,cuyos resultados generalmente son compatibles entre sí. A partirde esta revisión, se puede establecer la conclusión de que elvalproato de sodio y el divalproato de sodio tienen una eficaciacomprobada para la prevención de la migraña y son apropiadospara el uso clínico habitual. Se debe tener en cuenta unaimportante advertencia: se sabe que estos fármacos sonteratogénicos (Morrell 2003), por lo que se debe tenerprecaución cuando se recetan a mujeres en edad reproductiva.En cuanto al topiramato, aunque hasta ahora hayan sidopublicados sólo tres ensayos controlados aleatorios, éstosproporcionan pruebas razonables para apoyar el uso de estefármaco en el tratamiento clínico de rutina, lo cual se basaprincipalmente en los datos de dos grandes estudiosrecientemente publicados (los dos ensayos más amplios deanticonvulsivantes en la profilaxis de la migraña). Se aguardala publicación de un ensayo controlado aleatorio adicional deeste agente. Se encuentran disponibles muy pocos datos relativosa la probable teratogenicidad del topiramato en los sereshumanos; nuevamente, es necesario tener precaución en laprescripción. Aunque una gran proporción de pacientesmigrañosos tratados con valproato de sodio, divalproato desodio o topiramato informan eventos adversos, éstos songeneralmente leves y de naturaleza no grave. Por lo tanto, sepuede establecer la conclusión de que ambos fármacos se toleranrazonablemente bien.

Las pruebas provenientes de los ensayos de gabapentina indicanun efecto beneficioso para la profilaxis de la migraña, pero estefármaco necesita evaluación adicional. Aunque se hayaninformado dos ensayos clínicos de tamaño razonable, lainterpretación de ambos está obstaculizada por algunos aspectos

de su método o del análisis de datos. Entretanto, se puedeafirmar, con algunas reservas, que la gabapentina puede serutilizada para esos casos difíciles de tratar con otras estrategiasactualmente disponibles, ya que la misma tiene una tolerabilidadrazonable y un perfil de seguridad. Para todos los otrosanticonvulsivantes, actualmente no existen pruebas con respectoa la eficacia o la tolerabilidad, o las mismas son insuficientes,como para justificar su uso en la práctica clínica. Aunque pareceque los anticonvulsivantes como categoría, y losanticonvulsivantes más recientes en particular, son usadosampliamente para el tratamiento de la cefalea (como se observapor el vasto número de publicaciones de pequeñas seriesretrospectivas y estudios sobre cefalea diaria crónica o migrañatransformada), estos resultados no pueden traducirse comopruebas irrefutables y, por lo tanto, la intención de los autoreses oponerse al uso libre de los anticonvulsivantes que no seanaquellos mencionados anteriormente.

Implicaciones para la investigación

Actualmente, existe un número inadecuado de ensayos de losagentes anticonvulsivantes más recientes que hayan sidoprometedores para la profilaxis de la migraña. Un ensayoadicional de topiramato está en curso, y los datos de este ensayose incorporarán en la próxima revisión de esta revisiónCochrane. Los autores opinan que, en general, la calidad de losmétodos y del modo de información es decepcionante en estaárea de la investigación. En particular, los investigadores quedeseen informar los análisis del tipo intención de tratar(intention-to-treat) deben considerar cuidadosamente lasrecomendaciones de los especialistas en estadística médica(p.ej., Hollis 1999). También se debe alentar a los futurosinvestigadores a que sigan las recomendaciones de laInternational Headache Society (IHS Trials 2000) con respectoal diseño de los ensayos y la información de los datos.

En general, es poco lo que se conoce acerca del mecanismo deacción de los anticonvulsivantes en la profilaxis de la migraña.Será necesario realizar una considerable cantidad deinvestigación científica básica, tanto en modelos animales comoen laboratorios de neurociencias humanas, para descubrir cuálesde las muchas acciones potenciales de esta clase de fármacosson las causas de la reducción de la frecuencia o la gravedadde la migraña. Valdría la pena llevar a cabo un programa deinvestigación que tenga como objetivo mejorar la eficacia y latolerabilidad, mediante el diseño de fármacos profilácticos quese centren en los mecanismos conocidos de la migraña.

AGRADECIMIENTOS

El protocolo para esta revisión se desarrolló mientras el Dr.Chronicle era becario invitado en la Universidad de California,Berkeley. Se agradecen a la Dra. Sally Hollis, Universidad deLancaster, sus útiles comentarios sobre temas estadísticos.Varias compañías farmacéuticas proporcionaron gentilmenteinformación acerca de los ensayos en curso durante lapreparación de esta revisión.


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POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Dr. Chronicle: ninguno conocido.Dr. Mulleners: durante el proceso de preparación de estarevisión, el autor participó como investigador en tres ensayosclínicos patrocinados por compañías farmacéuticas, que incluíanal topiramato para la profilaxis de la migraña, y al sumatriptány el eletriptán para el tratamiento agudo de la migraña. Ademásde ensayos relacionados con la cefalea, participó en variosensayos clínicos patrocinados por compañías sobre accidentescerebrovasculares, epilepsia y enfermedad de Parkinson, y esun consultor pagado de la Pfizer en los Países Bajos.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• International Headache Society (for administrative costsassociated with editorial review and peer review)TRANSNATIONAL

Recursos internos

• La información sobre los recursos de apoyo no estádisponible

SINOPSIS

Los fármacos anticonvulsivantes reducen efectivamente lafrecuencia de los ataques de migraña en los adultos con migraña.

Diversos fármacos, denominados en conjunto "fármacosanticonvulsivantes", se utilizan para tratar la epilepsia. En losúltimos años, algunos fármacos anticonvulsivantes también sehan utilizado para reducir la frecuencia de los ataques demigraña. Esta revisión examina sistemáticamente las pruebasque apoyan esta práctica. Los autores llegaron a la conclusiónde que los fármacos anticonvulsivantes son realmente efectivospara la reducción de la frecuencia de los ataques de migraña enaproximadamente uno a dos ataques por mes. Los pacientestienen también más del doble de probabilidades de reducir elnúmero de ataques de migraña en un 50% o más, con losanticonvulsivantes que con un placebo inactivo. Sin embargo,existe una considerable variación entre los fármacosanticonvulsivantes disponibles. Será necesario realizar unainvestigación adicional para confirmar el valor de algunosagentes más recientes.

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Brandes 2004 {published data only}Brandes JL, Saper JR, Diamond M, Couch JR, Lewis DW, Schmitt J, et al.Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA2004;291(8):965-73.

Di Trapani 2000 {published data only}Di Trapani G, Mei D, Marra C, Mazza S, Capuano A. Gabapentin in theprophylaxis of migraine: a double-blind randomized placebo-controlledstudy. Clinica Terapeutica 2000;151(3):145-8.

Freitag 2002 {published data only}Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, Goldstein J, Saper J, Silberstein S, etal. A randomized trial of divalproex sodium extended-release tablets inmigraine prophylaxis. Neurology 2002;58(11):1652-9.

Hering 1992 {published data only}Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the prophylactic treatment ofmigraine: a double-blind study versus placebo. Cephalalgia 1992;12(2):81-4.

Jensen 1994 {published data only}Jensen R, Brinck T, Olesen J. Sodium valproate has a prophylactic effectin migraine without aura: a triple-blind, placebo-controlled crossover study.Neurology 1994;44(4):647-51.

Kaniecki 1997 {published data only}Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propanolol and placebo forthe prophylaxis of migraine without aura. Archives of Neurology1997;54(9):1141-5.

Klapper 1997 {published data only}Klapper J. Divalproex sodium in migraine prophylaxis: a dose-controlledstudy. Cephalalgia 1997;17(7):103-8.

Mathew 1995 {published data only}Mathew NT, Saper JR, Silberstein SD, Rankin L, Markley HG, SolomonS, et al. Migraine prophylaxis with divalproex. Archives of Neurology1995;52(3):281-6.

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Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

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TABLAS

Characteristics of included studies

Brandes 2004Study

Prospective, randomized, double-blind, parallel trial. 28-day baseline period. Durationof treatment: 8 weeks titration, then 18 weeks stable dosage, followed by open-labelextension. Dropout reported as 47% for combined active treatment groups; 48% forplacebo, but unclear how many patients completed the entire trial. Compliance dataonly reported as percentage of patients achieving target dose. Rule for use of escapemedication: analgesics, ergot derivatives, triptans and opioids allowed. Methodologicalquality score: 5.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine frequency of 3-12 in 28-day baseline phase;women practicing adequate contraception or unable to bear children. Exclusion:secondary headaches, daily headache and analgesic overuse headache were alladequately excluded. Other exclusions: failure to respond to more than 2 previousmigraine-prophylactic regimens, migraine onset after age 50, continued use of variousCNS-active and other drugs, history of nephrolithiasis, previous exposure to topiramate,use of experimental drug or device within 30 days of screening. Setting: multicenter.Intent-to-treat analysis of 468 patients. Patients both with and without aura recruited,but percentages not reported. 406 females and 62 males; age range 12-65. 117 received50 mg/day dose, 120 received 100 mg/day dose, 117 received 200 mg/day dose and114 received placebo.

Participants

Topiramate 50 mg daily, versus topiramate 100 mg daily, versus topiramate 200 mgdaily, versus placebo (18 weeks). Dosage started at 25 mg daily and increased by 25mg each week to reach assigned dose or maximum tolerated dose.

Interventions

Migraine frequency per 28 days. Proportion of responders (50% reduction in frequency).Severity and duration of attacks. Month of onset of drug action.

Outcomes

Intent-to-treat analysis excluded 15 patients who did not provide any post-baselinedata, out of 483 randomized. Lowest allowable age was 12 years; hence some patientsnot adult. Migraine frequency defined as the number of migraine periods per 28 days,where a migraine period is any occurrence of migraine headache that started, ended,or recurred with 24 hours. A migraine attack persisting into a second 24-hour periodwas counted as a new distinct migraine period. This outcome measure runs the risk ofconfounding reductions in migraine frequency with reductions in attack duration.

Notes

AAllocation concealment

Di Trapani 2000Study

Prospective, randomized, double-blind, parallel trial. 1-month baseline period. Durationof treatment: 4 weeks titration then 8 weeks stable dosage. Dropout 0%. No compliancedata reported. Rule for use of escape medication: analgesics were permitted.Methodological quality score: 3.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine frequency of 4-7 attacks per month for theprevious year. No mixed or combination headaches included. Exclusion: secondaryheadaches were adequately excluded. Neither daily headache nor analgesic overuseheadache were adequately excluded. Other exclusions: participants with cardiac,hepatic, or renal disease; pregnancy or reproductive intentions; or who had usedmigraine prophylactic medication in the last 3 months. Setting: single headache clinic.63 migraine patients participated; 31 with aura and 32 without. 33 females, 30 males;age range 18-65. 35 received active treatment and 28 received placebo.

Participants

Gabapentin (12 weeks) versus placebo (12 weeks). Dosage titrated up to 1200 mgdaily and maintained for 8 weeks.

Interventions

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Number of migraine attacks per month. Self-reported attack intensity.Outcomes

Notes

BAllocation concealment

Freitag 2002Study

Prospective, randomized, double-blind, parallel trial. 5 half-lives washout period forprevious migraine prophylactic medication. 4-week baseline period. Duration oftreatment: 2 weeks titration, then 10 weeks stable dosage. Dropout 17% for activetreatment; 12% for placebo. Compliance, defined as 'generally took study drug asdirected', 75% for active treatment, 74% for placebo. Rule for use of escape medication:was permitted, but restrictions not reported. Methodological quality score: 5.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine onset more than 6 months before screening;average of 2 or more attacks per month in the 3 months before screening. Exclusion:secondary headaches were adequately excluded. Neither daily headache nor analgesicoveruse headache were adequately excluded. Other exclusions: pregnancy, lactation,inadequate contraception, more than 15 headache days per month, cluster headache,previous adequate treatment with sodium valproate or divalproex sodium, significantCNS disorder, failed more than two adequate trials of migraine prophylactic medication.Setting: multicentre. Intent-to-treat analysis of 237 migraine patients. 229 had hadattacks without aura; 86 had had attacks with aura (since migraine onset). 187 femalesand 50 males; age range 16-69. 122 received active treatment and 115 receivedplacebo.

Participants

Divalproex sodium (12 weeks) versus placebo (12 weeks). Dosage titrated up to 1000mg daily, then maintained at 1000 mg daily for 10 weeks, or 500 mg daily if higher dosecould not be tolerated (14% of active group).

Interventions

Number of migraine attacks per 28 days. Number of migraine days per 28 days.Outcomes

Intent-to-treat analysis included all randomized participants.Notes


Hering 1992Study

Prospective, randomized, double-blind, single crossover trial. 2-week washout periodfor previous migraine prophylactic medication. No baseline period. Total duration: 16weeks. Dropout 3.1% for active treatment; 6.3% for placebo. Compliance assessed bypill count and blood valproate levels, but pill count data not reported. Rule for use ofescape medication: patients' normal analgesics permitted. Methodological quality score:4.

Methods

Inclusion: Ad Hoc Committee criteria; migraine onset more than 2 years prior toscreening; at least four attacks per month for 2 years. No information about mixed orcombination headaches. Exclusion: secondary headaches were adequately excluded.It is not reported whether daily headaches were excluded. Analgesic overuse headacheswere not adequately excluded. Other exclusions: contraindications to valproate, renalor hepatic abnormality, psychiatric disorder, pregnancy or reproductive intentions,change in use of oral contraception, alcohol or drug abuse, participation in anotherheadache study, other chronic medication use. Setting: single headache clinic. 32migraine patients participated. Demographic data available on the 29 who completedthe trial. 4 had migraine with aura, and 25 migraine without aura. 23 females and 6males; age range 18-54 years.

Participants

Sodium valproate (8 weeks) versus placebo (8 weeks). Dosage: 800 mg daily.Interventions

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Number of migraine attacks per 8 weeks. Sum of individual attack severity (1-3) per 8weeks. Sum of individual attack duration (hours) per 8 weeks.

Outcomes

Notes


Jensen 1994Study

Prospective, randomized, double-blind, single crossover trial. Total duration 32 weeks.4-week medication-free run-in period; 12-week treatment period; 4-week washoutperiod; 12-week treatment period. Dropout 21%. Compliance data available only asmean blood valproate levels. Rule for use of escape medication: patients' usualtreatment permitted. Methodological quality score: 4.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine onset more than 1 year prior to study; 2-10days with migraine per month. Exclusion: secondary and daily headaches wereadequately excluded. The criteria for excluding analgesic overuse headache werevague. Other exclusions: cluster headache, trigeminal neuralgia, other neurological orpsychiatric disease, other migraine prophylaxis, drug dependency, previous participationin more than 2 migraine drug trials. Setting: single headache clinic. 43 migraine patientsparticipated; all had migraine without aura. 36 females and 7 males; allowed age range18-70 years.

Participants

Sodium valproate (12 weeks) versus placebo (12 weeks). Dosage either 1000 mg or1500 mg daily to maintain plasma concentration above 50 mg/L.

Interventions

Number of migraine days per 28 days. Intensity of headache (3-point scale).Duration.

Outcomes

Notes


Kaniecki 1997Study

Prospective, randomized, single-blind, double-crossover trial. 4-week baseline period.Total duration: 32 weeks (4 weeks placebo, 12 weeks treatment, 4-week washout, 12weeks treatment). Dropout: 14% overall. Compliance data available only as mean bloodvalproate levels. Rule for use of escape medication not reported. Methodological qualityscore: 2.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine onset more than 1 year prior to study; 2-8attacks per month; maximum of 15 headache days per month. Patients unable todifferentiate migraine from other headaches were not included. Exclusion: secondaryheadaches, daily headaches, and analgesic overuse headache were adequatelyexcluded. Other exclusions: participation in previous trials of valproate or propanolol,failure of more than two other migraine prophylactic agents, severe medical or psychiatricillness, alcohol or drug abuse, inadequate contraception. Setting: single neurologyclinic. 37 migraine patients participated; all had migraine without aura. 30 females and7 males; allowed age range 18-65.

Participants

Placebo (4 weeks) versus divalproex sodium (12 weeks) versus propanolol hydrochloride(12 weeks). Dosage titrated for 8 weeks to goals of 1500 mg daily for divalproex sodiumand 180 mg daily for propanolol hydrochloride, followed by 4-week maintenance period.

Interventions

Number of migraine attacks per 28 days. Number of migraine days per 28 days.Outcomes

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Placebo tablets were continued throughout the trial. Placebo, divalproex, and propanololhad different appearances, so even single-blinding is questionable.

Notes


Klapper 1997Study

Prospective, randomized, double-blind, parallel trial. Five half-lives washout period.Total duration then 16 weeks. 4-week single-blind placebo-only baseline period. 12-weektreatment period. Dropout: 25% of randomized participants. Compliance data notreported. Rule for use of escape medication: fewer than 3 times per week, but noinformation about permitted medications. Methodological quality score: 4.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine onset at least 6 months prior to study; at least2 attacks per month for previous 3 months. Exclusion: daily headaches and analgesicoveruse headaches were adequately excluded. No information on the exclusion ofsecondary headaches is reported. Other exclusions: more than 15 days ofnon-migrainous headache per month, migraine symptoms without headache, pregnancy,inadequate contraception for women, previous treatment with valproate, failure of morethan two other migraine prophylactic agents, significant medical or psychiatric disorder,many concomitant medications. Setting: multicentre. 176 migraine patients wererandomized; 91% had had attacks without aura and 40% with aura. 157 females and19 males; age range 17-76.

Participants

Divalproex sodium 500 mg versus 1000 mg versus 1500 mg (12 weeks) versus placebo(12 weeks). Dosage titrated for 4 weeks, then maintained for 8 weeks.

Interventions

Number of headache days per 28 days. Number of migraine attacks per 28 days.Frequency of non-migraine headaches.

Outcomes

Notes


Mathew 1995Study

Prospective, 2:1 randomized, double-blind, parallel trial. 5 half-lives washout period forprevious migraine prophylactic medication. Total duration then 16 weeks: 4-weeksingle-blind, placebo-only baseline period. 4 weeks titration, then 8 weeks stable dosage.Dropout 17% for active treatment, 14% for placebo. Compliance data available onlyas mean blood valproate levels. Rules for use of escape medication reported asexclusions; analgesics and triptans permitted (but not daily). Methodological qualityscore: 4.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine onset more than 6 months prior to study; 2or more attacks per month for previous 3 months. Exclusion: secondary headaches,daily headaches, and analgesic overuse headache were adequately excluded. Otherexclusions: migraine symptoms without headache, significant other medical or psychiatricdisorder, history of poor compliance, history of valproate use, women of childbearingpotential, failure of more than two other migraine prophylactic agents. Setting:multicentre. 107 migraine patients participated; 95% had had attacks without aura and27% with aura. 83 females and 24 males; allowed age range 16-75.

Participants

Divalproex sodium (12 weeks) versus placebo (12 weeks). Dosage titrated to maintainplasma concentration at 70-120 mg/L. Mean dose 1087 mg daily.

Interventions

Number of migraine attacks per 28 days. Number of migraine days per 28 days. Peakheadache severity (0-4 scale). Headache duration (hours). Average analgesic use.Other composite measures.

Outcomes

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Notes


Mathew 2001Study

Prospective, 2:1 randomized, double-blind, parallel trial. 3-week washout period forprevious migraine prophylactic medication. 4-week single-blind, placebo-only baselineperiod. Duration of treatment: 4 weeks titration, then 8 weeks stable dosage. Dropout24.5% for active treatment; 20.0% for placebo. No compliance data reported. Rule foruse of escape medication not explicitly reported, but see notes. Methodological qualityscore: 5.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine frequency of 3-8 attacks per month for theprevious 3 months; no more than two previous migraine prophylactic medications.Mixed headaches were included if tension-type headache attacks occurred on 10 orfewer days per month; subgroups cannot be distinguished. Exclusion: secondaryheadaches, daily headaches, and analgesic overuse headache were adequatelyexcluded. Other exclusions: migraine aura without headache, cluster headache,significant CNS disorder, other serious medical or psychological problems, confoundingmedication. Setting: multicentre. 145 migraine patients participated. 98 received activetreatment and 45 received placebo. Other demographic data only available from modifiedintent-to-treat (MITT) population (56 active; 31 placebo). 38 with aura and 49 without.72 females; 15 males; mean age 39.6.

Participants

Gabapentin (12 weeks) versus placebo (12 weeks). Dosage titrated up to 2400 mgdaily and maintained for 8 weeks.

Interventions

Number of migraine attacks per 28 days. Number of migraine days per 28 days.Treatment success. Peak intensity. Attack duration. Functional ability at peak intensity.Aura severity.

Outcomes

Ergotamine use up to 2 days per week permitted. NSAIDs, analgesics, benzodiazepines,cyproheptadine, baclofen, SSRIs up to 3 days per week permitted. MITT does notconform to recent recommendations.

Notes


Mitsikostas 1997Study

Prospective, randomized, parallel trial. 4-week baseline period. Duration of treatment:4 weeks titration, then 4 weeks stable dosage. Dropout 4.5% for active treatment; 9.1%for the comparison treatment. Compliance was assessed for the active treatment grouponly by serum valproate concentrations. Rule for use of escape medication: sumatriptanor anti-inflammatory agents only. Methodological quality score: 2.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine onset at least 6 months before screening; atleast 3 attacks per months for 6 months; negative brain CT scan. Mixed headaches(with episodic TTH) were included; subgroups cannot be distinguished. Exclusion:secondary headaches, daily headaches and analgesic overuse headache wereadequately excluded. Other exclusions: other migraine prophylactic medication in last6 months, study drug contraindications, hepatic or renal disorder, pregnancy orreproductive intention, chronic use of any other medication during study period. Setting:single headache clinic. 44 migraine patients participated; 9 with aura and 35 without.31 females and 13 males; age range 15-60 years. 22 received active treatment and22 received placebo.

Participants

Sodium valproate (8 weeks) versus flunarizine (8 weeks). Dosage titrated up to 1000mg valproate or 10 mg flunarizine daily and maintained for 4 weeks.

Interventions

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Number of migraine attacks per 28 days. Mean severity of attacks (0-10 scale). Meanattack duration (hours). Mean state of physical activity during attacks (0-100 scale).Average use of escape medication during 28 days (number of tablets).

Outcomes

This trial is described as double-open. This appears equivalent to open-label.Notes


Rompel 1970Study

Prospective, randomized, double-blind, single-crossover trial. No baseline or washoutperiods. Total duration: 12 weeks. Dropout 6% for active treatment; 0% for placebo.No compliance data reported. Rule for use of escape medication not reported.Methodological quality score: 4.

Methods

Inclusion: idiosyncratic criteria for migaine. Mixed and combination headaches mayhave been included, but subgroups cannot be distinguished. Exclusion: secondaryheadaches were adequately excluded. Neither daily headache nor analgesic overuseheadache were adequately excluded. Setting: single migraine clinic. 48 migraine patientsparticipated; numbers with and without aura are not reported. 33 females, 15 males;age range 14-60. 45 received active treatment and 48 received placebo.

Participants

Carbamazepine (6 weeks) versus placebo (6 weeks). Precise dosage not reported.Interventions

Number of migraine attacks in a 6-week period.Outcomes

Not all participants were adults over 18 years of age.Notes


Silberstein 2004Study

Prospective, randomized, double-blind, parallel trial. 28-day baseline period. Durationof treatment: 8 weeks titration, then 18 weeks stable dosage. Dropout reported as 47%for combined active treatment groups; 41% for placebo. It is unclear how many patientscontributed to efficacy data but in fact discontinued the study early. Compliance datareported only as percentage of patients achieving target dose. Rule for use of escapemedication: analgesics, ergot derivatives, triptans, and opioids allowed. Methodologicalquality score: 5.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine frequency of 3-12 in 28-day baseline phase;women practicing adequate contraception or unable to bear children. Exclusion:secondary headaches, daily headache, and analgesic overuse headache were alladequately excluded. Other exclusions: failure to respond to more than 2 previousmigraine-prophylactic regimens, migraine onset after age 50, continued use of variousCNS-active and other drugs, history of nephrolithiasis, previous exposure to topiramate,use of experimental drug or device within 30 days of screening. Setting: multicenter.Intent-to-treat analysis of 469 patients. Patients both with and without aura recruited,but percentages not reported. 416 females and 53 males; age range 12-65. 117 received50-mg/day dose, 125 received 100-mg/day dose, 112 received 200-mg/day dose, and115 received placebo.

Participants

Topiramate 50 mg daily, versus topiramate 100 mg daily, versus topiramate 200 mgdaily, versus placebo (18 weeks). Dosage started at 25 mg daily and increased by 25mg each week to reach assigned dose or maximum tolerated dose.

Interventions

Migraine frequency per 28 days. Proportion of responders (50% reduction in frequency).Number of days requiring rescue medication. Time to onset of drug action.

Outcomes

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Intent-to-treat analysis excluded 18 patients who did not provide any post-baselinedata, out of 487 randomized. Lowest allowable age was 12 years; hence some patientsnot adult. Migraine frequency defined as the number of migraine periods per 28 days,where a migraine period is any occurrence of migraine headache that started, ended,or recurred with 24 hours. A migraine attack persisting into a second 24-hour periodwas counted as a new distinct migraine period. This outcome measure runs the risk ofconfounding reductions in migraine frequency with reductions in attack duration.

Notes


Steiner 1997Study

Prospective, randomized, double-blind, parallel trial. Total duration: 4 months. 1-monthsingle-blind, placebo-only baseline period. 3-month treatment period. Dropout: 31%.Compliance was assessed by count of returned tablets, but data are not reported. Rulefor use of escape medication: co-codamol encouraged, ergotamine discouraged, butsome other medication also allowed. Methodological quality score: 5

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine onset at least 2 years prior to study; 2-8attacks per month in the previous 3 months. Exclusion: secondary headaches, dailyheadaches and analgesic overuse headaches were adequately excluded. Otherexclusions: chronic or recurrent pain, hepatic or renal disease, depression, othermigraine prophylactic medication in last 2 months, pregnancy, change in use of oralcontraception, previous participation in more than 2 clinical trials. 77 patients wererandomized; 31 with aura and 46 without. 63 females and 14 males; age range 18-60.

Participants

Lamotrigine (3 months) versus placebo (3 months). Target dosage 200 mg daily, butsee notes.

Interventions

Number of migraine attacks per 28 days. Number of migraine days per 28 days. Severity(3-point scale). Number of doses of escape medication.

Outcomes

Initial protocol specified 200-mg dosage immediately, but adverse events led to anamendment in which dosage was titrated for the first 4 weeks.

Notes


Stensrud 1979Study

Prospective, randomized, double-blind, single-crossover trial. No washout period.4-week baseline period.Total duration of double-blind period: 8 weeks. In an additional4-week period, all participants received active treatment in higher dose. Dropout: 10.5%overall. No compliance data reported. Rule for use of escape medication: analgesicsor ergotamine. Methodological quality score: 1.

Methods

Inclusion: Ad Hoc Committee criteria; at least 3 attacks per month. Exclusion: no criteriareported. Setting: single outpatient clinic. 38 migraine patients participated; numberswith and without aura are not reported. 27 females and 11 males; age range 20-60.

Participants

Clonazepam (4 weeks) versus placebo (4 weeks). Dosage 1 mg daily, then 2 mg dailyfor additional 4-week higher dose period.

Interventions

Number of headache days per 28 days. Headache index: sum of individual headacheseverity grades (1-3 scale) per 28 days.

Outcomes

Unusual trial design incorporated final 4-week period in which all patients receivedsame 2-mg dose of clonazepam.

Notes


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Storey 2001Study

Prospective, randomized, double-blind, parallel trial. Total duration: 20 weeks. 4-weekbaseline period, 8 weeks titration, 8-week maintenance period. Dropout 16% for activetreatment; 10% for placebo. No compliance data reported. Rule for use of escapemedication: abortive medications permitted (no further specification). Methodologicalquality score: 3.

Methods

Inclusion: IHS migraine criteria; migraine onset at least 1 year prior to trial; 2 or moreattacks per month for previous 12 months; adequate contraception for women; negativepregnancy test 72 hours prior to trial. Exclusion: secondary headaches, daily headaches,and analgesic overuse headaches were adequately excluded. Other exclusions:substance-related disorders, psychiatric disorder, carbonic anhydrase inhibitors, otherexperimental interventions, history of renal calculi, diagnosis of multiple sclerosis, othercontraindications. Setting: single neurology clinic. 40 migraine patients participated;numbers with and without aura not reported. 39 females and 1 male; allowed age range18-65 years.

Participants

Topiramate (16 weeks) versus placebo (16 weeks). Dosage titrated and maintained at200 mg daily or maximum tolerated dose. Mean actual dose 125 mg daily.

Interventions

Number of migraine attacks per 28 days. Migraine severity (3-point scale). Change inbody weight.

Outcomes

Unusual feature of trial: concomitant migraine prophylactics were allowed if patientshad been on stable dose for 3 months prior to start of trial, and no changes in dosetook place during trial.

Notes


Notas:Abbreviations: CNS = central nervous system; CT = computed tomography; IHS = International Headache Society; MITT = modified intent-to-treat; NSAIDs= non-steroidal anti-inflammatory drugs; SSRIs = selective serotonin re-uptake inhibitors; TTH = tension-type headache

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Insufficient evidence of randomization or pseudo-randomizationAnthony 1972

Review paperArnold 1998

Reports case studies onlyChen 2001

Basic science paperCutrer 2001

No control groupD'Andrea 1999

No control groupDelvaux 2001

Extended abstract only; insufficient information providedEdwards 2000

No control groupErdemoglu 2000

No control groupGhose 1998

Reports case studies onlyHedri 1975

No control groupJim.-Hernandez 2002

Reports case studies onlyLampl 1999

No control groupLenaerts 1996

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Characteristics of excluded studies

Reports case studies onlyMerren 1998

No control groupRothrock 1994

Review paperRothrock 1997

No control groupSkupin 1975

No control groupSmirne 1979

No control groupSorensen 1988

No control groupVoto Bernales 1974

Extended abstract only; insufficient information providedWessely 1987

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Numbers (percentages) of adverse events (AEs) in single dosage studies

ControlActive TreatmentType of AEStudy

Placebo (n = 28)Gabapentin (n = 35)Di Trapani 2000

Placebo (n = 45)Gabapentin (n = 98)Mathew 2001

Placebo (n = 48)Carbamazepine (n = 45)Rompel 1970

Placebo (n = 40)Lamotrigine (n = 37)Steiner 1997

Placebo (n = 38)Clonazepam (n = 38)Stensrud 1979

Table 02 NNHs (with 95% CIs) and withdrawals, by dose, for three trials of topiramate

200 mg/day100 mg/day50 mg/dayType of AE

11.3 (7.0 to 27.9)14.4 (8.2 to 58.7)30.5 (12.3 to undefined upperbound)

Anorexia

12.1 (6.9 to 49.4)32.9 (11.5 to undefined upperbound)

22.3 (9.7 to undefined upperbound)

Fatigue

7.7 (5.3 to 14.5)14.1 (8.3 to 48.5)19.7 (10.4 to 205.0)Language problems

8.9 (6.2 to 15.6)18.2 (10.4 to 73.8)23.9 (12.2 to 492.1)Memory problems



NNH undefinedNausea

2.3 (2.0 to 2.8)2.4 (2.0 to 2.8)3.4 (2.7 to 4.4)Paresthesia

6.7 (5.1 to 9.8)11.8 (8.1 to 21.5)6.9 (5.2 to 10.3)Taste disturbance

9.9 (6.7 to 19.5)11.9 (8.0 to 23.3)26.4 (13.9 to 239.9)Weight loss

Brandes 2004: 21%;Silberstein 2004: 32%;Storey 2001: 11%

Brandes 2004: 26%;Silberstein 2004: 19%

Brandes 2004: 17%;Silberstein 2004: 17%

Percentage of patients inactive group withdrawingbecause of AEs

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CARÁTULA

Fármacos anticonvulsivantes para la profilaxis de la migrañaTitulo

Chronicle E, Mulleners WAutor(es)

El autor no facilitó la informaciónContribución de los autores

2001/3Número de protocolo publicadoinicialmente

2004/3Número de revisión publicadainicialmente

25 mayo 2004Fecha de la modificación másreciente"

21 mayo 2004"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Edward ChronicleAssociate ProfessorDepartment of PsychologyUniversity of Hawaii at Manoa2430 Campus RoadHonolulu96822HawaiiUSATélefono: 808 956 6407E-mail: [email protected]: 808 956 4700

Dirección de contacto

CD003226-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Pain, Palliative Care and Supportive Care GroupGrupo editorial

HM-SYMPTCódigo del grupo editorial

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RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Anticonvulsivantes como categoría versus placebo

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

-0.60 [-0.93, -0.26]Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%

841801 Frecuencia de migraña

3.90 [2.61, 5.82]Odds-ratio (efectosaleatorios) IC del 95%

13411002 Pacientes que responden altratamiento (reducción del 50% omayor en la frecuencia demigraña)

02 Divalproato de sodio versus placebo


Nº deestudios

Resultado

3.39 [1.47, 7.78]Odds-ratio (efectosaleatorios) IC del 95%


03 Valproato de sodio versus placebo


Nº deestudios

Resultado

-0.87 [-1.24, -0.50]Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%


Totales noseleccionados

Odds-ratio (efectosaleatorios) IC del 95%


04 Gabapentina versus placebo


Nº deestudios

Resultado


Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%





05 Clonazepam versus placebo


Nº deestudios

Resultado




Página 24



06 Lamotrigina versus placebo


Nº deestudios

Resultado




07 Carbamazepina versus placebo


Nº deestudios

Resultado




08 Topiramato versus placebo


Nº deestudios

Resultado

Subtotalesúnicamente






09 Comparaciones de las dosis de topiramato


Nº deestudios

Resultado







10 Valproato de sodio versus flunarizina


Nº deestudios

Resultado


Odds-ratio (efectos fijos) ICdel 95%

01 Pacientes que responden altratamiento (reducción del 50% omayor en la Frecuencia demigraña)

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11 Divalproato de sodio versus propranolol


Nº deestudios

Resultado


Odds-ratio (efectos fijos) ICdel 95%


GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Anticonvulsivantes como categoría versus placebo

01.01 Frecuencia de migraña

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01.02 Pacientes que responden al tratamiento (reducción del 50% o mayor en la frecuencia de migraña)

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Fig. 02 Divalproato de sodio versus placebo


Fig. 03 Valproato de sodio versus placebo


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Fig. 04 Gabapentina versus placebo



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Fig. 05 Clonazepam versus placebo


Fig. 06 Lamotrigina versus placebo


Fig. 07 Carbamazepina versus placebo


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Fig. 08 Topiramato versus placebo



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Fig. 09 Comparaciones de las dosis de topiramato



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Fig. 10 Valproato de sodio versus flunarizina

10.01 Pacientes que responden al tratamiento (reducción del 50% o mayor en la Frecuencia de migraña)

Fig. 11 Divalproato de sodio versus propranolol


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Documents

Fármacos anticonvulsivantes para la profilaxis de la migraña · referirse de forma general a los fármacos de uso habitual para el tratamiento de la epilepsia. El tratamiento f