Fármacos Antidepresivos. Marcela Mansilla

Díaz.

Hay una diferencia sustancial entre un duelo (pena normal) a un trastorno de tipo depresivo, se puede estar triste pero esto no interfiere en el normal funcionamiento de la vida. Los síntomas generales de una depresión son decaimiento severo, aislamiento social, irritabilidad, etc.

El tratamiento farmacológico es una herramienta que ayuda a paliar los efectos de la depresión, pero hay muchos más. El componente social ayuda mucho, como por ejemplo si un compañero tiene depresión y sus amigos le animan a asistir a clases, estudiar, etc.

Prozac (apareció en el mercado en la década del 90’ y fue llamado la droga de la felicidad) ayuda mucho a los pacientes depresivos, también es usado en trastornos bipolares.

En esta clase veremos los 4 grandes grupos de antidepresivos, sus mecanismos de acción y sus efectos colaterales.

En primer lugar es importante mencionar que la causa de la depresión no está bien comprendida pero en el sistema límbico la neurotransmisión se ve afectada, ciertos núcleos que tienen que ver con el ánimo se está afectados, es decir los neurotransmisores que conectan las neuronas en esta zona se ven afectados.

La farmacología trata de potenciar la sinapsis alterando lo menos posible el resto; los neurotransmisores más importantes involucrados en los trastornos depresivos son

noradrenalina (del sistema de catecolaminas) y serotonina. Se han caracterizado muchos trastornos depresivos como una disminución de la señalización de estos trasmisores en zonas relacionadas con el

sistema límbico, si es una disminución en la señalización de serotonina o noradrenalina ¿Qué va a hacer el fármaco?

Pregunta de prueba: Explique una estrategia farmacológica para tratar la depresión.

La causa es una disminución en la señalización de los neurotransmisores de serotonina o noradrenalina, el fármaco entonces debe compensar esa disminución. POR LO TANTO EL FÁRMACO LO QUE VA HACER ES AUMENTAR LA SEÑALIZACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES DE SEROTONINA Y NORADRENALINA.

¿Ahora cómo puede hacer esto el fármaco? Tenemos una sinapsis aquí de la zona límbica que va a emitir una prolongación la cual hará sinapsis con otra neurona. Se libera el neurotransmisor que puede ser serotonina (5HT) o

noradrenalina, entonces ¿Cómo se puede aumentar la señalización?

Por causa de la patología hay menos señalización entre las neuronas, entonces lo que la droga debe hacer es aumentar la señalización, pero ¿Cómo logra esto?

Se abren canales de calcio, el calcio entra y se libera más vesícula como consecuencia de

esto se genera más neurotransmisor, esto es un buen mecanismo la apertura de canales de calcio como antidepresivos. Se habla de buen mecanismo porque tenemos que lograr que el mecanismo sea lo más específico posible porque si se usa un mecanismo que afecta a todas las sinapsis y se bloquean todos los canales de sodio, pensando en un anestésico local, en este caso el bloqueo de canales de sodio no es un buen mecanismo porque afectaría a todas las sinapsis e independiente del neurotransmisor va a funcionar igual porque los voltajes dependientes en estas sinapsis son todos los mimos.

¿Qué otra posibilidad hay para aumentar o hacer la señalización más fuerte?

El fármaco podría ser un agonista, aquí se soluciona el problema ya que este es un agonista específico del receptor. Entonces tendría que ser un agonista del receptor de serotonina o un agonista del receptor de noradrenalina (los que actualmente están en el mercado no tienen función, se probaron y tenían muchos efectos colaterales).

Otro mecanismo que permite que aumente el neurotransmisor es que podría inhibir los transportadores de recaptura, si se inhibe la recaptura en el post-sináptico lo que pasa con el neurotransmisor es que permanece más tiempo en el espacio sináptico y la depresión será más fuerte. Este mecanismo es específico porque los transportadores de recaptura son específicos hay uno para serotonina y uno para acetilcolina. Hay un transportador específico para cada sinapsis, Y ESTE ES EL MECANISMO GENERAL DE LA MAYORÍA DE LOS ANTIDEPRESIVOS QUE HAY EN EL MERCADO, INHIBIR LA RECAPTURA DE LOS NEUROTRANSMISORES INVOLUCRADOS.

Veremos ahora cuáles son las familias de antidepresivos:

1) Antidepresivos específicos para los transportadores de serotonina, y estos son los INHIBIDORES ESPECÍFICOS DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA. A este grupo pertenecen Fluoxetina y Sertralina, estos son los antidepresivos más modernos porque son los últimos que aparecieron y tienen menos efectos colaterales, menos toxicidad y mortalidad. Ahora son la primera línea contra la depresión en la actualidad.

2) También hay INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTURA DE NORADRENALINA O SEROTONINA.

3) Y se tiene además los ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS, que son de la segunda generación histórica y tienen muchos efectos colaterales, pero también su mecanismo antidepresivo se explica por una inhibición de noradrenalina y serotonina, además de muchos efectos que lo hacen tóxico.

4) Por último los antidepresivos más antiguos que prácticamente no se usan o pueden llegar a ser la última alternativa porque son los más tóxicos son un grupo que se llama INHIBIDORES IMAO que son los inhibidores de mono amino oxidasa. La forma de aumentar la cantidad de neurotransmisores en el espacio sináptico es inhibir la degradación y estos inhibidores bloquean la MAO que es la enzima encargada de degradar estos neurotransmisores.

Tenemos entonces como primera línea los Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina. Como segunda línea los inhibidores selectivos de noradrenalina y serotonina, como tercera línea los antidepresivos tricíclicos y en 4ta los inhibidores de MAO.

Y son de 1era generación los IMAO, de segunda generación los antidepresivos tricíclicos, de tercera generación los inhibidores selectivos de noradrenalina y serotonina, y de 4ta generación los inhibidores selectivos de serotonina que son el tratamiento que prevalece hoy en día.

La noradrenalina es una catecolamina y el terminal post-sináptico debe sintetizarlo y contienen toda la enzima que permite la síntesis de este neurotransmisor, el aminoácido sobre todas las catecolaminas es la tiroxina es cual es hidroxilado por la tiroxín hidroxilasa que lo transforma a L-dopa que es precursor de la dopamina y en las neuronas noradrenérgicas existe la dopamina betahidroxilasa que en esta posición hidroxila y genera norepinefrina.

La L-dopa es una de las pocas estrategias que existen para tratar el mal de Parkinson porque en los pacientes con Parkinson hay un problema en la transmisión dopaminérgica y L-dopa que es el precursor sintetiza por un tiempo y después se mueren las neuronas, gracias al tratamiento en la primera etapa los temblores desaparecen al menos. Dopamina en las neuronas noradrenérgicas está formado por norepinefrina.

¿Qué pasa con la serotonina? Serotonina es derivado de triptófano y también por una hidroxilación por la triptofán hidroxilasa se transforma en 5-hidroxitriptofano y después viene una descarboxilación y se transforma en 5-hidroxitriptamina o serotonina, de aquí viene el nombre 5HT. Esto es lo que ocurre en las neuronas serotoninérgicas.

Estos dos neurotransmisores que vimos son los centrales en este trastorno del ánimo.

Veremos ahora una neurona serotoninérgica en que el precursor de la neurotransmisión es triptófano este debe ser introducido al interior de la neurona a través de un transportador (sodio-triptófano) este transportador aprovecha el gradiente de sodio y la fuerza motriz para introducir triptófano. La hidroxilasa es la enzima limitante en la síntesis de este compuesto que lo transforma en 5-hidroxitriptofano el que luego es

descarboxilado y se transforma a serotonina y pasa al citoplasma de la membrana.

La serotonina es incorporada a las vesículas sinápticas por un antipor-protón-serotonina; que introduce serotonina y saca protones de la vesícula y una vez que llegue la señal del potencial de acción a través de los potenciales de sodio se abren los canales

de calcio y este permite la fusión de la vesícula con serotonina que va a unir los receptores post-sinápticos y su actividad será acortada en el tiempo por la recaptura de un transportador de serotonina que recaptura serotonina. En el espacio intracelular la serotonina puede ser degrada por la MAO.

En la neurona noradrenérgicas ocurre básicamente lo mismo.

La tiroxina se transforma en dopa. La dopamina se introduce en las vesículas y dentro de las vesículas está la enzima que lo transforma en noradrenalina

finalmente la vesícula se fusiona por respuesta a la entrada de calcio y se libera noradrenalina, actúan los receptores y continua la señal. La noradrenalina es recapturada por un transportador específico, la noradrenalina entra y por la misma enzima que degrada la serotonina es degradada la noradrenalina; por MAO.

Para tratar a una persona que está sufriendo un trastorno depresivo hay ciertos criterios son al

menos 9:

Estos son signos que nos permiten ver si la persona pasa por este episodio o no.

1. Disminución del ánimo. 2. Pensamientos recurrentes de suicidio.3. Exceso de fatiga.4. Cambios en los hábitos alimenticios, mucha hambre o poca hambre.

Etc. Se debe dar una serie de 5 de los puntos de la lista de 9 para pensar que esa persona pasa por esta patología. Con esto la persona puede empezar el tratamiento farmacológico. Se debe evaluar y corroborar la situación, ver si ha tenido episodios anteriores, como ha respondido a los tratamientos, etc.

En el 2013 el MINSAL sacó una guía de depresión donde se ve como se trata, que medidas hay que tomar, etc.

Estos son datos de Inglaterra y a pesar de que se cree que

este trastorno ha ido en aumento no ha sido así, desde 1997 al 200 ha habido cambios. El gráfico muestra personas que han sido administradas con inhibidores de la recaptura de serotonina principalmente y la segunda línea muestra el tratamiento con antidepresivos tricíclicos.

Observamos que el número de mujeres es mayor.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina.

Algunos fármacos de este tipo son Citalopram, Escitalopram, Paroxetina y Seratralina.

Mecanismo de acción de las serotoninas:

Bloqueo selectivo de la recaptura de serotonina.

Si se bloquea la recaptura debe aumentar la serotonina en el espacio sináptico.

Hay un período de ajuste en que el fármaco si bien desde el primer minuto que llego al blanco estará funcionando, pero la elasticidad neuronal impide el funcionamiento porque toda la neurotransmisión está regulada se da un feed back negativo que lo regula, esto ocurre a través de los receptores pre-sinápticos de neurotransmisión. Esto ocurre porque las funciones de los receptores pre-sinápticos es que cuando el neurotransmisor de une disminuye la secreción del neurotransmisor.

Lo que se debe indicar en pacientes con depresión es que los efectos del fármaco tardar en aparecer pero la persona no debe dejar de tomar sus medicamentos aunque tarden en producir efectos. El tratamiento puede durar de meses a años.

Efectos colaterales: Se usa como modelo el Citalopram donde todos son inhibidores selectivos de serotonina. Estos efectos que vemos aquí es poco considerando que estos fármacos son los que menos efectos colaterales producen en comparación a los demás.

El otro grupo son los inhibidores de serotonina como de noradrenalina ejemplos de esto son Cimbalta y Efexor.

También estos fármacos son usados en trastornos de ansiedad, crisis de pánico. La mayoría de ellos son inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina.

En los antidepresivos tricíclicos algunos ejemplos son Elavil, Trofranil, Pamelor. Estos fármacos aparecieron en la década del 60´ y su mecanismo acción principal es una inhibición de una recaptura del transportador de serotonina. Este fármaco inhibe la recaptura inespecíficamente de muchos neurotransmisores, pero por su efecto en la recaptura de serotonina y por su efecto en la recaptura de la noradrenalina tiene efectos positivos para tratar la depresión.

Como es un bloqueador de la recaptura de neurotransmisores hace efectos en muchos neurotransmisores y por ello tiene mucho mayor número de efectos colaterales.

En la década del 70´se descubrió la Carbamacetina que fue un pésimo antidepresivo. La estructura de la Carbamacetina es un tricíclico, pero los compuestos que pusieron para sustituir los anillos tricíclicos resultaron pésimo. Pero resultó ser un buen antiepiléptico y como resabio de antidepresivo la Carbamacetina tiene leves efectos en el ánimo. Pero como antidepresivo es débil ya que bloquea poco los recapturadores de serotonina y noradrenalina.

Efectos en el embarazo.

Hay riesgos en el embarazo por antidepresivos, se recomienda Fluoxetina para un buen tratamiento.

Efectos en el feto se supone que paroxetina podría generar un riesgo en el embarazo asi que la FDA lo puso en la categoría de riesgo. Una mamá depresiva puede tomar Fluoxetina.

Durante el embarazo los fármacos que nunca son recomendados son los de primera línea.

Entonces la idea es que mediante terapia pueda tratar la depresión: recomendarle que corra, que haga deporte, etc. (Esto fue sacado de la guía de depresión del MINSAL).

Los principales efectos teratógenos que han sido encontrados asociados a inhibidores de la recaptura de serotonina son aumento de riesgo del aborto espontaneo hay algunos reportes de que podría aumentar el crecimiento fetal hay algunos índices también de que podría aumentar la proporción nacimientos prematuros en caso de malformaciones

no hay evidencias concluyentes entonces hay sospechas, como malformaciones cardiacas pero no hay nada concluyente solo sospechas. ¿Qué hacer ante una sospecha de una malformación cardiaca frente a un fármaco? Más vale no correr el riesgo. También hipertensión pulmonar persistente y más común aún y eso si está bien reportado es el síndrome de discontinuación de los inhibidores selectivos de la recaptura similar al síndrome de abstinencia de drogas. El síndrome de discontinuación es cómo lo mismo pero más moderado pero se da los principales síntomas; el síndrome de interrupción del uso de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina se supone que ocurre durante la primera semana de que se interrumpe el tratamiento. Se puede dar si se está usando un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina por alrededor de un mes y si se interrumpes bruscamente posiblemente va a tener este síndrome, ahora esto es más que nada un malestar y generalmente uno de los síntomas que aparecen son mareos, aturdimiento, vértigo, diarrea, fatiga, irritabilidad, insomnio, nauseas, vómitos. Síntomas relativamente moderado y aparecen generalmente la primera semana post la interrupción del tratamiento con el fármaco.

Para recetar generalmente indican fármacos de la primera línea que seria los selectivos de la recaptura y dependiendo del cuadro clínico.

Hay distintos tipos de depresión y hay ciertos fármacos recomendados para cada tipo de depresión. Es un criterio clínico; el otro criterio es saber si la persona ya fue tratada y si el fármaco le dio resultado o no, sirve para descarte saber cuál le funciono y cuál no, es decir es un criterio clínico de acuerdo a la descripción del cuadro que el especialista hizo. Pero no importando el cuadro siempre eligen fármacos de la primera línea.

Tenemos entonces el terminal pre-sináptico y el post-sináptico con los receptores; en el pre-sináptico están obviamente las vesículas sinápticas. En un paciente con depresión esta sinapsis se encuentra a un nivel bajo de señalización ya habíamos dicho que parte de la patogenia involucra baja señalización serotoninérgica y noradrenérgicas; entonces tenemos que la respuesta de los receptores es muy baja en general o la señalización en eficacia es muy baja y en este caso el médico va a dar un fármaco que va a bloquear la recaptura. Se

cubre el receptor y la recaptura, además tenemos los receptores pre-sinápticos que regulan a través de una retroalimentación negativa de acuerdo a la cantidad de señalización que hay acá disminuyen la liberación para que no se dé una señalización excesiva. En la sinapsis normal están funcionando demasiado entonces hay poca y hay poca señalización entonces la terapia farmacológica bloquea la recaptura y así la cantidad de fármaco en el espacio sináptico va a aumentar; si aumenta clínicamente no hay aumento de la señalización ósea no hay mejora en el paciente, al día

siguiente en que empezó la terapia porque este aumento en la cantidad del neurotransmisor aparte va a producir un aumento en los números de receptores que se estimulan pero también va a estimular el número de receptores que se estimulan en el terminal pre-sináptico y va a reforzar la inhibición de la liberación entonces ahora va a estar más inhibida la liberación y ese aumento inicial se va a compensar entonces va a volver a un estado de baja señalización en la sinapsis.

Después de la semana esta retroalimentación cambia, porque el tratamiento farmacológico ya sea antidepresivo específico o inhibidor de la serotonina bloquea el transportador y aumenta la inhibición. Esto es una desensibilización de los receptores un ejemplo de esto es que los receptores pre sinápticos al ser estimulado constantemente por el neurotransmisor se van

desensibilizando.

¿Cuál es el mecanismo más común de esto? ¿Cómo puedo desensibilizar a un receptor por mucha unión a un ligando? Para que disminuya la señalización si yo pongo más canales más receptores va a ver más inhibición de la señalización va a estar más disminuida la señalización estos receptores que están tan estimulados se desensibilizan endocitándose; desaparecen de la membrana y a la semana el ajuste de la sinapsis es tal que ahora tiene menos receptores pre-sinápticos.

Entonces mi inhibidor de la recaptura selectivo sigue funcionando y ahora al haberse desensibilizado los receptores pre-sinápticos se libera. Ahora tengo un nivel de señalización aumentado y el paciente se siente mejor, ¿por qué se da esto? Porque ese proceso es el de desensibilización por endocitosis de los receptores y se sacaron de la membrana este tipo de receptores. Este tipo de desensibilización fue creada para los receptores beta adrenérgicos, aquí se descubrieron pero son generales de muchos mecanismos de desensibilización.