Upload
gustavo-vicente
View
40
Download
3
Embed Size (px)
Citation preview
7/5/2012
1
“ Drogas Anti- Hipertensivas ”
PROFº ADILSON MARQUES DA SILVA
FisiologiaPA = DC x RVPT
DC = Volume Sistólico x Freq.CardíacaLeito arterial• Reservatório de PressãoLeito venoso• Reservatório de volume (75 a 80% do volume
sanguíneototal circulante)Resistência Vascular Periférica Total• reflexos cardiovasculares mantendo a pressão nas
artérias
Regulação do VolumeSanguíneo
• Volume sanguíneo– regulação a longo prazo da PA• Rins: SRAA
• Pituitária: ADH• Coração: ANP
Controle autonômico do coração
• Tanto o sistema simpático como o parassimpáticoexercem efeito tônico sobre o coração em repouso.
Sistema Simpático:• Atua sobre os b1- adrenoceptores
aumentando a freqüência, automaticidade e contratibilidade cardíaca porem reduz a eficiência cardíaca ( consumo de 02 que o trabalho cardíaco)
• Agem aumentando a formação de AMP-cíclico que aumenta o influxo de cálcio para o interior do miócito
• Sistema Parassimpático:• Atua nos receptores muscarínicos M2
provocando a redução da freqüência,diminuindo a força de contração (apenasatrial) e inibição da condução AV
• Agem inibindo a formação de AMP-cíclicoe também abrem os canais de K+.causando hiperpolarização.
CÉREBROCÉREBRO
D.C.D.C. R.P.T.R.P.T. P.A.P.A.xx
SN SIMPÁTICOSN SIMPÁTICO
FC x VSFC x VS
cronotrópicocronotrópicoinotrópicoinotrópico
ANGIOTENSINA IANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA II
ALDOSTERONAALDOSTERONA
RENINARENINA
ANGIOTENSINOGÉNIOANGIOTENSINOGÉNIO
fator fator natriuréticonatriurético
auricularauricularECAECA
CaCa2+2+
retenção retenção de Nade Na++
NaNa++
Controle da P.A.
7/5/2012
2
Controle da Pressão Arterial
• Curto prazo– Sistema Nervoso Central
• Simpático
• Médio Prazo– Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona– Hormonal – Peptídeos Natriuréticos e ADH. – Sede
• Longo Prazo– Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
7/5/2012
3
7/5/2012
4
Recomendações para Seguimento (Prazos máximos)
SeguimentoSeguimento PAPAsistólicasistólica PAPAdiastólicadiastólica Grau Grau Reavaliar em 1 anoReavaliar em 1 ano < 130< 130 < 85< 85 NormalNormalReavaliar em 6 mesesReavaliar em 6 meses 130130--139139 8585--8989 LimítrofeLimítrofe
Confirmar em 2 mesesConfirmar em 2 meses 140140--159159 9090--9999 LeveLeveConfirmar em 1 mesConfirmar em 1 mes 160160--179179 100100--109109 ModeradaModeradaImediata ou em 1 semanaImediata ou em 1 semana ≥≥ 180180 ≥≥ 110110 GraveGrave
A A –– Sem fatores de risco e sem Lesão em órgãoSem fatores de risco e sem Lesão em órgão--alvoalvo
B B –– Fatores de Risco (exceto DM) e Lesão em órgãoFatores de Risco (exceto DM) e Lesão em órgão--alvoalvo
C C –– Presença de Lesão em órgãoPresença de Lesão em órgão--alvo, DCV ou DMalvo, DCV ou DM
AA BB CC
Normal / LimítrofeNormal / Limítrofe MEVMEV MEVMEV MEVMEVEstágio I Estágio I –– LeveLeve MEV MEV (até 12 meses)(até 12 meses) MEV MEV (até 6 meses)(até 6 meses) TMTMEstágio II e III Estágio II e III –– Moder e GraveModer e Grave TMTM TMTM TMTM
Medição da PA por Médicos x Enfermeiras
Drogas Anti-hipertensivas
7/5/2012
5
Classes de Anti-hipertensivos
� Antagonistas dos Canais de Cálcio� Inibidores da Enzima Conversora da
Angiotensina� Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II� β-Bloqueadores� Simpatolíticos Centrais� Bloqueadores α-adrenérgicos� Vasodilatadores Diretos� Diuréticos
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Antagonistas dos Canais de Cálcio
• O íon cálcio (Ca++) é um importante transdutor celular.
• Participa da excitação e contração do miocárdio e da musculatura lisa vascular.
• O influxo de Ca++ é requerido para a atividade marcapasso do nódulo sinoatrial e para a condução A-V.
• A passagem de Ca++ para o interior da célula ocorre pela abertura de canais seletivos, o que permite a difusão passiva do Ca++ através da membrana plasmática.
• Agem nos locais específicos na subunidade α1.
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Antagonistas dos Canais de CálcioMusculatura Lisa
Antagonistas dos Canais de CálcioClassificação quanto a Estrutura Química
Não-diidropiridínicos• Verapamil e Diltiazem
Diidropiridínicos (DHP)• Nifedipina, amlodipina, nitrendipina, felodipina, etc.
Classificação segundo aos Efeitos Clínicos1ª. Geração
Curta ação (meia vida curta), grandes variações faramcocinéticas,• Verapamil
– Efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos, retardo da condução atrio-ventricular.
• Diltiazem– Efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos, retardo da condução
atrio-ventricular.• Nifedipina
– Vasodilatação intensa, redução brusca da PA a ativação reflexa no Sistema Nervoso Simpático.
7/5/2012
6
Antagonistas dos Canais de Cálcio
2ª. GeraçãoGrupo 1 - Compostos já desenvolvidos com perfil farmacocinético melhorado,
liberação lenta e prolongada.
• Verapamil AP• Diltiazem SR ou CD
• Nifedipina OROS ou GITSGrupo 2 - Compostos com nova estrutura (Diidropiridínicos), melhor
seletividade vascular e efeitos inotrópicos/cronotrópicos/dromotrópicos negativos reduzidos.
• Nicardipina• Nitrendipina• Nisoldipina
• Isradipina• Felodipina
Antagonistas dos Canais de Cálcio
3ª. GeraçãoBiodisponibilidade elevada, pequenas variações pico-vale, ação
prolongada, alta afinidade nos canais de cálcio. Início e término de ação lentos, prevenindo ativação simpática reflexa e
fenômeno da retirada.
• Amlodipina
• Lacidipina• Lercanidipina
Antagonistas dos Canais de Cálcio Antagonistas dos Canais de Cálcio
Indicações• Hipertensão arterial sistêmica, como monoterapia ou
associação.• Angina vasoespástica (Prinzmetal)• Angina estável
– Angina instável - apenas se associada a β-bloqueadores, se não é contra-indicada !
• Arritmia cardíaca (Verapamil e Diltiazem)• Miocardiopatia hipertrófica • Prevenção da aterosclerose
Antagonistas dos Canais de CálcioPotenciais ações dos ACC na aterosclerose• Melhora da Função da membrana endotelial
• Bloqueio da entrada de Ca++ em quantidades inadequadas e da sobrecarga intracelular de Ca++.
• Redução do estresse parietal arterial.• Inibição da proliferação e migração das células musculares lisas.
• Efeitos antiagregantes plaquetários por inibição da calmodulina, AMPc e fosfodiesterases.
• Estimulação dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
• Melhora da captação de lipoproteínas mediadas por receptores.• Inibição da síntese de colesterol.
• Hidrólise de ésteres de colesterol• Inibição das propriedades quimiotáticas dos neutrófilos e
macrófagos.
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Efeitos adversos
– Efeitos resultantes da vasodilatação pronuciada, como : Rubor facial, cefaléia, tontura, palpitações e parestesias.
• Qualquer classe, principalmente nos de ação curta e rápida.
– Efeito resultante da vasodilatação predominantemente arteriolar, como : Edema maleolar (20%).
– Obstipação intestinal é o efeito mais comum no Verapamil.
– Reação adversa mais importante da nifedipina de curta ação é a exacerbação da angina em pacientes com insuficiência coronariana grave.
– Verapamil e Diltiazem podem causar bradicardia, bloqueio A-V, principalmente se associados a β-bloqueadores e/ou digitálicos.
7/5/2012
7
Nifedipina no PS
3.089ª Reunião Plenária, 02.03.2004
“Considerando que a prática médica ética está em consonância com a melhor evidência científica, não há, portanto, justificativa para a utilização dessa droga na
situação proposta. Por conseguinte, constituiria má prática e lesiva ao melhor interesse do paciente,
submetê-lo a risco desnecessário em face às alternativas existentes”.
Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina
Sistema Renina Angiotensina Aldosterona
AngiotensinogênioAngiotensinogênio
ReninaRenina Enzima Enzima Conversora de Conversora de AngiotensinaAngiotensina
Angiotensina IAngiotensina I Angiotensina IIAngiotensina II
VasoconstriçãoVasoconstrição
AldosteronaAldosteronaRetenção de NaRetenção de Na
ADHADHRetenção de ÁguaRetenção de Água
SedeSedeIngesta de ÁguaIngesta de Água
Hipertrofia e Hipertrofia e HiperplasiaHiperplasia
Fatores que regulam a liberação de Renina
Estimulatórios– ↓ Perfusão renal– Depleção de vol extracelular (restrição da ingesta de
Na, perdas digestivas, etc.)– Estímulo β-adrenérgico– ↓ Cálcio– Prostaglandinas (PGE2 e PGI2)– Fatores de crescimento : TNF, IL-1, IGF, TGFb
Inibitórios– ↑ da pressão de perfusão renal– Expanção do VEC (dieta rica em Na, retenção renal)– Estímulo α-adrenérgico– Angiotensina II (feedback negativo)– Peptídeos : ADH, ANP, endotelina, – Fatores de crescimento : EGF
Inibidores da ECA
• 1965 – Sérgio Ferreira descreveu a substância, (BPF) Bradykinin-potentiatining factor, presente no veneno da Bothrops jararaca.
• 1976 – Captopril ativo por via oral.• 1982 – Prêmio Nobel de Medicina - Sir John R. Vane.
– “for their discoveries concerning prostaglandins and related
biologically active substances”.
• Funções da ECA– Angiotensina I em Angiotensina II– Influi no metabolismo da Bradicinina– Cliva cadeias do peptideo netriurético, encefalinas, substância
T, neurotensina, hormônio luteinizante.
Efeitos hipotensores dos Inibidores da ECA
Angiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
Renina
ECA
Cininogênio
Bradicinina
Peptídeos Inativos
Calicreína
Cininase
Prostaglandinas
EDRF/NO
iECA
X X
7/5/2012
8
Inibidores da ECA• IECA com radical Sulfidrila
• Captopril
• IECA com radical Carboxil• Enalapril• Lisinopril• Perindopril• Trandolapril• Benazepril• Ramipril• Quinapril• Cilazapril
• IECA com radical Fosinil• Fosinopril
Inibidores da ECA
• Indicações– Hipertensão Arterial Sistêmica, como
monoterapia ou associação.– Hipertrofia Ventricular Esquerda– Disfunção em endotelial
• Prevenção do reinfarto e eventos coronarianos isquêmicos.
– Insuficiência Cardíaca
IECA e Mortalidade na DM Inibidores da ECAEfeitos adversos• Hipotensão de primeira dose, em hipovolêmicos com
renina elevada.• Hipercalemia• Redução da Filtração Glomerular e progressão da Insuf
Renal.• Tosse seca (10 – 30%)• Edema angioneurótico em face e orofaringe (0,1 - 0,2%)• Erupções cutâneas – mobiliformes e maculopapilares (2-
3%)• Prurido• Efeitos teratogênicos – anormalidades ósseas do feto,
insuficiência renal neonatal e morte, principalmente no 2º e 3º trimestre.
Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II
7/5/2012
9
Antagonistas dos Receptores da AII Antagonistas dos Receptores da AII
Indicações• Mesmas dos IECAS• Efeitos sinérgicos com os IECAs.
Efeitos adversos• Hipercalemia.• Teratogênese.
Inibidores Diretos da Renina(Nova Classe)
• Aliskiren (Rasilez® e Tekturna®)– Aprovado pelo FDA em março de 2007– Aprovado pela EU em agosto de 2007– Não existe ainda no mercado brasileiro !– Inibe a Atividade da Renina, diminuindo a
transformação do angiotensinogênio em angiotensina I.
– Aprovado para associações.
Efeitos Adversos– Diarreia– Angioedema
Inibidores Diretos da Renina
ββββ-Bloqueadores(bloqueadores beta-adrenérgicos)
β-Bloqueadores
• Powell e Slater em 1958, dicloroisoproterenol.
• Definição : – Antagonizam de forma específica, competitiva
e reversível a ação das catecolaminas endógenas ou exógenas nos receptores β-adrenérgicos.
7/5/2012
10
β-Bloqueadores
Propriedades FarmacodinâmicasFármaco Potência Seletividade β1Acebutolol 0,3 +Atenolol 1,0 ++Bisoprolol 10,0 ++Carvedilol 10,0 0Celiprolol 0,4 +Esmolol 0,02 ++Labetolol 0,3 0Metoprolol 1,0 ++Nadolol 1,0 0Pindolol 6,0 0Propranolol 1,0 0Sotalol 0,3 0Timolol 6,0 0
β-BloqueadoresProváveis mecanismos de proteção miocárdica
– Redução da frequência cardíaca, PA, contratibilidade e consumo de oxigênio.
– Aumento do tempo de perfusão diastólica, redistribuição do fluxo às áreas isquêmicas.
– Prevenção ou atenuação da ruptura da placa aterosclerótica e trombose coronária subseqüente.
– Alterações favoráveis na utilização de substratos miocárdicos.
– Redução da lesão microvascular.
– Estabilização das membranas celulares e dos lisossomas.
– Desvio a direita da curva de dissociação oxigênio-hemoglobina.
– Inibição da agregação plaquetária (?)
β-Bloqueadores• Indicações
– Hipertensão Arterial Sistêmica como monoterapia ou associação.
– Cardiopatia Isquêmica• Angina de peito• Angina Instável• IAM
– Arritmias Cardíacas– Miocardiopatia Hipertrófica– Prolapso valvular mitral– Aneurisma dissecante de aorta– Síndrome do intervalo QT prolongado– Insuficiência Cardíaca
β-Bloqueadores
Efeitos Adversos• Efeitos Gerais
• Astenia, fadiga, tontura, parestesias em 5 – 10%• Sintomas gastrointestinais : cólica, diarréia, obstipação, dor
epigástrica, flatulência em < 10%• Púrpura e agranulocitose são raras
• Bradicardia excessiva• Distúrbios da condução A-V• Efeitos vasculares periféricos• Broncoespasmo• Síndrome da Retirada
Simpatolíticos Centrais
Simpatolíticos Centrais
• 1940 demonstrou-se que a excisão bilateral da cadeia simpática torácica era capaz de reduzir a PA.
• Metildopa foi sintetizada no início da década de 50. Introduzida na prática clínica em 1963.
• Clonidina data do início da década de 60, após início como descongestionante nasal tópico.
• Reduzem a resistência arterial periférica sem alterar significativamente o debito cardíaco.
7/5/2012
11
ENZIMAS:1: Phenylalanine-hydroxylase, 2: Tyrosine-hydroxylase, 3: Aromatic amino-acid decarboxylase, 4: Dopamine--hydroxylase, 5: Phenylethanolamine- N-methyl- transferase
Simpatolíticos Centrais
Simpatolíticos Centrais
Indicações• Hipertensão arterial sistêmica, em terapia associada.• Hipertensão arterial sistêmica em gestantes.• Teste da clonidina para diagnóstico de Feocromocitoma.• Hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Simpatolíticos Centrais
Efeitos adversos• Janela terapêutica pequena, variação pequena entre dose
mínima e máxima recomendada.• Efeito “rebote”, níveis tensionais até superiores aos
anteriores ao tratamento. • Acompanhados por ansiedade, tremores, cefaléia, sudorese, dor
abdominal e taquicardia. (evidência de atividade excessiva do SNC).
• Disfunção Sexual (Metildopa)• Hipotensão ortostática• Sonolência e sedação.• Retenção de volume.• Hepatotoxidade (Febre, anorexia, fadiga, alteração da
função hepática), reversível com a descontinuação.• Anemia hemolítica (< 0,5%)
Bloqueadores αααα-adrenérgicos
Bloqueadores α-adrenérgicos
• Receptores alfa-adrenérgicos periféricos participam de importantes ações das catecolaminas.
• O Antagonismo aos receptores alfa-1 inibe a vasoconstrição arterial e venosa induzida pelas catecolaminas.
• A queda da PA depende do estado de ativação do sistema nervoso simpático.
• Além do relaxamento dos músculos lisos, o bloqueio alfa-1 também inibe a resistência ao esvaziamento vesical.
• Importante ação na melhora do perfil lipídico e glicídico.
7/5/2012
12
Bloqueadores α-adrenérgicosTerazosinPrazosin
Bloqueadores α-adrenérgicos
Indicações• Hipertensão arterial sistêmica• Insuficiência Cardíaca Congestiva• Hipertrofia Benigna de Próstata• Exames diagnósticos em Urodinâmica.
Efeitos adversos• “Fenômeno de primeira dose” – Hipotensão postural que
ocorre 30-90 min após primeira dose.• Retenção de Sal e água.• Tontura, cefaléia, sonolência e náuseas.
Vasodilatadores Diretos
Vasodilatadores Diretos
• Agem sobre a musculatura vascular, reduzindo a RVP, sem mediação direta do Sistema nervoso autônomo ou humoral.
• Mecanismos de ação diversos.• Vasodilatação desencadeia respostas renais (SRAA) e
simpáticas que exigem associação com Diuréticos e/ou β-bloqueadores.
• Não são indicados como monoterapia, porém de grande utilidade em hipertensões graves e de difícil controle, onde outras classes anti-hipertensivas já estão em uso.
• A Hidralazina foi o primeiro agente anti-hipertensivo ativo por via oral comercializado nos EUA, no início da década de 50.
Vasodilatadores Diretos
MinoxidilMinoxidil
DiazóxidoDiazóxido
Vasodilatadores Diretos
Indicações• Hipertensão Arterial Sistêmica de difícil controle,
associado a β-bloqueadores e/ou diuréticos.• Emergência hipertensiva na gestante.
Efeitos Adversos• Retenção de Água e Sal.• Cefaléia, sudorese, tremor, diarréia, rubor, taquicardia,
angina do peito.• Efeitos adversos secundários a reação imunológicas :
– Lupus-Like, anemia hemolítica, vasculite e glomerulonefrites rapidamente progressivas.
7/5/2012
13
Drogas Vasoativas
Introdução• Drogas de uso em pacientes críticos.
• Importante lugar no arsenal terapêuticoem pacientes em UTI.
• Efeitos vasculares periféricos, pulmonares ou cardíacos, diretos ou indiretos.
• Dose dependente.• Efeito rápido e curto.
Receptores Adrenérgicos
• Receptores Alfa• Receptores Beta• Receptores Dopaminérgicos
Ação em múltiplos Ação em múltiplos receptores
Agentes Simpatomiméticos• Catecolaminas– Noradrenalina– Adrenalina (Epinefrina)– Dopamina• Catecolaminas sintéticas– Dopexamina– Dobutamina– Fenoldopam• Não-catecolaminas sintéticas– Efedrina– Fenilefedrina
7/5/2012
14
Adrenalina (Epinefrina)• Simpatomimético potente.• Produzido na Adrenal.• Efeito α1, α 2, β1 e β2.Indicações:• Hipotensão refratária• Broncoespasmo• Anafilaxia• Parada Cardio Respiratória !Administração:• IV (preferencialmente central), SC ou intratraqueal.Efeitos colaterais• Taquidisrritimias, Hipomagnesemia, hipoxemia, acidemia,vasoconstrição severa, isquemia (renal, cardíaca e pele)
Adrenalina (Epinefrina)• Efeitos fisiológicos:
• Baixas doses (1-2 µg/min) – estimula preferencialmente 2– Broncodilatação, vasodilatação musculo-esquelética.– A ativação β 1 aumenta frequencia cardíaca, contratilidade
e débito cardíaco. Mas sem aumento da PA (β 2)
• Doses maiores (>10 µg/min) – aumenta a estimulação α– Vasoconstrição, hipertensão e taquicardia.– Hipocalemia– Aumento da secreção de renina– Hiperglicemia (inibe a liberação de insulina)– Mediadores inflamatórios liberados por mastócitos e
basófilos.
Noradrenalina (Norepinefrina)• Potente simpatomimético.• Produzida em terminações simpáticas pós ganglionares.• Efeito em 1, 2 e 1 (efeito 1 igual a adrenalina).Indicações• Hipotensão causada por queda do tonus vascular periférico.• Depressão miocárdica.Administração• IV em acesso venoso central. Dose deve ser titulada pelo
efeito.• Dose (1-20 µg/min)Efeitos colaterais• Isquemia e hipoperfusão de órgãos periféricos.• Vasoconstrição pulmonar
Noradrenalina (Norepinefrina)Efeitos fisiológicos:• A Combinação dos efeitos α1 e β1 eleva a pressão
sistêmica e pulmonar.• Aumenta a contratibilidade miocárdica e o débito
cardíaco.• O fluxo de sangue pode ser redistribuído da perifería,
rins e trato gastro-intestinal para o coração e SNC.• Frequência cardíaca pode diminuir pela estimulação α1.
• A falta de estimulação α2 aumenta a potência davasoconstrição.
Dopamina• Precursor biológico da noradrenalina.• Efeitos em β1, α1 e dopaminérgicos.Indicações:• Hipotensão decorrente de queda da contratibilidademiocárdica.• Aumentar o débito urinárioAdministração:• IV central é preferível, mas não fundamental.• Inativada em soluções alcalinas (Bic)Efeitos colaterais• Taquicardias a altas doses(), Disrritmias e isquemia
miocárdicapode ocorrer (em menor frequência q a noradrenalina
Dobutamina• Catecolamina sintética.• Efeitos em β1 e β2.Indicação:• Estados de diminuição do débito cardíaco.Administração:• Via central preferencial, mas não essencial.• Dose (2-8 µg/kg/min)• Inativada em soluções alcalinas.Efeitos colaterais• Taquicardias e disrritimias.• Hipotensão (estimulação β2)
7/5/2012
15
Dobutamina
Efeitos fisiológicos:– Estimulação β1 produz efeitos cronotrópicos e
inotrópicos.– Aumenta a condução AV (atrio-ventricular)
– Efeito β2 na periferia (vasodilatação) contrabalança o fraco efeito α1 (contratibilidade).
Vasodilatadores
• Nitroprussiato de Sódio• Nitroglicerina• Óxido Nítrico inalatório
Nitroprussiato de Sódio(Nipride®)• Doador de Óxido Nitrico.• Vasodilatação venosa e arterial (mais potente arterial)• Indicações• Hipertensão severa. (emergência hipertensiva)• Pressões de enchimento pulmonar elevadas (EAP)• Administraçao• Preferencialmente via central• Fotodegradável• Dose (0,5-8,0 µg/kg/min) não superior a 3-4 dias• Uso do Tiosulfeto de sódio (?)• Efeitos colaterais• Sua formulação libera cianeto e tiocianato. Penetra nos
eritrócitos e forma cianometahemoglobina (bloqueio da respiração aeróbica).
• Acidose metabólica. Intoxicação dose dependente.• Níveis séricos de tiocianato pode perdurar uma semana.
Nitroglicerina• Causa vasodilatação direta, devido a liberação de óxido
nítrico e consequente acúmulo de GMPc no endotéliovascular.
• Vasodilatador arterial e venoso.• Indicações• Isquemia miocárdica• Hipertensão• Insuficiência Cardíaca Congestiva• Administração• Via IV preferencial ( sublingual, transdérmico e spray nasal)• Dose (5-200 µg/min)• Absorvida pelo Polivinil da linha IV (sua dose pode cair em
30-60 min)• Efeitos colaterais• Taquicardia reflexa, hipotensão, taquifilaxia.• Metaemoglobina por uso prolongado.
Óxido Nítrico Inalatório
• Vasodilatador direto.• Indicações:• Hipertensão pulmonar• Hipoxemia• Edema agudo de pulmão de altitude.• Administração:• Dose (1-80 ppm) adultos até 40 ppm• Efeitos colaterais:• Não muito documentados. Como todos os nitratos,
metaemoglobina pode ser possível.• Efeitos fisiológicos:• Seletivamente reduz a pressão de artéria pulmonar.• Redireciona fluxo de sangue das áreas hipoperfundidas.• Anti-inflamatório e anti-radicais livres (em investigação).
Anticoagulantes
7/5/2012
16
Hemostasia:Mecanismo
completo que…
Bloqueia o sangramento
Previne hemorragiasespontâneas
Evita a gelificação dosangue no sistema vascular
Plaquetas Sistema decoagulação
Sitema fibrinolítico
“Na trombose arterial, as alterações da parede vascular e a ativação plaquetária desempenham papel preponderante, formando-se trombos
ricos em agregados plaquetários, entremeados e circundados por estrias de fibrina.”
Formação do trombo plaquetário, em locais de lesão endotelial:
1. Adesão de plaquetas circulantes às proteínas subendoteliais expostas;
2. Ligação dos agonistas plaquetários às plaquetas aderidas (ativação plaquetária), induzindo a alterações morfológicas e fisiológicas, inclusive secreção de grânulos e ativação da coagulação;
3. Agregação plaquetária, mediada por receptores glicoprotéicos damembrana plaquetária, desenvolvimento de pontes de fibrinogênio entre as plaquetas, formação de fibrinas e, finalmente, do trombo.
O que é aterotrombose?O que é aterotrombose?
Aterotrombose é caracterizada por uma subta
lesão da placa (ruptura ou erosão), levando a
ativação plaquetaria e a formação de trombo.
Aterotrombose é a condição precípua queresulta em eventos levando ao IAM e AVCi
Fármacos antiplaquetáriosFármacos antiplaquetários
Propriedades:
1. Inibir função mensurável das plaquetas (adesividade, agregação etc);
2. Inibir reação de liberação ou secreção de plaquetas (serotonina, tromboxano A2,etc);
3. redução dos agregados plaquetários circulantes;
4. inibir formação de trombo induzido predominantemente pelas plaquetas.
AspirinaAspirina
• A Salicilina, glicosídeo amargo, originou o antipirético sacililato de sódio em 1829.
O químico-farmacêutico Hoffman, da Bayer Company, preparou o AAS (derivado sintético do ácido salicílico) dotado de propriedades antiinflamatórias e analgésicas.
O AAS foi introduzido na medicina em 1899, designado de “aspirina” por derivar-se da planta spiracea (de onde o ácido salicílico havia sido preparado);
• Efeitos na função plaquetária descobertos somente no fim da década 1960.
Farmacocinética da Aspirina:
• Absorção no estômago e parte superior do intestino delgado (parcialmente hidrolisada pela mucosa gastrointestinal e 1a
passagem no fígado);
• Via oral (níveis plasmáticos após 20-30’).
• Melhor absorção: soluções aquosas (efervescentes ou não), seguidas pelos comprimidos não revestidos, pelos revestidos de metilcelulose e pelas formas encapsuladas.
7/5/2012
17
Efeitos colaterais:
• Dor epigástrica, pirose, náuseas, vômitos
• É contra-indicada em casos de intolerância à aspirina, história de sangramento gastrointestinal ou
geniturinário, úlcera péptica ativa.
Dipiridamol (Persantin®)Dipiridamol (Persantin®)
• Inibidor de fosfodiesterase• Usado em combinação com Aspirina ou Varfarinaem pacientes com doenças trombóticas.• Pouco (ou nenhum) efeito isolado antitrombótico.• Interfere com a função plaquetária aumentando aconcentração celular de AMP cíclico.• Atualmente apenas recomendado em associaçãocom Varfarina na profilaxia de tromboembolismoem próteses de valvas cardíacas
Ticlopidina (Ticlid®) Ticlopidina (Ticlid®) -- TienopiridinaTienopiridina• Inibe o Receptor ADP da plaqueta.• Efeito inicial após 2 dias e máximo inibitório em 8-11
dias do início da terapia.• Efeito persiste por alguns dias após a retirada da
terapia.• Nauseas, vomitos e diarréia podem ocorrer.• Usar junto as refeições diminui os efeitos adversos
intestinais• Neutropenia pode ocorrer em 1% dos pacientes.• Raros casos de Purpura Trombocitopênica
Trombótica.• Uso combinado com Aspirina tem efeito sinérgico em
pacientes de alto risco (angioplastia, stent em doença coronariana).
Clopidogrel (Plavix®) Clopidogrel (Plavix®) --TienopiridinaTienopiridina
• Inibe o Receptor ADP da plaqueta.• Efeito inicial em 2h máximo inibitório em
3-7 dias do início da terapia.• Efeito persiste por 7 dias após a retirada
da terapia.
ANTAGONISTAS DO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA RECEPTOR DA
GLICOPROTEÍNA IIB/IIIAGLICOPROTEÍNA IIB/IIIA
• Anticorpo monoclonal principalmente contra receptor GPIIb/IIIa.
• Abciximab (Reopro®), Tirofiban (Agastrat®)
• Indicado em intervenções coronarianas -angioplastia
7/5/2012
18
HeparinaHeparina
• 1916: McLean descobre propriedade anticoagulante em um extrato hepático;
• 1939: Brinkhous et al. demonstraram que a heparina necessitava de um co-fator para exercer sua atividade anti-coagulante;
• 1968: Abildgaard isolou do plasma o co-fator da heparina com atividade antitrombótica;
• 1970: Rosemberg et al. demonstraram que a ligação da heparina com a ATIII convertia esta de inibidor lento e progressivo para inibidor acelerado.
Aplicações terapêuticas:
Droga de escolha para efeito terapêutico rápido (via intravenosa):
• Tratamento do tromboembolismo venoso;
• Profilaxia do tromboembolismo venoso;
• Angina instável;
• Infarto agudo do miocárdio.
Efeitos Adversos:
• Hemorragia
• lesões cutâneas
• trombocitopenia
FIBRINOLÍTICOSFIBRINOLÍTICOS
FIBRINÓLISE E FÁRMACOS FIBRINÓLISE E FÁRMACOS MODIFICADORESMODIFICADORES
• A cascata fibrinolítica é iniciada ao mesmo tempo que a cascata da coagulação.
• Formação da plasmina dentro do coagulo tem a função de digerir a fibrina
EstreptoquinaseEstreptoquinase
• Proteína extraída de cultura de estreptococos
• Age ativando o plasminogênio.• Administrada por via EV.• Reduz a mortalidade no IAM, esse efeito
benéfico é aditivado ao uso da aspirina.• Produção de anticorpos
7/5/2012
19
ALTEPLASE E DUTEPLASEALTEPLASE E DUTEPLASE
• Ativador Tecidual de Plasminogênio (t-PA) recombinante.
• São mais ativas sobre o plasminogênio ligado a fibrina que o plasmático, portanto “seletivas para o coágulo”.
• Meia vida curta, administradas por via EV.
Efeitos adversos;Efeitos adversos;
• Sangramentos• Hemorragia intestinal• AVCh
Contra Indicações:Contra Indicações:
• Sangramento interno ativo,• AVCh,• Gravidez,• Hipertensão mal controlada,
• Cirurgia ou trauma maior em um períodomenor que duas semanas,