Современный взгляд на АГ и ХСН. Спорные и нерешенные вопросы. Новые возможности в решении вечных клинических

Современный взгляд на АГ и ХСН. Спорные и нерешенные вопросы.

Новые возможности в решении вечных клинических проблем.

Арутюнов Г. П.

Российский Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

1

Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов

ФИНАНСОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Научные гранты/клинические исследования:

АстраЗенека Сервье MSD, Никомед, Берлин Хеми,

Новартис, Санофи . Такеда

Лектор: Новартис, АстраЗенека Сервье MSD, Никомед, Акрихин

TEVA, Новартис Санофи Такеда Член Президиума:

ВНОК , ОССН, РНМТО , ESC EFIM

Представленные материалы содержат сведения только о зарегистрированных в России показаниях к применению препаратов

Арутюнов Григорий Павлович – профессор, д.м.н. зав. каф. терапии ПедФака ГБОУ ВПО «РНИМУ МЗ им Н.И. Пирогова», Лауреат Государственной Премии. Вице-президент Российского Научного общества терапевтов. Председатель Президиума ОССН. Президент Евразийской ассоциации терапевтов. Ответственный секретарь журналов “Сердце”, “Сердечная недостаточность” Зам. Главного Редактора журнала ”Клиническая нефрология”. Главный редактор «Евразийского вестника внутренней медицины». Член редколлегии Europian J of Intern Med.

2

Заболеваемость населения болезнями системы кровообращения в России, 2010 г.

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000 32 миллиона человек

12 миллионов человек

в России страдает АГ

7 миллионов человек

3 миллиона человек

155 тысяч человек

Ты

ся

ч ч

ел

ов

ек

Здравоохранение в России 2011, www.gks.ru

Втом числе острый инфаркт

миокарда

Болезни системы кровообращения

Из них болезни, характеризующиеся

повышенным кровяным давлением

Ишемическая болезнь сердца

Из нее: стенокардия

3

Умершие по основным классам причин смерти в России в 2010 г. (тысяч человек)

1 152 217

293

75 92 34

От болезней системы кровообращения

От внешних причин

От новообpазований

От болезней оpганов дыхания

От болезней оpганов пищеваpения

От некоторых инфекционных и паpазитаpных болезней

Здравоохранение в России 2011, www.gks.ru

Из них: От ишемической болезни сердца – 598 тысяч человек (в том числе от инфаркта миокарда – 67 тысяч человек) От цереброваскулярных болезней – 372 тысячи человек

4

Артериальная гипертензия - фактор риска № 1 в структуре общей смертности в мире1

Относительная смертность (общая: 55 861 000)

САД = систолическое артериальное давление ИБС = ишемическая болезнь сердца ИМТ = индекс массы тела

Снижение среднего САД на 2 мм рт. ст. приводит

к снижению риска смерти от ИБС на 7%

и снижению риска смерти от инсульта на 10%2

1. Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60. 2. Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13

Артериальная гипертензия

Табакокурение

Дислипидемия

Дефицит массы тела

Незащищенный секс

Высокий ИМТ

Гиподинамия

Злоупотребление алкоголем

5

Новые аспекты Усиление акцента: • на учет величины АД,

• сердечно-сосудистых факторов риска,

• бессимптомного поражения органов-мишеней

• клинических осложнений для оценки общего сердечно-сосудистого риска.

1. Обновление данных о прогностическом значении бессимптомного поражения органов-мишеней, включая сердце, кровеносные сосуды, почки, глаза и головной мозг.

2. Пересмотр риска избыточной массы тела и целевого значения индекса массы тела (ИМТ) при АГ.

6

выявления поражения органов-мишеней Серьезным аргументом за целесообразность выявления

поражения органов-мишеней в повседневной клинической

практике является тот факт, что любой из четырех маркеров органного поражения

1. микроальбуминурия,

2. повышение скорости пульсовой волны

3. ГЛЖ

4. бляшки в сонных артериях

являются независимыми от стратификации по SCORE предикторами сердечно-сосудистой смертности

Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, Wachtell K, Ibsen H, Torp-Pedersen C, et al. Risk prediction is improved by adding markers of subclinical organ damage to SCORE. Eur Heart J 2010; 31:883–891. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, Rasmussen S, Wachtell K, Ibsen H, et al. Thresholds for pulse wave velocity, urine albumin creatinine ratio and left ventricular mass index using SCORE, Framingham and ESH/ESC risk charts. J Hypertens 2012; 30:1928–1936. Volpe M, Battistoni A, Tocci G, Agabiti Rosei E, Catapano AL, Coppo R, et al. Cardiovascular risk assessment beyond systemic coronary risk estimation: a role for organ damage markers. J Hypertens 2012; 30:1056–1064.

Факторы для стратификации общего сердечно-сосудистого риска

2013 год

Мужской пол Возраст (≥55 лет у мужчин, ≥65 лет у женщин) Курение Дислипидемия

ОХС >4.9 ммоль/л (190 мг/дл) и/или ХС ЛПНП >3.0 ммоль/л (115 мг/дл) и/или ХС ЛПВП: <1.0 ммоль/л (40 мг/дл), у мужчин,

<1.2 ммоль/л (46 мг/дл) у женщин и/или ТГ >1.7 ммоль/л (150 мг/дл)

Глюкоза плазмы натощак 5.6–6.9 ммоль/л (102–125 мг/дл)

НТГ Ожирение [ИМТ ≥30 кг/м2]

АО (ОТ: ≥102 см у мужчин, ≥88 см у женщин) (для лиц европейской расы)

Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний (<55 лет у мужчин, <65 лет у женщин)

2010 год

величина пульсового АД (у пожилых) возраст (мужчины > 55 лет; женщины > 65 лет) курение дислипидемия • ОХС> 5,0 ммоль/л (190 мг/дл) • ХС ЛПНП> 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) • ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и <1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин • ТГ> 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) глюкоза плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л (102-125 мг/дл) НТГ семейный анамнез ранних ССЗ (у мужчин <55 лет; у женщин <65 лет) АО (ОТ>102 см для мужчин и > 88cм для женщин)при отсутствии МС*

Диагностика и лечение артериальной гипертензии, IV пересмотр, Системные Гипертензии 2010; 3:5-26

Европейские рекомендации по терапии артериальной гипертонии 2013, Journal of Hypertension 2013; 31(7):1281-1357

3,0 ммоль/л

115 мг/дл

2,5 ммоль/л 100 мг/дл

•Семейный

анамнез ИБС,

абдоминальное

ожирение и др. 1-2

ФР

•SCORE >1%

•Ярко выраженный

ФР, такой как

семейная ГХС и

тяжелая АГ

•SCORE >5%

Европейские рекомендации, 2011 год

1,8 ммоль/л

70 мг/дл

Очень высокий риск

Умеренный риск Высокий риск

ИБС, СД 2 типа,

СД 1 типа с

ПОМ, ОКС,

коронарные

вмешательства

•SCORE >10%

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart J 2011; 32, 1769-1818 M 9

2013 год

Пульсовое давление (у лиц пожилого и старческого возраста) ≥60 мм рт.ст.

ЭКГ признаки ГЛЖ (индекс Соколова-Лайона >3.5 мВ, RaVL >1.1 мВ; индекс Корнелла >244 мв х мсек)

ЭхоКГ признаки ГЛЖ [индекс МЛЖ: >115 г/м2 у мужчин, 95 г/м2 у женщин (ППТ)]a

Утолщение стенки сонных артерий (комплекс интима-медиа >0.9 мм) или бляшка

Скорость каротидно-феморальной пульсовой волны >10 м/сек

Лодыжечно-плечевой индекс <0.9

ХБП с рСКФ 30–60 мл/мин/1.73 м2 (ППТ) Микроальбуминурия (30–300 мг в сутки) или

соотношение альбумина к креатинину (30–300 мг/г; 3.4–34 мг/ммоль) (предпочтительно в утренней порции мочи)


Поражение органов мишеней

2010 год

ГЛЖ

• ЭКГ: признак Соколова-Лайона>38мм; • Корнельское произведение>2440 ммхмс • ЭхоКГ: ИММЛЖ ≥125 г/м2 для мужчин и ≥110 г/м2 для женщин УЗ признаки утолщения стенки артерии (ТИМ> 0,9 мм) или АСБ скорость пульсовой волны от сонной к бедренной артерии > 12 м/с лодыжечно/плечевой индекс <0.9

небольшое повышение сывороточного креатинина: 115-133 мкмоль/л (1,3-1,5 мг/дл) для мужчин или 107-124 мкмоль/л (1,2-1,4 мг/дл) для женщин низкая СКФ: <60 мл/мин/1.73м2 (MDRD ф-ла) или низкий клиренс креатинина <60 мл/мин (ф-ла Кокрофта-Гаулта) микроальбуминурия 30-300 мг/сут или отношение альбумин/креатинин в моче ≥ 22 мг/г (2,5 мг/ммоль) для мужчин и ≥ 31 мг/г (3,5 мг/ммоль) для женщин


Ассоциированные клинические состояния

2013 год

ЦВБ: ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг, транзиторная ишемическая атака

ИБС: инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация методом ЧКВ или АКШ

Сердечная недостаточность, включая сердечную недостаточность с сохранной фракцией выброса

Клинически манифестное поражение периферических артерий

ХБП с рСКФ <30 мл/мин/1.73м2 (ППТ); протеинурия (>300 мг в сутки)

Тяжелая ретинопатия: кровоизлияния или экссудаты, отек соска зрительного нерва

2010 год

ЦВБ • ишемический МИ, геморрагический МИ, ТИА Заболевания сердца • ИМ, стенокардия, коронарная реваскуляризация, ХСН Заболевания почек • диабетическая нефропатия, почечная недостаточность: сывороточный креатинин >133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и >124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) для женщин Заболевания периферических артерий • расслаивающая аневризма аорты, симптомное поражение периферических артерий Гипертоническая ретинопатия • кровоизлияния или экссудаты, отек соска зрительного нерва



Другие факторы риска,

бессимптомное

поражение органов-

мишеней или

ассоциированные

заболевания

Артериальное давление (мм рт.ст.)

Высокое

нормальное

САД 130- 139

или

ДАД 85-89

АГ 1 степени

САД 140-159

или

ДАД 90-99


САД 160-179

или

ДАД 100-109


САД ≥ 180 или

ДАД ≥ 110

Других факторов риска

нет Низкий риск Средний риск Высокий риск

1-2 фактора риска Низкий риск Средний риск Средний и

высокий риск

Высокий риск

3 и более факторов

риска Низкий и

средний риск

Средний и


Высокий риск Высокий риск

Поражение органов-

мишеней, ХБП 3 ст.

или диабет

Средний и


Высокий риск Высокий риск Высокий и

очень высокий

риск

Клинически манифе-

стные сердечно-сосу-

дистые заболевания,

ХБП ≥ 4 ст. или диабет

с поражением органов-

мишеней или

факторами риска

Очень


Очень высокий

риск


риск


риск

12

Рефрактерная АГ – отсутствие достаточного снижения АД при

использовании комбинации из трех

антгипертензивных препаратов, назначенных в

адекватных дозировках, один из которых

диуретик

13

Целевые уровни АД Целевое значение САД < 140 ммрт.ст.

a) рекомендуется больным с низким и

средним сердечно-сосудистым риском

I B

б) рекомендуется больным диабетом I A

в) целесообразно у больных, перенесших

инсульт или ТИА

IIa B

г) целесообразно у больных ХБП IIa B

д) целесообразно у больных ХБП

диабетической и недиабетической этиологии

IIa B

14 Европейские рекомендации по терапии артериальной гипертонии 2013, Journal of Hypertension 2013; 31(7):1281-1357

Целевые уровни АД (ДАД)

В качестве целевого значения ДАД всегда

рекомендуется <90 мм рт.ст., кроме больных

диабетом, для которых рекомендуются

целевые значения <85 мм рт.ст. Тем не

менее, следует учитывать, что значения ДАД

от 80 до 85 мм рт.ст. безопасны и хорошо

переносятся

I A

15


МЕСТО ВРЕМЯ И ХАРАКТЕР ИЗМЕРЕНИЯ АД

СИСТОЛИЧЕСКОЕ АД ДИАСТОЛИЧЕСКОЕ АД

ОФИСНОЕ 140 И / ИЛИ 90

СМАД 125-130 И / ИЛИ

80

ДНЕВНОЕ 130 -135 И / ИЛИ

80

НОЧНОЕ 120 И / ИЛИ

70

ДОМАШНЕЕ 130 -135 И / ИЛИ

85 16

Рекомендации Классa Уровен

ьb

Существует солидная доказательная база, чтобы рекомендовать больным АГ пожилого и

старческого возраста с уровнем САД ≥160 мм рт.ст. снижение САД до уровня 140 – 150 мм

рт.ст.

I А

У больных АГ в возрасте <80 лет, находящихся в удовлетворительном общем

состоянии, антигипертензивная терапия может считаться целесообразной при САД ≥140 мм

рт.ст., а целевые уровни САД могут быть установлены <140 мм рт.ст., при условии хорошей

переносимости терапии

IIb

С

У больных старше 80 лет с исходным САД ≥160 мм рт.ст. рекомендуется снижать

САД до уровня 140 - 150 мм рт.ст., при условии, если они находятся в удовлетворительном

состоянии физического и психического здоровья

I

В

У ослабленных больных пожилого и старческого возраста рекомендуется

оставлять решение об антигипертензивной терапии на усмотрение лечащего

врача, при условии наблюдения за клинической эффективностью лечения

I

С

Когда больной АГ, получающий антигипертензивную терапию, достигает 80 лет,

целесообразно продолжать эту терапию, если она хорошо переносится IIa

С

У больных АГ пожилого и старческого возраста могут использоваться любые

антигипертензивные препараты, хотя при изолированной систолической АГ

предпочтительны диуретики и антагонисты кальция

I А

Рекомендации 2013 по терапии АГ


17

Ноктуральный статус

САД

ДАД

10 12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10

Сон

0

50

100

150

200

АД

, м

м р

т. с

т.

Диппер

Овердиппер

Нондиппер

Найтпикер

18

Лодыжечно-плечевой индекс

Низкий ЛПИ (<0.9) указывает

на поражение периферических артерий и на

выраженный атеросклероз в целом

является предиктором сердечно-сосудистых

событий

ассоциирован примерно с двукратным

увеличением сердечно-сосудистой

смертности и частоты основных коронарных

событий, Feringa HH, Bax JJ, van Waning VH, Boersma E, Elhendy A, Schouten O, et al. The long-term prognostic value

of the resting and postexercise ankle-brachial index. Arch Intern Med 2006; 166:529–535.

198. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, et al. Ankle brachial index combined

with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA 2008;

300:197–208.

19

Положение на

животе

Положение на

спине

agma.astranet.ru/files/STUD/Manipul/1/AlgoritmProvedIzmer.ppt

Стандартное расположение манжет следующее:

• первая манжета накладывается на уровне верхней

трети бедра;

• вторая - в нижней трети бедра;

• третья - на уровне верхней трети голени;

• четвертая - на уровне нижней трети голени.

agma.astranet.ru/files/STUD/Manipul/1/AlgoritmProvedIzmer.ppt

Как измерить давление на лодыжке

22

www.top122.ru/methods/lpi

Лодыжечно-плечевой индекс ЛПИ = отношению величины сАД на

лодыжке к величине сАД на плече

( ЛПИ = сАД на лодыжке /сsАД на плече)

• В норме, систолическое АД в области

лодыжки несколько выше (=), чем на

плече.

• Однако, если сAД в области лодыжек ниже,

чем в области плеча, то это признак,

обструктивного поражения аорты или

артерий НК. 23

Рекомендации Классa Уровеньb

Диуретики (тиазиды, хлорталидон и индапамид), бета-блокаторы, антагонисты

кальция, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина, - все они

подходят и рекомендуются для начальной и поддерживающей

антигипертензивной терапии, либо в виде монотерапии или в определенных

комбинациях друг с другом

I А

Некоторые препараты целесообразно считать предпочтительными для конкретных

ситуаций, так как они использовались в этих ситуациях в клинических исследованиях или

продемонстрировали более высокую эффективность при конкретных типах поражения органов-

мишеней

IIa С

У больных с очень высоким исходным АД или имеющим высокий сердечно-сосудистый

риск может быть целесообразным начинать антигипертензивную терапию с комбинации из

двух препаратов

IIb

С

Комбинация из двух блокаторов РАС не рекомендуется и должна отменяться III A

Целесообразно применять и другие комбинации, которые могут быть эффективными в

зависимости от степени снижения АД. Однако предпочтительными являются комбинации,

которые показали эффективность в клинических исследованиях

IIa С

Комбинации двух антигипертензивных препаратов в фиксированных дозах в одной

таблетке могут быть рекомендованы и предпочтительны, так как уменьшение числа

ежедневных таблеток улучшает приверженность лечению, которая у больных АГ низкая

IIb B

Рекомендации по тактике лечения и выбору препаратов


24

Препараты, предпочтительные в

конкретных обстоятельствах

Клиническая ситуация Препарат

Сердечно-сосудистое событие

Инсульт в анамнезе Любой препарат, эффективно

снижающий АД

Инфаркт миокарда в анамнезе Бета-блокатор, ингибитор АПФ,

БРА

Стенокардия Бета-блокатор, антагонист кальция

Сердечная недостаточность Диуретик, бета-блокатор, ингибитор

АПФ, БРА, антагонисты

минералокортикоидных рецепторов

Аневризма аорты Бета-блокаторы

25




Фибрилляция предсердий,

профилактика

БРА, ингибитор АПФ, бета-блокатор

или антагонист

минералокортикоидных рецепторов

Фибрилляция предсердий,

контроль ритма желудочков

Бета-блокаторы,

недигидропиридиновый антагонист

кальция

ТСБП/протеинурия Ингибитор АПФ, БРА

Периферическое поражение

артерий

Ингибитор АПФ, антагонист кальция 26




ИСАГ (пожилой и старческий

возраст)

Диуретик, антагонист кальция

Метаболический синдром Ингибитор АПФ, БРА, антагонист

кальция

Сахарный диабет Ингибитор АПФ, БРА

Беременность Метилдопа, бета-блокатор,

антагонист кальция

Негроидная раса Диуретик, антагонист кальция

27

Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД

(Рекомендации РМОАГ и ВНОК, 2010)

Низкодозовая монотерапия Комбинация из 2 препаратов в низкой дозе

Этот же препарат

в полной дозе

Переход к другому

препарату в низкой дозе

Комбинация из 3

препаратов в низкой

дозе

Эта же комбинация

препаратов в полной

дозе

Комбинация из 2-3

препаратов в полной

дозе

Полнодозовая

монотерапия Комбинация из 2-3 препаратов в полной

дозе

АГ

Низкий /средний риск

АГ

Высокий / очень высокий

риск

Диагностика и лечение артериальной гипертензии,

Рекомендации РМОАГ и ВНОК, 2010 (четвертый пересмотр),

Системные Гипертензии, 2010, №3, 5-26

Если целевое АД

не достигнуто

Если целевое АД

не достигнуто

28

Формула Кокрофта-Голта

• СКФ=--------------------------------- 1.22 (140-возраст.годы) х масса тела кг.

креатинин сыворотки( мкмоль/л)

Для женщин результат умножить на 0. 85

29

MDRD

СКФ = 198×Cr-0.858×A-0.167×SUN-0.293×UUN+0.249

где СКФ - скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73м2), Cr - креатинин сыворотки (mg/dL), А - возраст (годы), SUN - азот мочевины сыворотки (mg/dL), UUN - азот мочевины мочи (mg/dL). Для пациентов женского пола полученную величину надо умножить на 0,822, а для пациентов негроидной расы на 1,178.

или

КФ = 6,09 * (сывороточный креатинин (ммоль/л))-0,999 * (возраст)-0,176 *

* (0,762 для женщин) * (1,18 для афроамериканцев) *

* (мочевина сыворотки (ммоль/л))-0,17 * (альбумин сыворотки (г/л))0,318

Данное уравнение обеспечивает более точную оценку клубочковой фильтрации по сравнению с формулой Cockroft-Gaut и клиренсом эндогенного креатинина

30

Уравнение CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) - новая формула для оценки СКФ ( Ann

Intern Med. 2009 May 5; 150(9): 604–612) модификация 2011 г

Раса

Пол

Креатинин крови мг/100 мл

Формула

Белые и остальные Женский ≤0.7 144*(0.993)Age

*Cr/0.7)-0.328

Белые и остальные Женский >0.7 144*(0.993)Age

*Cr/0.7)-1.21

Белые и остальные Мужской ≤0.9 141*(0.993)Age

*Cr/0.9)-0.412

Белые и остальные Мужской >0.9 141*(0.993)Age

*Cr/0.9)-1.21

31

Стратификация стадий ХБП по уровню СКФ

Обозначение Характеристика функции почек

Уровень СКФ

С1 Высокая и оптимальная

>90

С2 Незначительно сниженная

60-89

С3а Умеренно сниженная

45-59

С3б Существенно сниженная

30-44

С4 Резко сниженная 15-29

С5 Терминальная почечная недостаточность

<15

32

Стадии альбуминурии, описание и границы (альбумин, мг/креатинин, г)

A0 Оптимальная <10

А1 Повышенная 10-29

А2 Высокая 30-299

А3 Очень высокая 300-1999

А4 Нефротическая ≥2000

33 •Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation

•and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int (Suppl.) 2013;3:1-150. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 update. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850-886.

Базовые препараты при ХБП • Пациентам:

• с ХБП и наличием альбуминурии/протеинурии А2-А3 степени

• следует назначать иАПФ или БРА даже при отсутствии артериальной гипертензии, поскольку они обладают антипротеинурическим эффектом.

• Рекомендация 4.8

34

1. Назначение иАПФ и БРА обязательно в III ст. ХБП независимо от уровня АД

2. иАПФ и БРА должны рассматриваться и на более ранних стадиях ХБП.

3. иАПФ или БРА следует назначать при ХБП вне

зависимости от уровня АД, поскольку они оказывают ренопротективное действие не только гемодинамическим путем.

35

Соотношение единиц измерения соли и натрия

2300 мг натрия (Na)

= 100 ммоль натрия (Na)

= 5,8 г соли (NaCl)

= 1 чайная ложка

столовой соли

Dietary Reference Intakes, Institute of Medicine 2003

Scientific Advisory Committee on Nutrition (2003) Salt and Health, The Stationery Office, London (http://www.sacn.gov.uk/pdfs/sacn_salt_final.pdf)

Соль состоит из 40% натрия и 60% хлоридов

36

Health Reports, Vol. 18, No 2, May 2007

Некоторые из продуктов имеют высокое содержание натрия, но их употребляют в небольшом количестве (соусы, приправы, обработанные мясопродукты). Другие продукты имеют низкое

содержание натрия, но их употребляют в большом количестве (хлеб)

14

9

9

7

6

5

4

4

4

4

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Хлеб

Обработанные мясопродукты

Овощные блюда, томатный и

овощные соки

Супы

Макаронные блюдв

Сыр

Молочные продукты

Блюда, основанные на красном

мясе

Блюда, основанные на птице

Соусы и приправы

Основные группы продуктов, обеспечивающие высокое потребление

натрия

37

История формирования взгляда клинициста на роль β-блокаторов в лечении АГ

1. в начале 90-х годов XX века бета-блокаторы рассматривались как базовый класс в лечении АГ

2. к концу 90-х годов - в начале 2000-х они приобрели статус «старых гипотензивных препаратов» или «группы сравнения», для оценки гипотензивной мощности новой генерации препаратов (иАПФ, сартанов, антагонистов кальция).

3. в настоящее время ряд метаанализов вообще ставит под сомнение целесообразность их применения в лечении АГ.

Симпатическая активация

b1

рецептор

b2

рецептор

a1

рецептор

1 поколение Неселективная β-блокада

Карведилол (ά1-блокада)

Небиволол (β3, eNOS, ERDS)

2 поколение Селективная β1-блокада

3 поколение β-блокада + вазодилятация

На чём основаны сомнения?

2008 г Bangalore S. и соавторы, проанализировав базы данных MEDLINE, EMBASE, CENTRAL с 1996 года по май 2008 года, обнаружили:

• 22 рандомизированных, контролируемых исследования, в которых оценивалось влияние бета-блокаторов на течение АГ,

• в 9 исследованиях отдельно оценивалось влияние как на уровень ЧСС, и на сердечно-сосудистые исходы.

• Суммарно 34096 пациентов получали бета-блокаторы, 30139 получали другие гипотензивные препараты, 3987 – получали плацебо.

Влияние чсс, достигнуого в ходе лечения β-блокаторами, на СС смертность

J Am Coll Cardiol. 2008;52(18):1482-1489.

ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; bpm = beats/min; CV = cardiovascular; ELSA = European Lacidipine Study on

Atherosclerosis; HAPPHY = Heart Attack Primary Prevention in Hypertension; INVEST = International Verapamil SR and Trandolapril study; IPPSH = International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension; LIFE = Losartan Intervention for End point Reduction trial.

Влияние чсс, достигнутого в ходе лечения β-блокаторами, на частоту развития не смертельного ОИМ

J Am Coll Cardiol. 2008;52(18):1482-1489.

ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; bpm = beats/min; CV = cardiovascular; ELSA = European Lacidipine Study on Atherosclerosis; HAPPHY = Heart Attack Primary Prevention in Hypertension; INVEST = International Verapamil SR and Trandolapril study; IPPSH = International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension; LIFE = Losartan Intervention for End point Reduction trial.

Терапия β-блокаторами и СС исходы у пациентов с и без поражения коронарных артерий

•Bangalore S,Steg G, Deedwania P, et all. B- blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without

coronary artery disease JAMA, 2012, 308, 13, 1340 – 1349

В обсервационном исследовании REACH-(регистр) выделено 3 группы пациентов: 1) перенесших ИМ (n=14043); 2) со стабильной ИБС без ОИМ (n=12012); 3) только наличием факторов риска развития ИБС (n=18653).

Первичной точкой в исследовании была комбинированная точка, включавшая в себя: количество сердечно-сосудистых смертей + несмертельного ИМ + несмертельного ОНМК.

Позиция докладчика: объективный анализ информации

• Интернисту следует с большой долей скепсиса воспринимать эту информацию хотя бы потому, что в анализируемой работе не оценивается:

• 1) какие бета-блокаторы применялись – достоверно известно, что в 2010 году частота назначения атенолола в США составила 33,8х106/год – что соответствует второму месту после карведилола по частоте назначения;

• 2) не известна продолжительность лечения бета-блокаторами;

• 3) не известно, какая частота сердечных сокращений достигалась;

• 4) не известна приверженность лечению.

• Все вышеперечисленное ставит под сомнение глобальность выводов.

•Есть ли другие данные о роли ЧСС?

Психосоциальные факторы риска

Случай, % Контроль, % ОР

Стресс на работе (n=12813)

Никогда 21,0 23,9 1

Иногда 46,1 53,1 0,95

Периодами 23,0 17,9 1,38

Постоянно 10,0 5,0 2,14

Стресс дома (n=24767)

Никогда 36,8 39,2 1

Иногда 48,2 50,4 1,05

Периодами 11,6 8,6 1,52

Постоянно 3,5 1,9 2,12

A Rosengren, Lancet, 2004;364:953-962 46

47

Общая смертность a) у мужчин и b) у женщин в исследовании Syst-Eur, в зависимости от квинтили клинической (офисной) ЧСС в на исходном этапе

Palatini P et al. Arch Intern Med 2002;162:2313-21.

Высокая ЧСС в покое( >79 уд/мин.1) : фактор риска смерти у пожилых людей с АГ (исследование Syst-

Eur)

Клиническая (офисная) ЧСС (уд/мин)

См

ертн

ост

ь, %

С

мер

тно

сть,

%

48

Смертность от различных причин возрастает по мере увеличения ЧСС (выше 84 уд/мин.1) в покое

Исследование Goteborg Primary Prevention

Адаптировано из работы: Wilhelmsen L et al. Eur Heart J 1986;7:279-88.

Популяция исследования

Частота сердечных сокращений (уд/мин)

Заб

ол

евае

мо

сть

(%)

Смерть от любой причины

Смерть от ИБС

Другие причины смерти

Смерть от рака

Смерть от инсульта

49

0

20

50

100

300

600

1000

20 40 60 80

Человек

Мышь

Хомяк

Крыса

Обезьяна

Сурок Кошка

Собака

Тигр

Осел

Жираф

Слон

Лев Лошадь

Кит

Кит

Продолжительность жизни, годы

Возраст (годы)

год 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200

140

120

100

80

60

40

20

0

Изменение продолжительности жизни человека

Birngruber, www.sozmed.uni-luebeck.de/ebm-symposium2004 Levine, J Am Coll Cardiol 30: 1104-1106, 1997

ЧСС и продолжительность жизни

140

120

100

80

60

40

20

0

50

Масса тела, (кг) Кит

Кит

Слон

Лошадь

Лев Осел

Жираф

Тигр

Собака

Кошка Сурок

Обезьяна

Крыса Хомяк

105

104

102

10

1

102 104 106

Количество сокращений сердца в течение жизни

Человек

103

10-1

108 1010 1012

Levine HJ. J Am Coll Cardiol. 1997;30:1104-1106.

ЧСС и продолжительность жизни

51

в рекомендациях РФ по лечению АГ

• бета-блокаторы сохранили свои позиции и являются обязательными препаратами в лечении пациентов, страдающих АГ с высокой коморбидностью (АГ и ИБС, фибрилляция предсердий постоянная форма, ХСН).

Новые, широко обсуждаемые клинически

значимые аспекты влияния бета-блокаторов.

Роль центрального пульсового давления

1. Разная прогностическая роль уровней давления на плечевой артерии и в дуге аорты

2. у абсолютного большинства пациентов с АГ эти два параметра не идентичны

3. Порожденные систолой ЛЖ-УО крови и пульсовая волна начинают движение по аорте, которая на начальных этапах сердечно-сосудистого континуума обладает эластичностью, а потому растягивается.

4. Скорость движения пульсовой волны в этот период составляет от 6 до 7,5 м/с.

5. Пульсовая волна, достигнув дуги аорты, бифуркации или другого «препятствия» на пути прямолинейного движения волны - отражается и начинает движение в обратном направлении.

Распространение пульсовой волны по сосудам

54

Позиция докладчика. Анализ информации

№1

• Сегодня нет ясности, что считать

безопасным уровнем ЧСС у больных АГ.

• Из исследования INVEST известно, что

снижение ЧСС ниже 55 ударов/мин.

приводило к росту частоты летальных

исходов.

• самый низкий уровень неблагоприятных

исходов наблюдался при ЧСС 60-70 уд/мин.

INVEST: взаимоотношение между ЧСС покоя и

неблагоприятными исходами у больных АГ+ИБС

60

50

40

30

20

10

0

4,5

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

< 50 < 100

Средняя ЧСС при наблюдении Кол-во

Больных 38 192 949 2811 5092 6444 4238 1602 555 146 88 36

Часто

та н

абл

юд

ени

я и

сход

но

Ста

нд

арт

отн

ош

ени

я р

иско

в

Наблюдающий исход

Отношение рисков

Средняя ЧСС исходно 75,7 уд./мин.

Самый низкий % неблагоприятных событий при ЧСС 59 уд./мин.

Eur. Heart J 2008; 29:1327-1334

56

Особенности фармакокинетики

некоторых β-адреноблокаторов

Препарат Биодоступность (%) Липофильность Период

полувыведения (ч)

Атенолол 40-60 - 6-9

Бетаксолол 80-90 ++ 16-22

Бисопролол 90 ++ 10-12

Метопролол 40-50 + 3-6

Надолол 30-50 - 14-24

Пропранолол 20-30 +++ 3-5

57

метопролол сукцинат ZOK (ЗОК) – метопролол

сукцинат замедленного высвобождения(CR)

Небиволол. Фармакодинамика

• Рацемическая смесь двух изомеров D и L в

соотношении 1:1

• D-изомер вызывает

– Увеличение общего периферического

сопротивления сосудов (ОПСС)

– Снижение сердечного выброса (СВ)

– Снижение ударного объема (УО)

• L-изомер оказывает совершенно

противоположные эффекты

Ремоделирование кардиомиоцитов

Спящие

кардиомиоциты НЕКРОЗ

Живые

кардиомиоциты

НЕМЕДЛЕННЫЙ ОТВЕТ

сократимости

потребления О2

расслабления

СВ (умеренно)

β-блокаторы Живые


Спящие


НЕКРОЗ

гибели КМЦ (апоптоз)

спящих КМЦ

сократимости

сердечного выброса

ОТДАЛЕННЫЙ ОТВЕТ

Ожившие


Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 2000 60

Национальные и международные рекомендации

по лечению стабильной стенокардии

ACC/AHA guidelines. 2002.

Рекомендации ВНОК по лечению пациентов со стебильной стенокардией,2004 г

61

Новые, широко обсуждаемые клинически

значимые аспекты влияния бета-блокаторов.

Напряжение сдвига в пристеночной зоне..

основные дефиниции.

• Для характеристики крови введены понятия

вязкость крови, напряжение сдвига и скорость

сдвига.

• Движущуюся в сосуде кровь можно представить,

как движение жидкости, несущей взвешенную,

нерастворимую твердую фазу (форменные

элементы крови), что предопределяет

движение значительного количества слоев,

движущихся параллельно (не смешиваясь

друг с другом!)

Новые, широко обсуждаемые клинически значимые аспекты

влияния бета-блокаторов. Негативная метаболическая

активность

Негативная метаболическая активность бета-блокаторов

обусловлена:

прямым ингибирующим влиянием на ряд ферментов

(липопротеиназы, что приводит к нарушению метаболизма

триглицеридов; лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, что

приводит к снижению уровня ЛПВП),

прямым влиянием на периферический кровоток (спазм

сосудов, в том числе микроциркуляторного русла на фоне

приема селективных бета-блокаторов без

вазодилятирующего эффекта) приведет к снижению

утилизации глюкозы и будет способствовать развитию

инсулинрезистентности и гиперинсулинемии,

прямое воздействие на бета-клетки поджелудочной железы,

что проявится в снижении 1 фазы синтеза инсулина и

усилении 2 фазы.

Механизм метаболических нарушений на фоне применения бета-блокаторов.

Бета-блокатор

Периферическая

вазоконстрикция

Неадекватная

утилизация

мышцами

глюкозы

Инсулинорезистентность

Нарушение

липидного обмена

Впервые выявленный диабет

Вера

Атен

АМЛО

Хлор

Лиз

Лоз

Атен

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

INVEST ALLHAT LIFE

N = 22576 N = 33357 N = 9193

%

6.6

7.7 7.4

9.6

5.8 6

8

Негативная метаболическая активность

• Негативные метаболические эффекты

существенно менее выражены, когда бета-

блокада сочетается с альфа-блокадой

(препарат карведилол) или со стимуляцией

синтеза NO (препарат небиволол), что

исключает развитие вазоспазсма .

• Однако, и селективные бета-блокаторы в

обычных дозах оказывают минимальный

негативный эффект, в тех случаях, когда их

концентрация стабильной на протяжении

суток. Kveiborg В., Hermann T., Atheline Major-Pedersen A. et al. Metoprolol compared to carvedilol deteriorates insulin-

stimulated endothelial function in patients with type 2 diabetes — a randomized study // Cardiovascular

Diabetology. — 2010. , 9, 21-30

кардиоселективность

• кардиоселективность - понятие

относительное.

• кардиоселективность проявляется

только при применении малых доз

β-блокаторов

• в средних и высоких дозах

селективные ß -адренобокаторы так

же, как и неселективные,

блокируют ß -адренорецепторы,

расположенные в других органах.

кардиоселективность

ß 1 -адреноблокаторы меньше влияют:

1. на периферические сосуды (симптом

холодных рук и ног),

2. бронхи

3. не вызывают гипогликемию (стимуляция

глюконеогенеза в печени идет через ß 2 -

адренорецепторы).

Небиволол. Фармакология

• Небиволол – высокоселективный

β1-адреноблокатор.

Препарат

Коэффициент

избирательности

действия

Небиволол 288

Атенолол 15

Метопролол 25

Бисопролол 26

Пропранолол 1,9—3,2

Пиндолол 1,9

Практолол 3,5

Целипролол 4,8

Небиволол. Фармакология

• Точный механизм влияния небиволола на высвобождение

окиси азота не известен

• Предполагают, что он

– может слабо блокировать a1-адренорецепторы

– влиять на серотониновые (5-HT1а ) рецепторы

• Вероятно, сосудорасширяющее действие небиволола

может быть связано с увеличением концентрации

внутриклеточного Ca2+ и потенцирования синтеза окиси

азота через нерецепторные механизмы

• Имеются данные, что небиволол, подобно карведилолу,

обладает антиоксидантными свойствами, которые

обусловливают стабилизацию EDRF

-4 10 -7 10 -6 10 -5 10

0

20

40

60

80

100

120

* *

**

Небиволол (M)

со

кр

ати

мо

сть

(%

ма

кс)

Контроль Надолол 0

25

50

75

100

ра

сс

ла

бл

ен

ие

(%

ма

кс.)

Небиволол вызывает релаксацию коронарных микроартерий после воздействия ингибиторами NO-синтазы, не чувствительных к

неселективной бета-блокаде

Небиволол и b3 адренергический

эффект

Dessy et al. Circulation 2005

+ l-name

- l-name - l-name

- эндотелий

Влияние внутриартериального введения Небиволола и Атенолола на поток в

предплечье

Cockcroft et al.J Pharmacol Exp Ther 1995;274(3):1067-71 Nitrate4.03

Небиволол

Атенолол

73

Влияние небиволола на жесткость

сосудов

2,8

2,9

3

3,1

3,2

3,3

3,4

3,5

3,6

3,7

3,8

Физ. Р-р 250 500

СП

В,

(м/с

)

Доза, (nmol/min)

Небиволол

Атенолол

74

Влияние на давление в аорте

48

49

50

51

52

53

54

55

Небиволол Атенолол

р=0,02

Небиволол и NO

• Окcид азота, помимо вазодилатирующего

эффекта, обладает антиагрегантным и

антиатеросклеротическим действием, тормозит

пролиферацию гладкомышечных клеток и таким

образом предотвращает сосудистое

ремоделирование

• Соответственно, повышение синтеза окиси азота

под влиянием небиволола обусловливает

ангиопротективное действие путем нормализации

базального тонуса кровеносных сосудов,

антиагрегантного, антипролиферативного и

антиоксидантного влияния

75

Клиническое значение NO

Эффекты оксида азота клиническое значение

Релаксация гладкой

мускулатуры

Вазодилатация, снижение

периферического

сопротивления

Ингибирование активации

тромбоцитов

Антитромботическое

действие

Ингибирование адгезии и

инфильтрации моноцитов

Антиатеросклеротическое

действие

Ингибирование

пролиферации гладкой

мускулатуры

Антиатеросклеротическое

действие, ингибирование

сосудистого

ремоделирования 76 Moncada S . et al ., 1991; Scott - Burden T ., Vanhoutte P . M ., 1994; Vanhoutte P . M ., 1991

Влияние небиволола на пролиферацию ГМК

Контроль Небиволол 10 мг/кг/сут

Лечение крыс: 35 дней Небиволол

28 дней наблюдения

Brehm et al. 2002

Влияниеβ-блокаторов на гипертрофию ЛЖ

• бета-блокаторы вызвали регресс ГЛЖ

всего на 6%, что в 2 раза ниже, чем

эффект АРА или антагониста

кальция и на 2% ниже, эффекта

мочегонных.

• бета-блокаторы не рассматриваются как

препараты эффективно коррегирующие ГЛЖ

. Klingbeil A., Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in e

ssential hypertension // The American Journal of Medicine. — 2003. 115. 41-46.

Первый представитель БМКК –

верапамил был синтезирован 21 мая

1959г. доктором Ferdinand Dengel

Термин «антагонисты кальция» был

предложен в 1969 г A. Fleckenstein

В 1963 г. начато применение

верапамила в кардиологии для

лечения стенокардии

В 70-е годы были созданы

нифедипин и дилтиазем

История открытия

79

группа I-е поколение II-е поколение

новые активные в-ва и/или

новые лек. формы

III-е поколение

дигидропи-

ридины

Нифедипин

Никардипин

нифедипин

SR/GITS

Фелодипин SR

Никардипин SR

бенидипин

исрадипин

манидипин

нивалдипин

нимодипин

нисолдипин

нитрендипин

Амлодипин

Лацидипин

Лерканидипин

(nedigigrop)

бензодиазе-

пины

дилтиазем ДилтиаземSR

фенилалкила

мины верапамил

Верапамил SR

галлопамил 80

N-тип

P/Q-тип

R-тип

T-тип

L-тип long-lasting

Классификация Са++- каналов

81

Исключительно почками:

Верапамил

Дилтиазем

Амлодипин

Нифедипин

В большей степени почками:

Исрадипин

Никардипин

Нимодипин

Нитрендипин

В большей степени ЖКТ:

Лацидипин

Почками и ЖКТ Лерканидипин

Элиминация

82

Первое поколение

• Препараты первого поколения

(нифедипин, верапамил,

дилтиазем) обладают быстрым и

выраженным началом действия

(вазодилятация),

и очень коротким периодом

полувыведения (что требует частого

приема препарата

Второе поколение • Препараты II-го поколения – амлодипин,

испрадипин, фелодипин, нитрендипин –

обладают существенно большим периодом

полувыведения (≈ 40 часов).

• В эту группу относят также препараты с

измененными параметрами высвобождения

активного вещества (новые лекарственные

формы), например, нифедипины GITS

gastrointestinal therapeutic system ,

верапамил SR (slow release), дилтиазем SR,

фелодипин ER (extended release). Пролонгация

действия препарата позволяет избежать

гемодинамической нестабильности

• Особое место занимает 2 молекулы

лацидипин и лерканидипин,

имеющие короткий период

полувыведения, но из-за

выраженной липофильности

высокую степень связи с

рецепторами в самом канале, что

делает продолжительность их

клинического эффекта существенно

большим

Липофильная якорная

группа:

эффективно связывается

с рецепторами

сосудистой стенки

=> продолжительное

действие

Протоновая аминовая группа:

облегчает взаимодействие препарата,

находящегося в плазме, со структурами

сосудистой стенки => короткое

плазменное время полужизни

Leonardi A et al, J Cardiovascul

Pharmacol 29 (S1), S 10-18 (1997)

NO2

O

O

O

H3C-O

H3C

H3

C CH3 CH3

CH3 .HCI N

H

N

Лерканидипин обладает самой высокой липофильностью среди

всех антагонистов кальция дигидропиридиновой группы

86

Лерканидипин Химическое строение и фармакологические свойства

1

Ca2+ Высокая

липофильность:

прочное связывание

с клеточной

мембраной

Постепенная

диффузия по

направлению к

кальциевым каналам

Фиксацфия с

рецепторами

кальциевого

канала

Нарастающий

и длительный

процесс ингибирования

кальция

Внеклеточное

пространство

Внутриклеточное пространство Кальциевый канал (VOC)

Кинетика, контролируемая мембраной

Drici M. Lettre Pharmacologue 2001 87

4

2

3

1

2

3

4

Angelico P et al, J Pharm Pharmacol 51, 709-714 (1998)

Отн

ош

ен

ие

IC

50

се

рд

ца

кр

ол

ика

к

IC5

0 а

орты

кр

ол

ика

1000

800

600

400

200

0

730

193

95

6 3


Лацидипин

Амлодипин

Фелодипин


Индекс вазоселективности

88

Дневная и ночная эффективность

Machiarulo C et al, Curr Ther Res 62 (4), 236-253 (2001)

Время суток (часы)

До

Мм

рт.

ст.


4 месяца

САД

ДАД

160

152

144

136

128

120

100

93

86

79

72

65

0 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6

89

Лерканидипин: увеличение

почечного кровотока

Sironi G et al, ISHR XVI World Congress -

Rhodes, 27-31 May (1998)

% и

зме

не

ни

й

Доза мкг/кг



Нифедипин

Манидипин

40

20

0

-20

3 30 10

90

Объ

ём

гл

ом

ерул

( 1

0 3

мкм

3)

Сохранение гломерулярной структуры

Sabbatini M et al, J Pharmacol Exp Ther

294, 948-954 (2000)

Контроль

Нормотензивные крысы

SHR SHR

манидипин

(5 мг/кг/сут)

SHR

лерканидипин

(2.5 мг/кг/сут)

* p < 0.05 в сравнении

с контролем

** p < 0.05 в сравнении

с SHR

711.7

915.5

736.1 730.1 *

** **

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

SHR:

крысы со спонтанной гипертензией

91

Защита просвета

мелких почечных артерий

Sabbatini M et al, J Pharmacol

Exp Ther 294, 948-954 (2000)

LER MAN

WKY SHR

92

Снижение АД у пациентов

с протеинурией

Robles N.R. et al. Ren Fail 2010; 32 (2): 192-197

САД

160

140

120

100

80

60

40

20

0

мм

.рт.

.ст

Исходные данные

ДАД

P < 0. 01

152 ± 15

135 ± 12

86 ± 11

77 ± 10

Через 6 месяцев после лечения

Лерканидипин, 20 мг/ сутки.

P < 0. 01

93

принципы нефропротекции

• Медикаментозные принципы

нефропротекции предполагают отказ от

принципа монотерапии и переход

к принципу комбинированной

нефропротекция , предполагающей

одновременное влияние на разные

механизмы прогрессирования ХБП

Главный клинический вывод

монотерапия антагонистами

кальция в предотвращении

внутриклубочковой гипертензии

за счет снижения тонуса

эфферентной артерии в

настоящее время не возможна.

Avoiding Cardiovascular Events Thought

Combination Therapy in Patients Living with

Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial

• 5744 пациента получали лечение benazepril

20 мг + амлодипин 5 мг, а 5762 пациента -

benazepril 20 мг + ГХТЗ 12,5 мг.

• В 1 группе (иАПФ + антагонист Са)

развилось 113 (2,0%) случаев

прогрессии ХБП, а во второй – 215

(3,7%) (ОР 0,52; 0,41-0,65;

р<0,0001)

• .

Avoiding Cardiovascular Events Thought

Combination Therapy in Patients Living with

Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial

• СКФ в первой группе снизилась в

среднем на 0,88 мл/мин/1,73м2, а во

второй на 4,22 мл/мин/1,73м2 (р=0,01).

• Наиболее значимое замедление снижения

СКФ отмечено у пациентов, исходно

имевших СКФ< 60 мл/мин/1,73м2

(средний уровень 45,1

мл/мин/1,73м2)

• .

Тактика лечения больных АГ с заболеваниями сердца

Рекомендации Клас

сa

Уров

еньb

У больных АГ с ИБС целевым значением САД целесообразно считать <140мм рт.ст. IIa В

Больным АГ, недавно перенесшим инфаркт миокарда, рекомендуются бета-блокаторы. При

других проявлениях ИБС можно назначать любые антигипертензивные препараты, но

предпочтительны бета-блокаторы и антагонисты кальция, купирующие симптомы (при

стенокардии)

I А

Для снижения смертности и потребности в госпитализациях больным с сердечной

недостаточностью или выраженной дисфункцией левого желудочка рекомендуется назначать

диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина

и/или антагонисты минералокортикоидных рецепторов

I А

Никаких доказательств пользы антигипертензивной терапии как таковой или

какого-то конкретного препарата у больных сердечной недостаточностью с

сохранной фракцией выброса не существует. Однако таким больным, как и

пациентам с АГ и систолической дисфункцией, целесообразно снижать АД

примерно до140мм рт.ст. Кроме того, целесообразна терапия, направленная на

устранение симптомов (диуретики для устранения застоя, бета-блокаторы – для

купирования тахикардии и т.д.)

IIa С

Тактика лечения больных с АГ и заболеваниями сердца

Рекомендации Классa Уровен

ьb

Больным из группы риска по впервые возникающей или рецидивирующей

фибрилляции предсердий в качестве антигипертензивных средств

целесообразно назначать ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов

ангиотензина (а также бета-блокаторы и антагонисты

минералокортикоидных рецепторов, если одновременно имеется сердечная

недостаточность)

IIa С

Рекомендуется назначать антигипертензивные препараты всем больным с

ГЛЖ

I В

У больных с ГЛЖ целесообразно начинать лечение с одного из препаратов,

продемонстрировавших более выраженное действие на обратное развитие

ГЛЖ, т.е., ингибитора АПФ, блокатора рецепторов ангиотензина и

антагониста кальция

IIa В

Тактика лечения больных АГ с атеросклерозом, артериосклерозом и

поражением периферических артерий


При наличии атеросклероза сонных артерий целесообразно назначать

антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, так как эти препараты более

эффективно замедляли прогрессирование атеросклероза, чем диуретики

и бета-блокаторы

IIa В

Больным АГ с СПВ более 10 м/сек целесообразно назначать любые

антигипертензивные препараты, при условии стойкого снижения уровня

АД до <140/90 мм рт.ст.

IIa В

Больным АГ с ППА рекомендуется антигипертензивная терапия с

достижением целевого АД <140/90 мм рт.ст., так как у них имеется

высокий риск инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности

и сердечно-сосудистой смерти

I А

Хотя и при условии тщательного наблюдения, бета-блокаторы можно

рассматривать для лечения АГ у больных с ППА, так как оказалось, что

их применение не сопровождается обострением симптомов ППА

IIb А

Рекомендации Классa Урове

ньb

Целесообразно снижать САД до уровня <140 мм рт.ст. IIa В

При наличии протеинурии может быть целесообразным снижение САД до уровня

менее <130 мм рт.ст., при условии регулярного контроля рСКФ IIb В

Блокаторы РАС более эффективно уменьшают альбуминурию, чем другие

антигипертензивные препараты, и показаны больным АГ с

микроальбуминурией или протеинурией

I

А

Достижение целевого АД обычно требует комбинированной терапии;

рекомендуется комбинировать блокаторы РАС с другими

антигипертензивными препаратами

I

А

Хотя комбинация двух блокаторов РАС более эффективно уменьшает

протеинурию, использовать ее не рекомендуется III

А

При ХБП нельзя рекомендовать антагонисты альдостерона, особенно в

комбинации с блокатором РАС, в связи с риском резкого ухудшения

функции почек и гиперкалиемии

III С

Тактика лечения пациентов с артериальной гипертонией и заболеваниями почек

Тактика лечения больных АГ с нефропатией

АД – артериальное давление, РАС – ренин-ангиотензиновая система, ХБП – хроническая болезнь почек, рСКФ –

расчетная скорость клубочковой фильтрации, САД – систолическое артериальное давление a Класс рекомендации b Уровень доказательности c Ссылки, подтверждающие уровень доказательности

Европейские рекомендации по терапии артериальной гипертонии 2013, Journal of Hypertension 2013; 31(7):1281-1357 101

тактике лечения больных резистентной гипертонией


У больных резистентной АГ врачам рекомендуется проверить, оказывает ли

множество препаратов, входящих в текущих режим полифармакотерапии у

конкретного больного, гипотензивное действие, и при его отсутствии или

минимальном эффекте – отменить их

I С

В отсутствие противопоказаний целесообразно назначать антагонисты

минералокортикоидных рецепторов, амилорид и альфа-блокатор

доксазосин

IIa В

При неэффективности лекарственной терапии можно рассмотреть

целесообразность инвазивных процедур, таких как денервация почек и

стимуляция барорецепторов

IIb С

До появления большего объема доказательных данных об отдаленной

эффективности и безопасности денервации почек и стимуляции барорецепторов

рекомендуется выполнять эти процедуры только руками опытных хирургов, а

диагностику и динамическое наблюдение осуществлять только в

специализированных центрах по АГ

I С

Рекомендуется рассматривать возможность применения инвазивных методик

только у больных с истинно резистентной АГ, с офисными показателями САД ≥160

мм рт.ст. или ДАД ≥110 мм рт.ст. и повышением АД, подтвержденным при СМАД

I С

Снижение риска смерти при комбинированном применении нейрогормональных модуляторов - данные РКИ

ДИУР ДИГ

0

5

10

15

20

1 –

го

ди

чная

см

ер

тно

сть

(%

)

15.7

12.4

SOLVD-T 1991

* 13.2

8.8

ДИУР ДИГ

ИАПФ

ДИУР ДИГ

ИАПФ БАБ

CIBIS 2 1999

* 8.7

6.5

ДИУР ДИГ

ИАПФ БАБ

ДИУР ДИГ

ИАПФ БАБ АА

EMPHASIS-HF 2011

*

ДИУР ДИГ

ИАПФ

-59%

104

диуретики (для устранения симптомов застоя) +

ИАПФ (при непереносимости – АРА) I- IV ФК

Добавить Ивабрадин

Добавить СРТ+ИКД

Дигоксин или ИДНТ+ гидралазин** ИЛЖ и/или трансплантация

Да Нет Все равно ХСН II-IV ?

ФВЛЖ< 35%? Да Нет

СР с ЧСС> 70? Да

Все равно ХСН II-IV и ФВЛЖ < 35% ?

Да Нет

QRS > 130 мс? Да Нет

Добавить ИКД

Все равно ХСН II-IV ? Да Нет

Не требуется дополнительного лечения Проводится мультидисциплинарное воздействие

С целью улучшения ведения и прогноза больных с ХСН

** = эффективно у черной расы

Добавить БАБ* и АМКР II-IV ФК

МА

Добавить дигоксин

QRS > 150 мс или > 120 мс +БЛНПГ

Алгоритм лечения ХСН cо сниженной ФВ ЛЖ < 40%

Модификация ОССН -2012 (Проект)

105

Доказавшие способность к снижению смертности и заболеваемости именно при ХСН

Применяемые у всех больных

ИАПФ (I A) При непереносимости и НЯ

АРА (IIa А)

БАБ (I A) При непереносимости и СР>70 Ивабрадин (IIа С)

АМКР (IA)

Применяемые в определенных клинических ситуациях

Диуретики (I С) При застойных явлениях > II ФК ХСН

Ивабрадин (IIa B)

При СР и ЧСС > 70

Сердечные гликозиды при мерцательной аритмии (I С), при синусовом ритме (IIa B)

3Ω ПНЖК (II а B) при ПИК или ФВ <35%

Оральные Антикоагулянты (I A) при МА или внутрисердечном тромбозе

Гепарин или НМГ (IIa A) При венозных тромбозах

Не влияющие на прогноз при ХСН улучшающие симптоматику в определенных

клинических ситуациях

Антиаритмики II b A кордарон (соталол?) при ЖНРС

БМКК IIb B Для контроля АД

В/в железо IIa B При Hb < 12 г/л

Статины (при ИБС) IIb а

Аспирин II b B OКС < 8 недель

Цитопротекторы IIа B (триметазидин) При ишемической этиологии

ПВД (нитраты+гидралазин) IIb B

(+) инотропные средства IIb B Гипотония , ОДСН

Препараты для лечения ХСН c ФВЛЖ < 40 (35%) (проект 2012)

106

Исследование MERIT-HF

Metoprolol CR Randomized Intervention Trial in

Heart Failure

• Цель исследования - Изучить влияние метопролола

CR на общую смертность у больных с сниженной

фракцией выброса ЛЖ и симптомами сердечной

недостаточности.

Плацебо

Титрация

Недели -2 0 12 36

Базовая

терапия

Плацебо

Метопролол


Metoprolol CR Randomized Intervention Trial in

Heart Failure

Титрация

недели доза

0-2 12.5-25 мг

3-4 50 мг

5-6 100 мг

7-8 200 мг

Средняя итоговая доза - 159 мг - группа Метопролола

- 179 мг - группа Плацебо


Заключение • Метопролол однократно в день улучшал

выживаемость пациентов с хронической сердечной

недостаточностью и сниженной ФВ 1. 34% снижения общей смертности

2. 38% снижения кардиоваскулярной смертности

3. 41% снижения внезапной смерти

4. 49% снижения смерти от НК

• Метопролол хорошо переносимый препарат, не

имеющий различий по частоте побочных

эффектов по сравнению с плацебо.

Конкор-первый (1р/д)

Эналаприл-первый (2р/д)

Конкор 1р/д

Эналаприл 2р/д

Конкор 1р/д


недели Конец исследованияd

1 - 2.5 года

0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36 недели Конец исследования

1 - 2.5 года

Начальная титрация

Начальная титрация

Вторая титрация

Вторая титрация Период поддержки

Период поддержки

Второй период поддержки

22-100

недель

Второй период поддержки

16-94

недель

1.25 2.5

3.75 5.0

7.5

1.25 2.5

3.75 5.0

7.5

2.5 5.0

2.5 5.0

* * * * * * * * * * * * * * * * ……….……. * *

* * *

* = визиты

10.0 mg

10.0 mg

10.0 mg

10.0 mg

Дизайн исследования

Конкор 1р/д


0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36 * * * * * * * * * * * * * * * * ……….……. * *

* * *

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320

0

2

4

6

8

10

0 3 6 9 12

481 467 440 373 485 473 452 384

Месяцы

N в зоне риска

Внезапная смерть – в течении первого года

505 505

Бисопролол первый

Эналаприл первый

% внезапной смерти

Бисопролол-первый vs. Эналаприл-первый:

16 против 29 внезапных смертей;

HR 0.54; 95% CI 0.29-1.00; P=0.049

2.6% ARR

46 %

COPERNICUS CarvedilOl ProspEctive RaNdomIzed

CUmulative Survival Trial Результаты:

Смертность от всех причин

100

90

80

60

70

50

24 0 20 16 12 8 4 28

Плацебо

Карведилол

Месяцы

% Выживаемость

p=0.00014

35% снижение риска

50

55

60

65

70

75

80

CIBIS CIBIS II MERIT-HF BEST COPERNICUS SENIORS

Ср

ед

ни

й в

озр

аст

(Г)

Средний возраст в ККИ и в исследовании SENIORS

76.1

ФВ в исследовании SENIORS

0

5

10

15

20

25

30

35

40

CIBIS CIBIS II MERIT-HF BEST COPERNICUS SENIORS

ФВ

(%

)

36%

Общая смертность и госпитализации

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36Time (months)

Nebivolol

Placebo

Небиволол 332 (31.1%) Плацебо 375 (35.3%)

% пациентов без клин исходов

Соотношение рисков 0.86 [0.74;0.99]

p = 0.039

небиволол

Плацебо

месяцы

ККИ β-блокаторов n=19 537

Влияние изменения ЧСС на смертность

Flannery et al. Am J Cardiol. 2008;101:865-869.

-12 -10 -8 -6 0

-4 -2

0.2

0.4

0.6

r²=0.41

Изменение чсс

RRR СМЕРТНОСТЬ

60 70 80 90

0.05

0.15

0.20

0

0.10

r²=0.53

Достигнутый уровень ЧСС

ГОДИЧНАЯ СМЕРТНОСТЬ

Снижение средней ЧСС

Lancet. Online 29-08-2010

Средняя доза Кораксан: 1 мес - 6,4 мг 2 р/сут

12 мес – 6,5 мг 2 р/сут

0 2 нед 1 4 8 12 16 20 24 28 32

мес

90

80

70

60

50

67

75 75

80

64

Кораксан

Плацебо

ЧСС (уд/мин)

Новое показание, утвержденное Европейским агентством по

лекарственным средствам (EMA)

Ивабрадин показан к применению у пациентов с хронической сердечной

недостаточностью II-IV класса по NYHA и систолической дисфункцией, при

наличии синусового ритма и ЧСС ≥75 уд/мин, в комбинации со стандартной

терапией, включающей бета-адреноблокатор, либо при непереносимости

терапии бета-адреноблокатором или наличии к ней противопоказаний

ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012

European Heart Journal

Ивабрадин Классa

Уровен

ьb

Следует обсуждать с целью снижения риска госпитализации в связи с СН у

пациентов с синусовым ритмом и ФВЛЖ ≤35%, с частотой сердечных

сокращений, остающейся в диапазоне ≥70 уд/мин, и сохраняющимися

симптомами (класс II-IV по NYHA), несмотря на лечение в научно-обоснованной

дозе (или максимальной переносимой дозе) бета-адреноблокатором,

ингибитором АПФ (или АРА) и антагонистом рецепторов альдостерона (или

АРА).e

IIa B

Можно обсуждать с целью снижения риска госпитализации в связи с СН у

пациентов с синусовым ритмом и ФВЛЖ ≤35%, с частотой сердечных

сокращений ≥70 уд/мин, при непереносимости бета-адреноблокатора.

Пациенты также должны получать ингибитор АПФ (или АРА) и антагонист

рецепторов альдостерона (или АРА).e

IIb C

118

Health & Medicine

Современный взгляд на АГ и ХСН. Спорные и нерешенные вопросы. Новые возможности в решении вечных клинических