РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕШЕННЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ

Семиглазова Т.Ю.

НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Санкт-Петербург

Шестой ежегодный Форум 

Межрегионального общественного движения«ДВИЖЕНИЕ ПРОТИВ РАКА»

  4-5 февраля 2013 года

г. Москва

ЭВОЛЮЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Средние века

XX век

XXI век

Эра биологически направленной (таргетной) терапии

Антиэстрогены: Тамоксифен…

1970

Анти-HER2 терапия: Трастузумаб

1980 1990 2005

КЛОНИРОВАНИЕ HER2

2013 2000

Ингибитор VEGF: Бевацизумаб

Ингибитор HER1, HER2: Лапатиниб

Анти-HER2 терапия: Пертузумаб, T-DM1

Ингибитор mTOR: Эверолимус

Ингибитор HSP90: Танеспимицин

Ингибитор PARP

1960

ОТКРЫТИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ

Ингибитор HER1, HER2, HER4: Нератиниб

…

1950

Ингибитор PI3K: GDC0941

Рецепторы ЭСТРОГЕНОВ HER-семейство IGF-семейство PI3K, AKT, mTOR Src TGF- β HSP90 Ангиогенез (VEGF, VEGFR) PARP MAPK Интегрины

PDGF, c-KIT (?) Протеасомы Модуляторы апоптоза Cyclins – cdks COX-2 PPAR-гамма RANK, RANK-L PTHrP Метиляция, диацеляция Raf, ALK, MET и т.д.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МИШЕНИ

Gabriel N. Hortobagyi, , Breast Cancer 2011

ESSO 2011

Виды хирургического лечения

1. Радикальная (модифицированная)

мастэктомия по Patey-Dyson + реконструкция

2. Подкожная мастэктомия с

сохранением или без сохранения сосково-

ареолярного комплекса +

реконструкция

3. Органосохраняющие

операции: квадрантэктомия или

сегментарная резекция + биопсия

сигнальных лимфатических узлов

+ лучевая терапия

Иерархия признаков для планирования лечения рака молочной железы

I. Клинические: сTNM, возраст, сопутствующая патология.

II. Патоморфологические- Размер опухоли (рТ), состояние лимфоузлов

(рN)- Гистологический тип ( протоковый, дольковый,

особые формы)- Степень злокачественности - Инвазия лимфатических и кровеносных сосудов- Мультифокальность, мультицентричность- Внутрипротоковый компонент (EIC)

Семиглазов В.Ф., 2012

Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ

III. Иммуногистохимическое исследование - Экспрессия рецепторов стероидных гормонов

(РЭ/РП)

- Экспрессия HER2

- Экспрессия ki67

- Иммуногистохимическое определение биологического подтипа ( люминальный А, В, HER2- позитивный, трижды негативный)

IV. Молекулярное профилирование- Oncotype DX ( низкий RS<18, промежуточный,

высокий RS≥30)

- L PAM 50 ( низкий/ высокий риск)

- Mamma-Print ( низкий/высокий риск)

Семиглазов В.Ф., 2012

Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ

V. Персонифицированное планирование терапии

- Генетические абберации

- Cross tolk между различными молекулярно-генетическими патогенетическими путями

- Tumor genom

Генетические характеристики индивидуальной опухолевой клетки

Семиглазов В.Ф., 2012

Принципы планирования системного лечения

ВозрастБиологические

подтипыTNM

Пременопауза

Постменопауза

Семиглазов В.Ф., 2012

Биологические подтипы РМЖ

Базально-подобный

HER2-позитивный

ЛюминальныйБ

ЛюминальныйА

химиотерапия +?

Трастузумаб+

химиотерапия

Тамоксифен

Кератин 5/6 HER1 HER2 ER

Люминальный А Люминальный Б HER2+

Базально-подобный

Люминальный подтип (ER+) РМЖ

65-75% случаев эксспрессирует рецепторы эстрогенов гормонозависимая опухоль1,2,3

долгий безрецидивный период индолентное течение болезни тамоксифен - «золотой стандарт» терапии Гормонотенапия позволяет продлить жизнь больных,

не ухудшая ее качество!

1Harrell JC, и соавт. Cancer Res 2007; 67:10582-91; 2Dowsett M, и соавт. Ann Oncol 2006; 17:818-26; 3Elledge RM, и соавт. Int J Cancer 2000; 89:111-7; 4Rugo HS. Ann Oncol 2008; 19:16-27; 5Smith IE, Dowsett M. N Engl J Med 2003;

348:2431-42.

Эстрогены

ER

ERER

ER

Пролиферация

HER2 ПОЗИТИВНЫЙ РМЖ

HER2 позитивный

РМЖ

HER2+ РМЖ:

РЭ- РП- HER2 3+ или HER2+/FISH+

15-25%

Плохой прогноз, но таргетная анти-HER2 терапия меняет биологию заболевания

Люминальный А Люминальный Б HER2+

Базально-подобный

HER2+ подтип РМЖ

В 1985 г. клонирование HER2 – трансмембранного белкa семейства HER1-HER4.

В 20-25% случаев РМЖ. Ассоциируется с:

- агрессивным течением заболевания;

- низкой выживаемостью;

- высоким риском метастазирования,

в том числе в головной мозг.

HER2+ клетки

Azim et al. NEMROCK 2006

Исследования адъюватной терапии трастузумабом в течение 1 года

Исследован

ие

Стратегия Увеличение

безрецидивн

ой

выживаемост

и, %

NSABP B-31/

NCCTG N9831

АСP± одновременно трастузумаб 52-48

BCIRG-006 АСТ± одновременно трастузумаб 39-36

BCIRG-006 АСТ vs TCb± трастузумаб 33-25

HERA Химиотерапия±

последовательное назначение

трастузумаба

24

NCCTG N9831 АСP± последовательное

назначение трастузумаба

23

Аспекты адъювантной анти-HER2 терапии РМЖ

1 год - одновременно или последовательно с химиотерапией является наиболее обоснованным стандартом лечения больных (операбельным) HER2+ РМЖ.

Сокращение продолжительности лечения до 9 недель (FinHER) или до 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения, увеличение длительности терапии трастузумабом до 2 лет (HERА) не добавляет пользы.

Мета-анализ всех рандомизированных испытаний трастузумаба показывает, что режим, содержащий антрациклины и таксаны с дополнением трастузумаба (АС-ТН), остаётся наиболее подходящим выбором для адъювантного (послеоперационного) лечения HER+ РМЖ.

Жукова Л.Г., Личиницер М.Р. // Фарматека.-2012.Семиглазов В.Ф. // Фарматека.-2013.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 12 24 36 48 60

Месяцы после установки диагноза

HER2+/ ТрастузумабHER2 негативныеHER2 +/ без Трастузумаба

Общая выживаемость

Гиперэкспрессия HER2 связана с низкой выживаемостью больных РМЖ

Dawood et al 2008

При ретроспективном анализе историй болезни, у женщин с HER2+ РМЖ, получающих Трастузумаб, на 44% снижен риск смерти по сравнению с женщинами, имеющими HER2 + РМЖ и не получавшими Трастузумаб (HR=0.56; p<0.0001).

Крайне агрессивное течение и плохой прогноз: - чаще рецидивирует; - выше риск метастазирования; - низкая выживаемость.

ТН РМЖОбщая группа

р

Отдаленные метастазы

17% 10% 0,001

Местный рецидив 25% 17,7% 0,004

Смерть 17% 8,6% <0,001Rakha, Cancer 2007

в 15 - 20%;

чаще у женщин < 50 лет;

ТН РМЖ ER (-), PgR (-), HER2 (-)

Трижды негативный:ER (-), PgR (-), HER2 (-)

ХИМИОТЕРАПИЯ :- антрациклины;

- таксаны;- алкилирующие агенты

Системное лечение, рекомендованное для «Трижды негативного»

подтипа РМЖ (St. Gallen, 2011)

В.Ф. Семиглазов, Вопросы онкологии 2012, Том 57, №5

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ТН РМЖ:ПОИСК ПРОДОЛЖАЕТСЯ…

PARP-ингибиторы

TK-ингибиторы

АНТИ-АНГИОГЕННЫ

Е препараты

Ингибиторы SRC, mTOR,МЕК, MAPK…

«Персонализированная медицина: правильное лекарство для правильного

больного»

Больные РМЖ

Токсичное и неэффективное

разные подтипы РМЖ

Токсичное и эффективное

Нетоксичное и эффективное

Нетоксичное и эффективное!!!

M. Picard, 2011

Тактика лечения в зависимости от биологических подтипов РМЖ

позволяет:

1. улучшить или даже радикально изменить прогноз заболевания;

2. модифицировать его течение, снизить летальность;

3. продлить трудоспособный период больных.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!

Пабло Пикассо «Женщины, бегущие по пляжу»