Upload
selma-do-nascimento-silva
View
3.678
Download
4
Embed Size (px)
Citation preview
Metabolismo dos nutrientes e de
xenobióticos
Metabolismo dos xenobióticos
IMPORTÂNCIA BIOMÉDICA- XENOBIÓTICOS
Os seres humanos estão cada vez mais expostos a diversas substâncias químicas estranhas (xenobióticos) — fármacos, aditivos alimentares, poluentes etc.
O conhecimento sobre o metabolismo dos xenobióticos é fundamental para o entendimento racional da farmacologia e da terapêutica, da farmácia e da toxicologia, do tratamento do câncer e da dependência química. Todas essas especialidades incluem a administração ou a exposição aos xenobióticos.
O que são XENOBIÓTICO
S?
XENOBIÓTICO- (do grego: xenos= estranho; biótico: à vida): Composto químico estranho ao corpo.
Principais Classes de Xenobióticos: fármacos, carcinógenos químicos e vários compostos que são liberados no ambiente de uma forma ou de outra, tais como os policlorados bifenilos (PCB) e alguns inseticidas;
Vegetais: principal fonte (Ex.: cogumelos venenosos (toxinas: amanitinas, orelaninas, muscimol, ácido ibotênico, psilocibina, muscarina e as giromitrinas.
Metabolismo dos xenobióticos
Exposição aos Xenobióticos
Animais precisam metabolizar e eliminar
essas substâncias.
Exposição aos Xenobióticos
Há mais de 200.000 compostos químicos ambientais manufaturados.
Esses compostos são metabolizada (alterada quimicamente) no corpo humano e o fígado é o principal órgão envolvido nesse processo; em alguns casos, o xenobiótico pode ser excretado sem alterações.
No mínimo 30 enzimas diferentes catalisam as reações envolvidas no metabolismo dos xenobióticos.
Metabolismo dos xenobióticos
XENOBIÓTICOS: Lipofílicos
Metabolizados
Biotransformação de xenobióticos lipossolúveis
• Transformação química metabólitos + polares e hidrossolúveis eliminação facilitada.
• Sistemas enzimáticos hepáticos, plasmáticos, intestinais, pulmonares, renais.
• Reações de Fase I: citocromo P450/ monoxigenases
• Reações de Fase II: enzimas de conjugação
METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE
XENOBIÓTICOS
Metabolismo dos xenobióticos
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Metabolismo dos xenobióticos
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
Enzimas Metabolizadoras dos Xenobióticos
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
Complexo enzimático CYP 450
REAÇÕES DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÕES
Objetivo essa 1ª etapa caracteriza-se por envolver reações de oxidação, redução e hidrólise, responsáveis pela conversão do fármaco lipofílico em um metabólito mais polar.Na maioria das vezes, essa etapa envolve o complexo enzimático (Famílias e subfamílias) de CYP 450 que compreende a inserção de um átomo de de O2
em sua estrutura.
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
REAÇÕES DE FASE 1: A superfamília do citocromo P-450- os CYPs
• Superfamília de heme-proteínas• Expressos em múltiplos tecidos• Alta concentração em hepatócitos
(microssomos)
O que é sistema CYP450?
Mediação primariamente do metabolismo oxidativo;Localizado em:• Mitocôndria: “CYP esteroidogênico”• Ret. Endoplasmático: “CYP xenobiótico
Superfamília de genes P450 + 100 genes conhecidos
- humanos = 57- camundongos = 102- ratos = 87
Con
trib
uiç
ões r
ela
tivas
de v
ári
as isofo
rmas d
e
CY
P
CYP2C10 CY = cytochromeP = pink450 nm = λ de absorção2 = família do geneC = subfamília10 = gene específico(Fase II)
(Fase I)
DPYD: desidrogenase diidropirimidina;GST: GLUTATIONA –S-transferase;NAT: N-acetiltransferase;SULT: sulfotransferase;TPMT:tiopurina metiltrasnferase;UGT: UDP-glicoronosiltransferase
CYP1B1: mutações
homozigotas: glaucoma congênito
CYPs e Interações entre os Fármacos
Diferença na taxa de metabolismo podem ser decorrentes de interações medicamentosas: Estatina + Antibiótico
macrolídeo/antifúngico; Cetoconazol (CYP3A4) + inibidores da protease viral do HIV depuração do inibidor da protease; Hormônios esteroides + fitoterápicos (erva-de –são joão) CYP3A4.
FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
Pri
nci
pais
Reaçõ
es
envolv
idas
no
meta
bolis
mo d
os
fá
rmaco
s
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
• Catalisadas pelo CYP 450-: Hidroxilação alifática, alílica, aromática, benzílica, a-heteroátomo e epoxidação : Ligações alílica ~C-H (obs: fármacos liposolúveis são bons substratos para essas enzimas devido o tecido lipídico possuir grande quantidade desse sistema enzimático).
• Catalisadas pelo Flavina Monoxigenase (FMO)- Oxidações de grupamentos nucleofílicos tais como aminas (prim., sec. e terc.), anéis aromáticos, sulfetos, sulfóxidos.
REAÇÕES DE REDUÇÃO
• A redução é uma reação importante no metabolismo de fármacos que contém grupamentos redutíveis como aldeídos, cetonas, alcenos, grupamentos nitro, azo e sulfóxidos.
• Os produtos dessa fase podem sofrer reações adicionais da fase II formando derivados mais hidrossolúveis. A redução dos grupamentos funcionais resulta na formação de estereoisômeros.
RH +O2 + NADPH + H + → R – OH + H2 O + NADP
• Essa reações podem ocorrer tanto em nível hepático quanto plasmático. Essas reações são catalisadas por hidrolases e transformam ésteres, amidas e outras funções derivadas de ácido carboxílicos (ácido hidroxâmico, hidrazidas carbamatos e nitrilas) em compostos mais polares.
• OBS: A hidrólise de ésteres é rápida, ao passo que a das amidas geralmente é muito lenta. Isto torna os ÉSTERES adequados para PRÓ-FÁRMACOS e as amidas como fonte potencial de fármacos de LIBERAÇÃO LENTA.
REAÇÕES DE HIDRÓLISES
Reações oxidativas não catalizadas pela P450
• Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimático NADPH- e –oxigênio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrogênio e fósforo; associada ao metabolismo de aminas terciárias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina).
• Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterápicos.
• Monoamina oxidase (AO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas (duh!)
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
REAÇÕES DE FASE I:
REAÇÕES DE FASE 2 OU REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO
As reações de conjugação podem ocorrer em qualquer ponto do metabolismo de um fármaco ou xenobiótico. Entretanto, frequentemente elas representam a etapa final da via metabólica antes da excreção. Os conjugados formados geralmente não têm atividade farmacológica. Eles são excretados na urina e/ou na bile.
As reações envolvidas nessa etapa são: 1. acilação, 2. formação de sulfato e3.conjugação com aminoácidos, ácido glucurônico,
glutationa e ácido mercaptúrico e metilação.
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
• CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO
• Mais importante de TODAS as reações de fase II devido ao bom suprimento desse ácido no nosso corpo;
•Alcóois, fenóis, aminas, tióis e alguns ácidos carboxílicos são metabolizados por essa via.
O
HO2C
HOHO
OHO
P
O
OP
O
OH OHO
OH
N
N
O
H
O
ácido glicurônico
O
HO2C
HOHO
OH
X R
ArCO2H; RCO2H
ArOH; ROH
ArNH2; RNH2
ArSH; RSHX= N, O, S
Ácido glicurônico difosfato de uridina: forma um conjugado glicuronídeo altamente solúvel em água/ glicuraniltransferases: catalisadores
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
Doenças hereditárias associadas à glucuronidação
Hiperbilirrubinemias hereditárias (Crigler-Najjar): mutações no gene UGT-1 ↓ a capacidade de metabolizar propofol, etinil estradiol e fenóis.;
Doença de Gilbert (familiar): ↓ na depuração de tolbutamida, rifamicina e josamicina; não necessariamente associada à ↓ na taxa de glucuronidação.
Teste simples: Glucuronidação do mentol (reduzida em pacientes c/ C-N e Gilbert).
Rea
ções
de
Fas
e 2
ou R
eaçõ
es d
e C
onju
gaçã
o
FAS
ES
DO
META
BO
LIS
MO
DE
FÁR
MA
CO
S
Vias de transporte e exposição do SN-38 às células epiteliais do
intestino
Alvos celulares do SN-38 no sangue e nos tecidos intestinais
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
SULFATAÇÃO
# Conjugação com ânion sulfato# Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da fração solúvel)# Destoxificação
PAPS: 3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
SULFATAÇÃO
Meta
bolism
o d
a
Fen
itoín
a p
ela
s e
nzim
as
do c
itocro
mo P
450
Hidrofóbica
LOCAIS DE METABOLISMO DE FÁRMACOS
Metabolismo dos xenobióticos
Localização da CYP na célula.
Indutores Enzimáticos ocorre através da nova síntese de nova enzima ou através da redução na degradação proteolítica da enzima
Inibidores Enzimáticos o uso de compostos para inibir a ação enzimática é uma possibilidade importante na intervenção. Interrompe etapas essenciais de vias metabólicas responsável por uma patologia. Ex: síntese da parede celular e da memb. plasmática de microorganismos. Assemelham-se muito a substrato natural de uma enzima. São chamados de antimetabólitos.
Classe terapêuticaHipnóticosAnticonvulsivantesAnsiolíticosAntipsicóticosAntiinflamatóriosAntiasmáticos
FármacosEtanol, GlutetimidaFenobarbital, FenitoínaClordiazepóxido, MeprobamatoClorpromazinaFenilbutazona, CorticosteróidesTeofilina
Metabolismo dos xenobióticos
INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
CYP1A1 e CYP1A2
INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos
Atorvastatina (Lipitor, Pfizer)
Atorvastatina inibe a HMG-CoA redutasePXR (RECEPTOR X DO PREGNANO)- indutor da CYP3A4;
INTERNOS:
a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das mesmas.b) Fatores genéticos: variações de indivíduo para indivíduo (condições fisiológicas ou estado patológico. Ex: acetiladoresrápidos e lentos. Caucasianos – mais acetiladores lentos (50 a 60%).Orientais – mais acetiladores rápidos.c) Gênero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas do cit. P-450 que as fêmeas.d) Idade: Recém-nascidos: são praticamente desprovidos de capacidade de biotrasnformar xenobióticos (muito susceptíveis). Após o nascimento ocorre aumento da biotranformação.
Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformação e excreção renal.
Fatores que afetam a biotrasnformação
INTERNOS:
Fatores que afetam a biotrasnformação
e) Estado nutricional: diminuição de proteínas decorrentes da desnutrição.Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. são importantes para o funcionamento do sistema cit. P-450. O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona hepática: ↑ toxidade do paracetamol, bromobenzeno.
f) Estado patológico: Doenças hepáticas diminuem a atividade do fígado.
EXTERNOS:
Fatores que afetam a biotrasnformação
a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).Principalmente enzimas do Cit. P-450
Ex: Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitoína, rifanpicina, prednisona.
EXTERNOS:
Fatores que afetam a biotrasnformação
b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).
Enzimas que sofre inibição: colinesterases, monoaminoxidase, aldeidodesidrogenase, cit. P-450.
• Consequência: efeitos adversos mais acentuados
• Mecanismos: inibição da síntese protéica, competição pelos centros ativos.
Metabolismo de um Xenobiótico pode causar danos celulares
Metabolismo dos xenobióticos
REAÇÕES FARMACOLÓGICAS X FORMAS MUTANTES DAS ENZIMAS
As Implicações Clínicas das Interações em Nível de
Biotransformação O estudo das interações
medicamentosas envolvendo a biotransformação das drogas é de grande interesse para a prática clínica, não somente para prevenir a toxicidade e os efeitos adversos dos medicamentos mas também para o planejamento de terapias seguras.