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IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE

Impariamo a conoscerlaper conviverci

IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONAREIMPARIAMO A CONOSCERLA PER CONVIVERCI

Progetto editoriale a cura di Pisana FerrariPresidente Associazione AIPI Onlus

Revisione scientifica a cura della D.ssa Alessandra Manes Centro di Diagnosi e Terapia dellIpertensione Arteriosa Polmonare, Istituto di Cardiologia,Policlinico S. Orsola-Malpighi, Universit di Bologna

Progetto grafico GRAPHILLUS di Giacinta Notarbartolo di SciaraVia Carlo Matteucci, 4 - 20129 Milano - [email protected]

Prima stampa dicembre 2007 Ristampa marzo 2011Tipolitografia ITALGRAFICA srl, Veveri Novara

Realizzato con il contributo di Eli Lilly Italia SpA

Prefazione 5

1. Evoluzione delle conoscenze scientifiche sullIpertensione Arteriosa Polmonare 8

2. Le varie forme di Ipertensione Polmonare 112.1. Cause 112.2. Classe diagnostica 11

3. LIpertensione Arteriosa Polmonare 143.1. IAP idiopatica 143.2. IAP familiare 143.3. IAP legata ad assunzione di farmaci anoressizzanti 153.4. IAP associata 15

3.4.a. IAP associata a malattie del tessuto connettivo 153.4.b. IAP associata a cardiopatie congenite 163.4.c. IAP associata a ipertensione portale 163.4.d. IAP associata a HIV 163.4.e. Forme rare di IAP associata 17

3.5. IAP persistente del neonato 173.6. IAP e malattia venocclusiva polmonare 17

4. La funzione del cuore nella circolazione polmonare 18

5. I sintomi e i segni clinici dellIpertensione Arteriosa Polmonare 205.1. Sintomi 205.2. Segni clinici 205.3. Prevenzione e screening 21

6. La diagnosi di Ipertensione Polmonare 226.1. Elettrocardiogramma 226.2. Raggi X torace 226.3. Ecocardiogramma 23

7. La definizione della classe diagnostica OMS 247.1. Prove di funzionalit respiratoria 247.2. Emogasanalisi 247.3. Scintigrafia polmonare 247.4. Angiografia polmonare e TC toracica 257.5. Eco con contrasto, eco-doppler e altre analisi 267.6. Cateterismo cardiaco 267.7. Test dei 6 minuti di cammino 287.8. Definizione della classe funzionale 28

8. Le principali vie terapeutiche 308.1. Diuretici 308.2. Anticoagulanti 308.3. Digitale 318.4. Calcioantagonisti 318.5. Ossigenoterapia 328.6. Prostanoidi 34

8.6.a. Epoprostanolo/Flolan 348.6.b. Treprostinil/Remodulin 368.6.c. Iloprost/Ventavis 388.6.d. Beraprost e prostanoidi per via orale 39

8.7. Antagonisti recettoriali dellendotelina-1 39

Indice

8.7.a. Bosentan/Tracleer 418.7.b. Ambrisentan/Volibris 42

8.8. Inibitori della fosfodiesterasi quinta 428.8.a. Sildenafil/Revatio 438.8.b. Tadalafil/Adcirca 44

8.9. Terapie di combinazione 44

9. La definizione della corretta via terapeutica 469.1. Misure generali 499.2. Riferimento a un centro specializzato 499.3. Definizione della linea terapeutica 509.4. Soluzioni chirurgiche 51

10. Le soluzioni chirurgiche 5210.1. Settostomia atriale 5210.2. Trapianto di polmoni o cuore-polmoni 5310.3. Endoarterectomia polmonare 56

11. I nuovi orientamenti della ricerca 5811.1. Terapie di combinazione 5811.2. Molecole in fase di studio 5811.3. Medicina rigenerativa 5911.4. Strumenti di somministrazione dei farmaci 5911.5. Trapianto 59

12. Studi clinici e approvazione di nuovi farmaci 6012.1. Incentivi alla ricerca su farmaci per malattie rare 6012.2. Studi clinici o clinical trials 6012.3. Partecipazione dei pazienti agli studi clinici 62

13. Il ruolo delle associazioni di pazienti 6413.1. Associazioni di pazienti con malattie rare 6513.2. Associazioni di pazienti con IAP 6613.3. AIPI e sue attivit 66

14. Leggi a tutela dei pazienti con malattie rare e/o invalidanti 6814.1. Esenzione dal ticket 6814.2. Invalidit civile 6814.3. Handicap 6914.4. Assistenza domiciliare 69

15. La malattia attraverso le testimonianze dei pazienti 70

16. Conclusioni e consigli pratici 88

Appendici: I. Tabelle di riepilogo 92II. Glossario e lista abbreviazioni 94III. Links e riferimenti bibliografici 96IV. I tuoi appuntamenti dal medico 98V. Vuoi parlare al tuo medico di... 99VI. Schema di assunzione dei farmaci 100VII. I tuoi numeri utili 101VIII. Le vostre note 102

Spossatezza, affanno e svenimenti sono alcuni dei sintomi di unamalattia rara e poco conosciuta della circolazione polmonare notacome Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP). Nelle personecolpite le alterazioni strutturali dei vasi sanguigni dei polmonicreano unaumentata resistenza al flusso del sangue pompatodal cuore. Questo determina un progressivo affaticamento per ilventricolo destro che pu culminare nello scompenso cardiaco.LIAP pu comparire isolatamente (forma idiopatica o primaria)oppure pu essere associata ad altre patologie come ad esempiocardiopatie congenite, malattie del tessuto connettivo, HIV eipertensione portale.

Fino a pochi anni fa le risorse terapeutiche erano poche e nei casipi avanzati si ricorreva al trapianto dei polmoni o cuore-polmoni.Negli ultimi anni sono stati fatti notevoli progressi e le nuovemodalit di trattamento medico consentono di migliorare laqualit di vita dei pazienti e di ridurre il ricorso alla chirurgia. Sonoinoltre in corso ricerche volte alla scoperta di strategie terapeu-tiche innovative che potranno ulteriormente migliorare le prospettivedei pazienti.

Nonostante questi progressi i problemi con cui si devono con-frontare i pazienti sono ancora molti. Infatti lIAP tuttora poco cono-sciuta sia dai medici sia dalla popolazione generale. Questo portada un lato a difficolt e ritardi nella diagnosi e dallaltro al fattoche i pazienti molte volte si rivolgono al medico quando la malattia gi in fase avanzata. Sono inoltre relativamente pochi i centrimedici con le competenze e lesperienza necessarie per garantireai pazienti la disponibilit e lassistenza relativi ai vari trattamentimedici, alcuni dei quali sono complessi e di difficile gestione. Spessosono necessari lunghi viaggi per raggiungere i centri medici, con tuttele difficolt del caso, soprattutto visto che la malattia richiedecontrolli periodici. Altri problemi riguardano le procedure ammini-strative per ottenere i farmaci e il riconoscimento di eventuali esen-zioni dal ticket, invalidit ecc. Infine i pazienti sono pochi - in Italia

Prefazione

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si stima siano poche migliaia - e sparsi sul territorio: di conseguenzamancano occasioni di incontro e confronto per condividere espe-rienze e problemi.

LAIPI, Associazione Ipertensione Polmonare Italiana, unorganiz-zazione non lucrativa di utilit sociale (Onlus) costituita nel 2001da un gruppo di pazienti affetti da IAP in cura presso il Centrodi Diagnosi e Terapia dellIpertensione Arteriosa Polmonaredel Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna. Lassociazione si pre-figge di migliorare il benessere dei pazienti e dei loro familiari attra-verso forme di supporto personale, organizzativo ed economico.AIPI offre ai suoi soci informazioni e assistenza su questioni pra-tiche inerenti la malattia, occasioni di incontro e di socializza-zione, supporto psicologico e aiuto economico.

La diffusione di informazioni, prevalentemente attraverso il notiziarioAIPInews, rientra nellottica di fornire ai pazienti gli strumenti perun maggiore coinvolgimento nella gestione della propria malattia- il cosiddetto empowerment - al fine di costruire con il propriomedico una sorta di alleanza terapeutica e, in generale, farmeglio valere i propri diritti. Questa pubblicazione nata dal desi-derio di raccogliere il materiale pubblicato nel corso degli anni, rie-laborato intorno ai temi ritenuti di principale interesse, per offrireagli associati un manuale pratico e di facile lettura. Da quandoil manuale uscito la prima volta, nel 2007, vi sono state alcuneimportanti novit sia nel campo dellapprovazione di nuovi farmacie sviluppi nella ricerca, sia per quanto riguarda laggiornamento dellelinee guida europee sullIAP. Dovendo rivedere una parte dei testi,abbiamo colto loccasione per integrare alcuni capitoli come adesempio quello sullevoluzione storica delle conoscenze sullamalattia e la sezione sulle forme di IAP cosidette associate. statariveduta anche la numerazione allinterno dei capitoli per renderepi agevole la lettura. Infine abbiamo sostituito la maggior partedelle storie dei pazienti per dare la parola anche a coloro che nonne avevano ancora avuto lopportunit.

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I primi capitoli di questo manuale trattano gli aspetti pi prettamentescientifici della malattia e descrivono i sintomi, gli strumenti diagno-stici, le terapie mediche e le soluzioni chirurgiche attualmente in usoe i filoni di indagine pi promettenti per la ricerca scientifica neglianni a venire. Nella seconda parte del volume laccento posto sugliaspetti pratici della malattia, con la descrizione delle varie previdenzee del ruolo di supporto svolto dalle associazioni. Il vissuto della malattia raccontato direttamente dai pazienti, attraverso alcune biografieselezionate tra le tante pubblicate negli ultimi anni sul nostro noti-ziario. Queste storie contribuiscono anche a rendere pi concreti ivari temi medici trattati e sono fonte di utili insegnamenti su comeaffrontare la malattia e tutto ci che comporta in termini di disagie difficolt. Le conclusioni riassumono i principali argomenti trattatie contengono alcuni consigli pratici per i pazienti. Nellappendice unatabella di riepilogo, il glossario dei termini medici e una lista di linkspotranno facilitare la comprensione dei testi e permettere eventualiapprofondimenti, mentre le schede da completare potranno servireda spunto ai nostri pazienti per una migliore integrazione dellamalattia nella vita di tutti i giorni.

Una pubblicazione come questa non pu certamente coprire ognisingolo aspetto di una malattia cos complessa come lIpertensioneArteriosa Polmonare. Inoltre ogni caso clinico diverso dallaltro edi conseguenza nulla pu sostituire il parere del proprio medicodi riferimento. Ci auguriamo che essa possa comunque contribuirea fare capire meglio la malattia ai nostri pazienti, ai loro familiarie a chi per un motivo o laltro si interessato allIpertensione Arte-riosa Polmonare e si avvicinato alla nostra Associazione.

I nostri pi sentiti ringraziamenti vanno a tutti coloro che in varimodi ci hanno sostenuto generosamente in questi anni.

Presidente AIPI

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La circolazione polmonare un processo molto importante che coinvolge siail cuore che i polmoni e permette lossigenazione del sangue. Nei pazienti conIpertensione Arteriosa Polmonare (IAP) la circolazione polmonare presenta delleimportanti disfunzioni a causa dellispessimento e restringimento dei vasi san-guigni. Per molti secoli gli studiosi non riuscirono a capire come funzionasse lacircolazione polmonare. Nel XIII secolo uno studioso arabo per primo riusc aidentificare il meccanismo che ne era alla base. Verso la fine dellOttocento ilpatologo tedesco Ernst von Romberg, nel corso di studi su cadaveri, individule lesioni ai vasi sanguigni dei polmoni provocate dallIAP. Egli si avvalse anchedi analisi precedenti realizzate dallo scienziato italiano Corrado Tommasi Crudeli,dellUniversit di Bologna. Si dovette tuttavia aspettare fino ai primi decenni del1900 per poter misurare la pressione polmonare direttamente nei pazienti, tramiteuna tecnica che ancora valida, il cateterismo cardiaco. Il primo medico ad averelintuizione dellinteresse scientifico di questa indagine fu il Dott.Werner Theodor

Le terapie con la pompa in infusione continua-Flolan

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1. Evoluzione delle conoscenze scientifiche sullIAP

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1891LIpertensioneA r t e r i o s a P o l m o n a r e viene descritta dal patologotedesco Ernstvon Rombergmediante studi dianatomia pato-logica.

Anni 50In questi anniviene messa apunto la tecnicadel cateterismocardiaco che misura diretta-mente la pres-sione polmonare.

Anni 60 -70Una epidemia di IAP dovuta a l l assunzione di farmaci anores-sizzanti porta lamalattia allatten-zione del grandepubblico.

1973LOMS organizza il primo Convegnointernazionale sullIpertensionePolmonare a Gi-nevra nel corsodel quale vienestabilita una primaclassif icazionediagnostica.

1982Lquipe direttadal Prof. John R.Vane riceve ilPremio Nobelper la scopertadel ruolo dellap ro s t a c i c l i n anella circolazionepolmonare.

Otto Forssmann, un urologo, che realizz il primo cateterismo cardiaco su sestesso nel 1929, con lausilio di una sonda utilizzata in urologia. Forssmann rice-vette insieme alla sua quipe il premio Nobel nel 1956 per questa scoperta.La tecnica fu successivamente perfezionata dagli studiosi Swan e Ganz, che inven-tarono il dispositivo ancora in uso (il catetere Swan-Ganz). La malattia rimasetuttavia praticamente sconosciuta sino agli anni 60 -70 quando una epidemiadi IAP dovuta allassunzione di farmaci anoressizzanti port la malattia allat-tenzione del grande pubblico e delle istituzioni. Nel corso di un importanteconvegno organizzato dalla Organizzazione Mondiale per la Sanit (OMS), chesi svolse a Ginevra nel 1973, fu infatti proposta una prima classificazione dia-gnostica. A questa conferenza seguirono la Conferenza Internazionale di Eviannel 1998 e quella di Venezia del 2003 durante la quale fu definitito un algoritmoterapeutico successivamente ripreso dalle Linee Guida sulla diagnosi e cura del-lIAP della Societ Europea di Cardiologia.

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Anni 90Vengono svilup-pati il primo pro-stanoide per viae n d o v e n o s a ,lepoprostenolo, eil bosentan, anta-gonista recetto-riale dellET-1(ERA) per viaorale.

2000-2002Viene scoperto ilBMPR2, un generesponsabile dellaforma familiare diIAP; nuovi derivatidella prostaciclina(iloprost inala-torio, treprostinilsottocutaneo,beraprost).

2003Primo algoritmoterapeutico del-l IAP evidencebased approvatoal ConvegnointernazionalesullIpertensionePolmonare diVenezia.

2005-2010Vengono appro-vati nuovi farmaciper via orale: sil-denafil e tadalafil(inibitori dellaPDE-5) e ambri-sentan (ERA).Viene introdottala terapia di com-binazione.

2011...Filoni di indaginep r o m e t t e n t iriguardano terapiedi combinazione emolecole che agi-scono su mecca-nismi patobiologicidiversi da quellidelle tre classiapprovate.

Dal punto di vista delle vie terapeutiche le tappe pi impor-tanti sono rappresentate dalla scoperta dei meccanismi dibase delle tre famiglie di farmaci della nuova generazione: iprostanoidi, gli antagonisti recettoriali dellendotelina ET-1(detti ERA) e gli inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE-5).

I prostanoidi sono farmaci a base di prostaciclina, una sostanzache svolge una funzione importante nella circolazione pol-monare in quanto esercita effetti antiproliferativi e di vasodi-latazione. Tra questi vi sono lepoprostenolo/Flolan, il trepro-stinil/Remodulin, liloprost/Ventavis e il beraprost. La prosta-ciclina venne scoperta negli anni 70 da unquipe direttadallo studioso inglese John Vane, che nel 1982 vinse il premioNobel. Il primo farmaco della famiglia degli ERA ad essereapprovato stato il bosentan/Tracleer, le cui propriet nel trat-tamento dellIP furono scoperte verso la met degli anni 90.Gli inibitori della PDE-5 rappresentano unulteriore via tera-peutica significativa e il primo di tali farmaci ad essere approvatoper lindicazione di IAP (nel 2005) stato il sildenafil/Revatio,precedentemente utilizzato in pazienti con disfunzione erettile(Viagra). Nel frattempo si sono aggiunti altri farmaci dellafamiglia degli ERA, lambrisentan/Volibris e di quella degli ini-bitori della PDE-5, il tadalafil/Adcirca.

I filoni di indagine pi promettenti per il futuro riguardano leterapie di combinazione tra le varie classi farmacologiche: pro-stanoidi, antagonisti recettoriali dellendotelina, inibitori dellaPDE-5. Inoltre sono in fase di sviluppo nuove molecole cheinterferiscono con meccanismi patobiologici diversi da quellitradizionali, gi da noi presi in esame e che potrebbero rap-presentare in futuro nuove classi terapeutiche. Gli sviluppi delleterapie sono andate di pari passo con quelle in campo chi-rurgico e oggi la prognosi e la qualit della vita dei pazientiaffetti da IAP sono notevolmente migliorate rispetto anche apochi anni fa.

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Ipertensione Polmonare (IP) significa letteralmente: pressionealta nei vasi polmonari. Quando si parla di IP come malattiain realt si intendono delle situazioni cliniche a volte anchemolto diverse tra di loro, ma accomunate da un valore elevatodi pressione nella circolazione polmonare.

La pressione polmonare viene espressa in millimetri (mm) dimercurio (Hg) e si parla di IP quando la pressione arteriosamedia in arteria polmonare (PAP) supera i 25 mmHg a riposo.

LIP pu essere legata a molti fattori:

a volte la causa dellIP ignota (si parla della forma idio-patica);

a volte lIP associata ad altre patologie (ovvero ha uninci-denza maggiore nei soggetti affetti da alcune patologie rispettoalla popolazione generale);

a volte lIP una conseguenza prevedibile di altre patologie.

La prima classificazione diagnostica internazionale stataproposta dallOrganizzazione Mondiale della Sanit (OMS) nel1973 (Congresso di Ginevra) ed stata riveduta e aggiornatadi recente, nel febbraio 2008 (Congresso di Dana Point,USA).

La nuova classificazione diagnostica di Dana Point comprendecinque classi principali di IP caratterizzate da aspetti clinici eterapeutici comuni. Lo scopo di tale classificazione statoquello di distinguere le forme di Ipertensione Arteriosa Pol-monare (IAP), ossia le condizioni in cui laumento di PAP dovuto a una patologia intrinseca del microcircolo polmonare(Gruppo 1), dalle condizioni in cui laumento di PAP rappre-senta una conseguenza di altre patologie: lo scompenso ven-tricolare sinistro sistolico o diastolico e le malattie valvolari(Gruppo 2), le malattie del parenchima polmonare e/o lipos-

2. Definizioni e classificazione diagnostica secondo lOMS

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2.2. Classediagnostica

2.1. Cause

siemia (Gruppo 3), il cuore polmonare cronico tromboembolico(CPCTE, Gruppo 4) e le condizioni cliniche rare in cui la IP legata al coinvolgimento diretto o alla compressione abestrinseco dei vasi polmonari (Gruppo 5).

La precisa identificazione della classe diagnostica, ossia lesattadefinizione del meccanismo fisiopatologico alla base dellau-mento dei valori di PAP, di fondamentale importanza per lacorretta gestione clinica del paziente affetto da IP: infatti, leimplicazioni prognostiche e la strategia terapeutica sonocompletamente differenti tra le varie classi anche a parit divalori di PAP (vedi capitolo n. 9).

Gruppo 1: comprende le forme di Ipertensione ArteriosaPolmonare (IAP) in cui laumento della PAP determinatoda un processo patologico (vedi figura a lato), definito arte-riopatia polmonare ipertensiva, che coinvolge primitiva-mente la circolazione polmonare. Appartengono a questaclasse la forma idiopatica, familiare, e lIAP legata allassun-zione di farmaci o tossine e associata ad alcune condizionicliniche predisponenti. Queste condizioni anche se molto ete-rogenee tra di loro hanno marcate analogie a livello di pre-sentazione clinica e di strategia terapeutica.

Gruppo 2: comprende le patologie del cuore sinistronelle quali lo sviluppo di IP conseguenza dellaumento dellapressione in atrio sinistro che si trasmette a ritroso nellacircolazione polmonare.

Gruppo 3: comprende le condizioni nelle quali lIP la con-seguenza di malattie dellapparato respiratorio, come labronco-pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e le malattieinterstiziali polmonari.

Gruppo 4: si riferisce al cuore polmonare cronico trom-boembolico (CPCTE), una forma particolare di IP chederiva dallostruzione meccanica dei vasi polmonari daparte di tromboemboli venosi.

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Cos lIpertensione polmonare?

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Gruppo 5: si riferisce a condizioni rare in cui lIP legataal coinvolgimento diretto dei vasi polmonari.

Vi spesso confusione tra Ipertensione Polmonare (IP) e Iper-tensione Arteriosa Polmonare (IAP). In questa trattazioneverr discussa lIpertensione Arteriosa Polmonare (IAP,Gruppo 1), la forma pi rara di IP.

Inoltre, verr dedicato un breve spazio al cuore polmonarecronico tromboembolico (CPCTE, Gruppo 4), una rara con-dizione caratterizzata da IP che possibile trattare chirurgi-camente.

Che cosa succede nellarteria polmonare dei pazienti con IAP (Gruppo 1)

Arteriola polmonarenormale Parete vascolaremolto sottile che garantisce una notevoleelasticit al vaso Lume vascolare moltoampio che garantisceun flusso ematico adeguato

Arteriopatia ipertensiva polmonare Progressivo aumento di spessore delle tonache della parete vascolare che compromette lelasticit del vaso sanguigno e riduce il calibro del lume fino allasua completa obliterazione

In questo capitolo verranno analizzate le varie forme dellIper-tensione Arteriosa Polmonare (IAP, Gruppo 1). Ricordiamo cheGruppo 1 si riferisce alla classe diagnostica dellOMS di cui alcapitolo precedente. LIpertensione Arteriosa Polmonare com-prende diverse condizioni cliniche:

3.1. IAP idiopatica (IAPI); 3.2. IAP familiare; 3.3. IAP legata allassunzione di farmaci anoressizzanti;3.4. IAP associata (IAPA) ad alcune condizioni cliniche pre-

disponenti: malattie del tessuto connettivo (a), cardiopatiecongenite (b), ipertensione portale (c), infezione da HIV(d), schistosomiasi e anemie emolitiche croniche (e);

3.5. IAP persistente del neonato;3.6. IAP e malattia venocclusiva polmonare.

Tutte queste condizioni, pur clinicamente eterogenee, sonoaccumunate da un identico substrato istopatologico definitoarteriopatia ipertensiva polmonare: si tratta di un processopatologico che origina nella microcircolazione polmonare ed caratterizzato dalla proliferazione incontrollata delle celluledella parete vascolare con progressiva riduzione di calibro dellearteriole polmonari. Tuttavia, anche se la IAP origina nei vasipolmonari, i sintomi della malattia sono legati alla capacit delventricolo destro di gestire valori di pressione molto elevati.

La forma idiopatica di IAP una forma rara le cui cause sonotuttora ignote. Essa interessa prevalentemente soggetti giovani,nei 2/3 dei casi di sesso femminile. Lincidenza della malattianella popolazione generale di 2 casi per milione per anno.

La forma familiare rappresenta circa il 10% circa dei casi dellaforma idiopatica. Uno dei geni responsabili, il BMPR2, statoindividuato nel 2001. Solo il 10-20% delle persone con il genesviluppa la malattia (si pu quindi essere portatore sano) ed

3. LIpertensione Arteriosa Polmonare

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3.1. IAP idiopatica

3.2. IAP familiare

essa pu saltare alcune generazioni. Le osservazioni su alberigenealogici evidenziano un trend di anticipazione genetica(nelle generazioni successive la malattia si sviluppa in et piprecoce).

In una esigua percentuale di soggetti che hanno assuntofarmaci anoressizanti per via orale (farmaci per dimagrire) stato documentato lo sviluppo di IAP. La prima epidemiarisale agli anni 60-70. Il divieto alla commercializzazione di fen-fluramina e dexfenfluramina disposta dalle autorit sanitarienegli Usa ed Europa ridurr in futuro lincidenza di questaforma di IAP anche se possibile che la malattia si manifestidiversi anni dopo lassunzione.

A volte lIAP associata ad altre patologie (ovvero ha unin-cidenza maggiore nei soggetti affetti da alcune patologierispetto alla popolazione generale).

La IAP una nota complicanza delle malattie del tessutoconnettivo come la sclerosi sistemica, il lupus eritematososistemico, la connettivite mista e, pi raramente, lartrite reu-matoide, la dermatomiosite e la sindrome di Sjgren. Lasclerosi sistemica, particolarmente nella sua variante limitatain passato definita come sindrome CREST, rappresenta laprincipale malattia del tessuto connettivo associata a IAP.Nelle maggiori casistiche di pazienti affetti da sclerosi sistemica,la prevalenza di IAP confermata emodinamicamente varia trail 7 e il 12%. Nei pazienti con malattie del tessuto connettivo,lIP pu anche rappresentare una conseguenza della fibrosi pol-monare: in questi casi non presente una malattia primitivadei vasi polmonari ma i processi patologici riguardano prin-cipalmente il parenchima polmonare. Per queste ragioni ipazienti con fibrosi polmonare non vanno trattati con i farmacisviluppati per lIAP e il trattamento deve essere rivolto alle alte-razioni strutturali del polmone e alla correzione dellipossiemia.

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3.4. IAP associata

3.4.a. IAP associataa malattie deltessuto connettivo

3.3. IAP legata ad assunzione di farmacianoressizzanti

La prevalenza della IAP in pazienti adulti affetti da cardiopatie con-genite sembrerebbe essere compresa tra il 5 e il 10%. La pre-senza del difetto cardiaco congenito responsabile dello shunt(passaggio) di sangue dalle sezioni cardiache di sinistra (chepresentano livelli di presssione pi elevati) alle sezioni cardiachedi destra (che presentano livelli di pressione pi bassi), con unconseguente aumento del flusso di sangue attraverso i polmoni.La persistenza nel tempo di un aumentato flusso ematico e dielevati regimi di pressione a livello delle strutture vascolari pol-monari pu danneggiare lendotelio vascolare e favorire lo svi-luppo della tipica arteriopatia ostruttiva polmonare (identica aquella che si osserva nella IAPI) caratterizzata dallaumentodelle RAP. Quando e se le RAP raggiungono o superano leresistenze vascolari sistemiche, si realizza linversione delloshunt attraverso il difetto e si manifestano i segni clinici della sin-drome di Eisenmenger, come ad esempio la cianosi.

La IAP una complicanza ben nota delle patologie epatiche cro-niche. Il principale fattore di rischio per lo sviluppo di IAPsembrerebbe essere rappresentato dallipertensione portale enon tanto dalla specifica patologia epatica. In due studi condottiin pazienti in lista per trapianto di fegato stata documentatauna prevalenza di IP del 4% e del 3.5%, rispettivamente. Il mec-canismo alla base dello sviluppo di IAP in presenza di iperten-sione portale non chiaro. La presenza di shunt porto-sistemicipotrebbe permettere a sostanze vasocostrittrici e con proprietproliferative, normalmente metabolizzate dal fegato, di rag-giungere la circolazione polmonare. Il quadro clinico dei pazientiaffetti da ipertensione porto-polmonare sostanzialmentesovrapponibile a quello dei pazienti con IAPI anche se possonoessere presenti segni e sintomi legati alla epatopatia di base.

La IAP una rara ma ben nota complicanza dellinfezione da HIV.In un ampio studio prospettico sono stati osservati 3.349pazienti con infezione HIV per un periodo di 5.5 anni ed stato

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3.4.b. IAP associata

a cardiopatiecongenite

3.4.c. IAP associata

a ipertensioneportale

3.4.d. IAP associata a HIV

documentato che lincidenza cumulativa di IP stata dello 0.57%che corrisponde ad unincidenza annuale dello 0.1%. Questidati sono stati confermati da studi recenti. Il meccanismo pato-genetico alla base dello sviluppo della IAP nei pazienti affetti dainfezione da HIV non noto. La IAP associata ad infezione daHIV presenta caratteristiche cliniche, emodinamiche e istopa-tologiche simili alla IAPI e non risulta correlata alla modalit ditrasmissione dellinfezione e al grado di immunodepressione.

Le forme di IAP associate a schistosomiasi e anemie emolitichecroniche sono estremamente infrequenti.

La IP persistente del neonato inclusa nel Gruppo 1 della IAPanche se la storia naturale, la terapia e la prognosi di questa con-dizione sono caratterizzate da significative differenze rispetto allealtre forme di IAP e per tale motivo la IP persistente del neonatonon stata inclusa in questa trattazione.

Nella nuova classificazione di Dana Point viene identificato unGruppo 1 che include la malattia venocclusiva polmonare elemangiomatosi polmonare capillare. Pur essendo condizionirare, sia la malattia venocclusiva polmonare sia lemangiomatosicapillare polmonare vengono sempre pi frequentementericonosciute come cause di IAP. Esse sono state classificate inun sottogruppo specifico della classificazione clinica (Gruppo 1)in quanto presentano differenze di ordine istopatologico(interessamento del distretto vascolare venoso e capillare oltreche del distretto arterioso), clinico e terapeutico (scarsa tol-leranza ai vasodilatatori polmonari) rispetto alle altre formedi IAP incluse nel Gruppo 1; mentre la presentazione clinica spesso indistinguibile da quella dei pazienti affetti da IAPI.La malattia veno-occlusiva polmonare e lemangiomatosicapillare polmonare presentano alcune caratteristiche comuni,in particolare le alterazioni che si realizzano a carico delparenchima polmonare.

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3.4.e. Forme rare di IAP associata

3.5. IAP persistente del neonato

3.6. IAP e malattiavenocclusiva polmonare


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4. La funzione del cuore nella circolazione polmonare

LIAP una malattia dei polmoni che provoca grave affatica-mento per il cuore e pu portare a scompenso cardiaco. Percapire meglio il perch utile fare una breve descrizionedella normale interazione tra cuore e circolazione polmonare(vedi tabella nella pagina seguente). La circolazione polmonarepermette lossigenazione del sangue. Il cuore funge da pompae spinge il sangue venoso nei polmoni:

il sangue venoso arriva dai vari organi del corpo nellaparte destra del cuore;

dalla parte destra e pi precisamente dal ventricolo destrodel cuore il sangue viene pompato nei polmoni attraversolarteria polmonare;

allinterno dei polmoni avviene un processo di scambigassosi attraverso il quale il sangue viene arricchito diossigeno;

il sangue ossigenato ritorna nella parte sinistra del cuoree da l riparte per raggiungere e alimentare i vari organi delcorpo.

La circolazione polmonare delle persone affette da IAP caratterizzata da lesioni strutturali che tendono a restringeree a ostruire il lume dei vasi (vedi figura a pag. 13). Le conse-guenze di queste alterazioni dei vasi polmonari sono:

il ventricolo destro incontra resistenza nel pompare ilsangue venoso nei polmoni;

il costante sovraccarico di lavoro sostenuto provoca affa-ticamento del ventricolo destro che, per compensare(cio per diventare pi efficiente), si ipertrofizza e si dilata;

questi meccanismi di compenso permettono al ventricolodi mantenere una funzione soddisfacente per un periodolimitato; con il passare del tempo il ventricolo destro perdeprogressivamente la sua efficienza e non riesce pi apompare una quantit sufficiente di sangue nei polmoni.

Schematizzazione del sistema cardio-circolatorio con indicazione (frecce)

della direzione del flusso sanguigno

La compromissione della funzione del ventricolo destro legataallesaurimento dei meccanismi di compenso (definita appuntoscompenso cardiaco) determina:

aumento del sangue che ristagna nel ventricolo e nelle vene,ci favorisce lo sviluppo degli edemi e dellascite;

riduzione della portata cardiaca, responsabile di una minorperfusione degli organi del corpo.

chiaro che la capacit di compenso del ventricolo destro rap-presenta il fattore che determina lo sviluppo dei sintomi e laprognosi dei pazienti con IAP.

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I primi sintomi dellIAP sono generalmente rappresentati da:

affanno di respiro (dispnea) per livelli variabili di sforzo stanchezza (astenia) svenimenti, sincopi

Questi sintomi sono strettamente correlati alla disfunzionedel ventricolo destro. Infatti laffanno di respiro dovuto alridotto apporto di ossigeno alle zone periferiche del corpoche dipende dalla riduzione della quantit di sangue che il ven-tricolo destro in grado di pompare nel circolo polmonare.La scarsa crescita della portata cardiaca durante lesercizio anche responsabile di astenia e di sincopi da sforzo.

Altri sintomi meno frequenti o relativi a stadi pi avanzati dellamalattia sono:

tosse secca e disfonia (alterazione della voce) dolori toracici da sforzo (angina) emottisi (sangue dalla bocca)

La tosse secca e la disfonia sono legate alla compressione delnervo laringeo ricorrente da parte del ramo sinistro dellar-teria polmonare dilatata. Langina da sforzo invece conse-guente alla perfusione inadeguata delle pareti ipertrofichedel ventricolo destro (costantemente sottoposto a un sovrac-carico di lavoro). Le emottisi, che si manifestano con emor-ragie provenienti dalle vie aeree, si realizzano il pi dellevolte a seguito della rottura di arteriole bronchiali dilatate.

I segni clinici principali sono rappresentati da:

estremit fredde e cianotiche a causa della ridotta portatacardiaca e del ridotto apporto di ossigeno ai tessuti peri-ferici dellorganismo;


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5. I sintomi e i segni clinici dellIAP

5.1. Sintomi

5.2. Segni clinici

gonfiore alle gambe (edemi), aumento di volume del fegato(epatomegalia), raccolta di liquidi nelladdome (ascite) siosservano in presenza di scompenso ventricolare destroa causa della ritenzione di liquidi.

I primi sintomi dellIAP sono comuni a molte altre condizioni (sono detti aspecifici) e inoltre:

la malattia poco conosciuta non solo a livello generale maanche allinterno della classe medica;

i pazienti spesso si recano dal medico solo quando i sintomisono gi molto avanzati.

Per questi motivi vi possono essere ritardi nel formulare unadiagnosi corretta e lIAP pu anche essere confusa con altrepatologie (cardiopatia ischemica, asma) e perfino con disturbipsichici (stati di ansia, stress, depressione).

Nel caso dellIAP non purtroppo possibile parlare di pre-venzione, ma pu essere utile sottoporre a esami diagnosticii soggetti potenzialmente a rischio per precedenti familiari(predisposizione genetica) o perch affetti da condizionicliniche potenzialmente associate a IAP (ad esempio la scle-rodermia).

Una volta accertata la presenza di IAP sono comunque daevitare situazioni che potrebbero ulteriormente aggravare lamalattia. In particolare assolutamente sconsigliata la gravi-danza che, per il sovraccarico aggiuntivo che determina peril cuore, comporta rischi altissimi per la madre e il nascituro.Per tale motivo, se lIAP viene scoperta durante la gravidanzao in caso di gravidanza accidentale, le linee guida della SocietEuropea di Cardiologia (vedi capitolo 9) ne suggeriscono lin-terruzione. I metodi anticoncezionali vanno discussi con imedici di riferimento.


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5.3. Prevenzione e screening

La diagnosi precoce importantissima e permette di migliorarenotevolmente la prognosi e la qualit della vita dei pazientiaffetti da IAP. I principali strumenti diagnostici nella valutazionedel soggetto con sospetta IAP sono i seguenti:

6.1. elettrocardiogramma (ECG)6.2. radiografia del torace (RX)6.3. eco-cardiogramma (ECO)

Lelettrocardiogramma unindagine non invasiva che sieffettua in ambulatorio. Alcuni elettrodi applicati al torace ealle estremit del paziente registrano lattivit elettrica delcuore e permettono di documentare la presenza di alterazionicardiache strutturali come lipertrofia e il sovraccarico del ven-tricolo destro.

La radiografia del torace permette di documentare laumentodelle dimensioni del cuore (cardiomegalia) e la dilatazione deirami principali dellarteria polmonare associate a una ridottavascolarizzazione dei campi polmonari periferici dovuta alla ridu-zione di calibro delle arteriole polmonari (aspetto ad alberopotato). un esame non invasivo che si effettua in ospedale oin studi radiologici.


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6. La diagnosi di Ipertensione Polmonare

ECG tipico di paziente con IAP di grado severo:documenta la presenza di ipertrofia con sovrac-carico del ventricolo destro.

Radiografia del torace in proiezione antero-posteriore tipica dipaziente con IAP di grado severo: documenta la presenza di car-diomegalia, dilatazione dellarteria polmonare, ipovascolarizza-zione periferica.

6.1. Elettro-cardiogramma

6.2. Raggi X torace


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Lecocardiogramma unindagine non invasiva che si effettuain ambulatorio. Il paziente disteso sul fianco sinistromentre loperatore gli passa un trasduttore a ultrasuoni sulpetto. Lecocardiogramma permette una visualizzazione moltoaccurata del cuore e consente di documentare le alterazionimorfologiche e strutturali del cuore che si realizzano comeconseguenza dellaumento dei valori di pressione polmonaree che sono rappresentate da:

dilatazione dellatrio e del ventricolo destro; aumento di spessore del ventricolo destro; alterato movimento del setto interventricolare; riduzione del volume del ventricolo sinistro; dilatazione dellanello della valvola tricuspide e distorsione

dellapparato sottovalvolare che determinano linsufficienzatricuspidalica;

presenza di versamento pericardico e dilatazione dellavena cava inferiore (indicativi di scompenso cardiaco).

Inoltre, con la metodica Doppler possibile avere una stimaattendibile dei valori di pressione sistolica in arteria pol-monare. Lecocardiogramma consente infine di identificare leforme di IAP associate a cardiopatie congenite (Gruppo 1) ealcune forme del Gruppo 2 (malattie del cuore sinistro).Lelettrocardiogramma e la radiografia del torace possonoessere pressoch normali nelle fasi iniziali della malattia.Lecocardiogramma quindi lo strumento diagnostico piutile per stabilire la diagnosi di IP.

6.3. Ecocardio-gramma

Ecocardiogramma bidimensionale tipico di paziente con IAP digrado severo: documenta la dilatazione del ventricolo e dellatriodestro, lestroflessione del setto interventricolare verso il ven-tricolo sinistro e la conseguente riduzione delle dimensioni delventricolo sinistro.

Accertata la presenza di Ipertensione Polmonare necessariospecificare quale sia la classe diagnostica del paziente secondola classificazione dellOMS (vedi pagina 11). A tale scopo alleindagini precedentemente descritte necessario aggiungere:

7.1. prove di funzionalit respiratoria 7.2. emogasanalisi7.3. scintigrafia polmonare perfusionale7.4. angiografia polmonare e TC toracica7.5. ecocardiogramma con contrasto, ecodoppler addominale,

esami ematochimici e immunologici7.6. cateterismo cardiaco (e test di vasoreattivit)7.7. test dei 6 minuti di cammino7.8. definizione della classe funzionale

Le prove di funzionalit respiratoria e lemogasanalisi con-sentono di identificare le forme di IP associate a malattie paren-chimali polmonari (Gruppo 3). Le prove di funzionalit respi-ratoria si effettuano in appositi ambulatori con apparecchi chemisurano la capacit polmonare, i volumi in- ed espiratori ealtri parametri importanti.

Lemogasanalisi consiste nella valutazione dei gas arteriosinel sangue, in particolare ossigeno e anidride carbonica, cheriflette lefficienza degli scambi gassosi a livello polmonare ea livello dei tessuti. Il prelievo del sangue si esegue con un agomolto sottile in genere a livello di unarteria del polso (arteriaradiale).

La scintigrafia polmonare perfusionale consente di identi-ficare i soggetti con cuore polmonare cronico tromboembolico(CPCTE, Gruppo 4). Lanalisi viene effettuata in ospedale neldipartimento di medicina nucleare e consiste nella sommini-strazione endovenosa di un radiofarmaco (microsfere marcatecon tecnezio 99) e nella successiva visualizzazione della distri-


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7. La definizione della classe diagnostica OMS

7.1. Prove di funzionalitrespiratoria

7.2. Emogasanalisi

7.3. Scintigrafiapolmonare

buzione del radiofarmaco nel circolo arterioso polmonare. Inpresenza di ostruzione di vasi arteriosi polmonari si osservanodifetti di perfusione le dimensioni dei quali sono propor-zionali allentit dellostruzione. In alcuni casi specifici si ricorreanche alla scintigrafia polmonare ventilatoria che prevedelinalazione di un gas radioattivo tramite mascherina durantela procedura e permette di valutare la ventilazione polmonare.

Se la scintigrafia polmonare perfusionale risulta positiva vieneposta diagnosi di cuore polmonare cronico tromboembolico(CPCTE, Gruppo 4) e vengono eseguite due indagini ulterioriche consentono di studiare con maggior accuratezza il circolopolmonare: la TC toracica con mezzo di contrasto e langio-grafia polmonare.

Tali indagini consentono di definire con precisione la sedee lestensione delle lesioni ostruttive e quindi sono fonda-mentali per stabilire lindicazione allintervento di endoar-terectomia polmonare. Infatti, tale intervento indicatosolo in presenza di lesioni ostruttive localizzate prevalente-mente nei vasi prossimali.


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7.4. Angiografia polmonare e TC toracica

Scintigrafia polmonare perfusionale di paziente con cuore pol-monare cronico tromboembolico: si osservano molteplici difettidi perfusione di ampie dimensioni.

Angiografia polmonare (ramo destro di paziente con cuore pol-monare cronico tromboembolico: le frecce indicano lostru-zione completa di vasi polmonari prossimali).

In caso di Ipertensione Arteriosa Polmonare propriamentedetta (Gruppo 1) laspetto angiografico sar caratterizzato dadilatazione dei tronchi principali e rapida riduzione di calibrodelle diramazioni pi periferiche (effetto potatura).

Una volta escluso il CPCTE (Gruppo 4) e le forme pi frequentidi IP, cio le forme appartenenti al Gruppo 2 (malattie delcuore sinistro) e Gruppo 3 (malattie dellapparato respira-torio), si giunge per esclusione a una diagnosi di IAP (Gruppo1). Come gi detto precedentemente, a questa classe appar-tengono diversi tipi di IAP che vanno identificati con accuratezza. Per questa ragione vengono eseguite le seguenti ulterioriindagini diagnostiche:

ecocardiogramma con contrasto (ed eventualmente eco-cardiogramma transesofageo): per identificare i pazientiaffetti da IAP associata a difetti cardiaci congeniti;

eco-doppler addominale: per identificare i pazienti affettida IAP associata a cirrosi epatica e/o ipertensione portale;

esami ematochimici e immunologici: per identificare ipazienti affetti da IAP associata a malattie del tessuto con-nettivo o a infezione da HIV.

Dopo aver identificato il tipo di IAP (idiopatica, familiare,associata a condizioni specifiche) viene eseguita la caratteriz-zazione finale del paziente, ossia la valutazione del profilo emo-dinamico con il cateterismo cardiaco e della capacit funzionale(cio della capacit di esercizio) con il test dei 6 minuti dicammino.

Il cateterismo cardiaco unindagine diagnostica fondamentalesia perch permette unaccurata misurazione della pressioneatriale destra, della pressione polmonare media e della portatacardiaca che sono i principali indici prognostici della malattia,sia perch permette lesecuzione dei test di vasoreattivit, di


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7.5. ECO con contrasto,

eco-doppler e altre analisi

7.6. Cateterismo cardiaco

cui parleremo nella pagina successiva. Le modalit di esecu-zione del cateterismo cardiaco sono le seguenti:

il cateterismo cardiaco viene effettuato in sala di emodi-namica allinterno di un struttura con disponibilit di assi-stenza rianimatoria;

il cateterismo cardiaco generalmente non prevede unricovero e la procedura dura mezzora (45 minuti se vieneeseguito il test di vasoreattivit polmonare);

i parametri vitali del paziente (battito cardiaco, pressionesistemica ecc.) vengono monitorati durante tutta la duratadella procedura;

non vi anestesia generale (negli adulti) ma pu essere som-ministrato alloccorrenza un leggero sedativo;

in anestesia locale viene inserito nella vena del collo o del-linguine un lungo e sottilissimo tubicino di plastica dettocatetere;

il catetere viene fatto avanzare attraverso la vena fino a rag-giungere il cuore;

il percorso e posizionamento del catetere vengono visua-lizzati in tempo reale su un monitor;

tramite dei sensori posti alla sua estremit il catetereregistra le necessarie misurazioni.


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Catetere di Swan-Ganz

Veduta di una sala di emodinamica durantelesecuzione di un cateterismo cardiaco.

Nel corso del primo cateterismo cardiaco viene di solitoeffettuato il cosiddetto test acuto di vasoreattivit pol-monare. Durante il monitoraggio emodinamico viene som-ministrato al paziente ossido nitrico per via inalatoria (attra-verso specifiche mascherine). Lossido nitrico un potentevasodilatatore polmonare e il test consente di identificarei pazienti che presentano una residua capacit di vasodila-tazione polmonare. Questi soggetti, che vengono definitiresponder, sono circa il 10%. Il test ha un risvolto praticomolto importante in quanto i soggetti responder vengonotrattati in cronico con farmaci molto semplici e moltoefficaci: i calcioantagonisti.

La capacit funzionale viene valutata prevalentemente medianteil test dei 6 minuti di cammino, un test da sforzo di sempliceesecuzione che permette di valutare la tolleranza del pazientea uno sforzo paragonabile a quelli che abitualmente svolge nellavita quotidiana. un test che richiede esclusivamente unsupervisore esperto che misuri la distanza che un paziente per-corre camminando lungo un corridoio in piano in un tempopredefinito di 6 minuti:

prima di iniziare il test al paziente viene misurata la pres-sione arteriosa e applicato un saturimetro sulla punta deldito per monitorare lossigenazione periferica e la fre-quenza cardiaca;

il paziente deve camminare per 6 minuti a passo speditolungo un percorso prestabilito, di solito un corridoio;

alla fine del test viene misurata la distanza percorsa evengono ripresi i parametri vitali.

Una volta ottenuta la caratterizzazione finale dei pazienti conIAP molto importante definirne la classe funzionale. Laclasse funzionale misura il grado di limitazione funzionale deipazienti e viene valutata in base ai sintomi.


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7.8. Definizionedella classe funzionale

7.7. Test dei 6minuti di cammino


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Per convenzione internazionale si usano i parametri stan-dardizzati della New York Heart Association (NYHA) che distin-guono quattro classi di pazienti:

Classe NYHA I: i pazienti sono privi di sintomi Classe NYHA II: presentano sintomi per sforzi fisici

moderati Classe NYHA III: hanno sintomi anche per sforzi lievi Classe NYHA IV: hanno sintomi anche a riposo

Riepilogo dei principali strumenti diagnostici

Identificazione della presenza di IP: Elettrocardiogramma Radiografia del torace Ecocardiogramma

Identificazione della classe diagnostica di IP: Prove di funzionalit respiratoria ed emogasanalisi Scintigrafia polmonare perfusionale e ventilatoria Angiografia polmonare TC toracica con mezzo di contrasto

Identificazione del tipo di IAP: Ecocardiogramma con contrasto ed eventualmente

ecocardiogramma transesofageo Eco-doppler addominale Esami ematochimici ed immunologici

Caratterizzazione finale del paziente con IAP: Cateterismo cardiaco destro con test acuto di vaso-

reattivit polmonare Test dei 6 minuti di cammino

Il trattamento medico della IAP indirizzato verso dueobiettivi: da un lato lo scompenso ventricolare destro, dallaltrola progressione delle lesioni della circolazione polmonare(arteriopatia polmonare ipertensiva, vedi a pagina 13). Inquesto capitolo esamineremo tutte le vie terapeutiche attual-mente disponibili per il trattamento della IAP:

8.1. diuretici8.2. anticoagulanti8.3. digitale8.4. calcioantagonisti8.5. ossigenoterapia8.6. prostanoidi 8.7. antagonisti recettoriali dellendotelina-18.8. inibitori della fosfodiesterasi quinta 8.9. terapie di combinazione

I diuretici sono farmaci estremamente efficaci in presenza disegni clinici di scompenso cardiaco destro (edemi degli artiinferiori, epatomegalia e ascite) in quanto contrastano laritenzione idrica, favorendo leliminazione dei liquidi in eccesso. I diuretici pi usati sono: furosemide e idroclorotiazide chevengono somministrati per via orale. Questi farmaci faci-litano leliminazione del potassio per cui viene spesso asso-ciata terapia con risparmiatori di potassio, come spirono-lattone o potassio canrenato; in alcuni casi necessario inte-grare la perdita con supplementi di potassio per via orale. Neicasi di scompenso cardiaco pi severo, i diuretici (e le rein-tegrazioni di potassio) possono essere somministrati per viaendovenosa.

Gli anticoagulanti sono farmaci che rendono pi fluido ilsangue e che possono ridurre il rischio di trombosi special-mente nei soggetti con scompenso ventricolare destroavanzato e ridotta portata cardiaca. In tutti i pazienti trattati


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8. Le principali vie terapeutiche

8.1. Diuretici

8.2. Anticoagulanti


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8.3. Digitale

8.4. Calcio antagonisti

il livello di anticoagulazione deve essere controllato perio-dicamente mediante la misura del valore di INR (un livellodi anticoagulazione ottimale prevede valori di INR com-presi tra 2.0 e 3.0). fondamentale rimanere entro questorange di riferimento in quanto valori inferiori a 2 sono indi-cativi di un trattamento poco efficace mentre valori supe-riori a 3 espongono a un rischio aumentato di emorragie.A questo proposito bisogna ricordare che alcuni alimenti ealcuni farmaci (in particolare gli antibiotici) interferiscono conil metabolismo del farmaco e possono modificare il livellodi anticoagulazione. I principali effetti indesiderati di questaterapia sono correlati al rischio di emorragia e le controin-dicazioni al trattamento sono rappresentate dalle condi-zioni cliniche che presentano un aumentato rischio di san-guinamento (ad esempio: ulcera gastrica attiva, traumi ointerventi chirurgici). I farmaci anticoagulanti sono sommi-nistrati per via orale.

La digitale un farmaco con diversi effetti potenzialmenteutili come laumento della contrattilit ventricolare e la ridu-zione della frequenza cardiaca. In realt non ci sono studi chedimostrano che tali effetti siano clinicamente rilevanti neipazienti con scompenso ventricolare destro e per taleragione il farmaco non viene utilizzato frequentemente. In effetti nella pratica clinica la digitale viene utilizzata quasiesclusivamente nei rari pazienti con IAP che presentano tachi-cardia o aritmie sopraventricolari, con lobiettivo di ridurrela frequenza cardiaca.

I calcioantagonisti sono sostanze con un forte effetto vaso-dilatatore. Il tentativo di ridurre le resistenze arteriose pol-monari con farmaci vasodilatatori stato una delle prime stra-tegie terapeutiche nei pazienti con IAP; ma solo con i farmacicalcioantagonisti si riusciti a dimostrare un convincentebeneficio clinico per i pazienti.

Questo beneficio esiste per solo per i pazienti con IAP cherispondono positivamente (responder) al test di vasoreattivitpolmonare che viene eseguito nel corso del cateterismo car-diaco (di cui abbiamo parlato a pagina 26, 27 e 28). Si valutache circa il 10% dei pazienti sottoposti al test di vasoreat-tivit risponde positivamente ed assolutamente sconsigliatala somministrazione di tali farmaci nei soggetti non responderper i possibili effetti sfavorevoli. I farmaci calcioantagonistipi usati sono la nifedipina e il diltiazem, entrambi per som-ministrazione orale.

Lossigenoterapia indicata solo in un numero relativamenteristretto di pazienti affetti da IAP. Lipossiemia (ridotta con-centrazione di ossigeno nel sangue) a riposo in genere digrado lieve e viene per lo pi documentata nelle forme pisevere o nei pazienti con IAP associata a difetti intracardiacicongeniti. In questi ultimi lipossiemia legata al passaggio disangue venoso, non ossigenato, nella circolazione sistemica ed refrattaria allaumento dellossigeno inspirato. In alcunipazienti possibile osservare la comparsa di ipossiemiadurante lesercizio e ci legato alla presenza di perviet delforame ovale che permette il passaggio del sangue venoso nellacircolazione sistemica (analogamente a quanto accade nelleforme di IAP associate a cardiopatie congenite).

Nella maggior parte dei casi quindi la somministrazionecronica di ossigeno non determinerebbe benefici sostanzialie si ritiene che sia indicata solo quando in grado di mantenerela saturazione arteriosa in ossigeno al di sopra del 90%. La som-ministrazione di ossigeno richiede piccoli serbatoi portatili dettistroller collegati a mascherina od occhialini nasali. Gli strollerpermettono ai pazienti di uscire di casa e muoversi liberamentee hanno unautonomia di alcune ore (a seconda del volume).In generale i pazienti in ossigenoterapia cronica dispongonoanche di un serbatoio di grosse dimensioni che viene tenuto


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8.5. Ossigeno-terapia

in casa che serve a ricaricare gli stroller o a somministrare diret-tamente lossigeno.

I prostanoidi, gli antagonisti recettoriali dellendotelina-1 e gliinibitori della fosfodiesterasi quinta interferiscono con lacosiddetta disfunzione endoteliale. Le cellule endoteliali sonocellule che rivestono il lume dei vasi sanguigni e, attraversomediatori vasoattivi, interagiscono con gli elementi del sanguee con le altre cellule della parete del vaso (in particolare conle cellule muscolari).

Nei pazienti con IAP stato documentato che la funzionedelle cellule endoteliali polmonari alterata (disfunzioneendoteliale): infatti in presenza di IAP le cellule dellendotelioproducono una maggiore quantit di sostanze che favorisconola vasocostrizione e la proliferazione cellulare (endotelina-1e trombossano-A2) e una minore quantit di fattori vasodi-latatori e antiproliferativi (prostaciclina e ossido nitrico).Ci determina uno sbilanciamento netto a favore della vaso-costrizione e della proliferazione degli elementi cellularidella parete dei vasi polmonari (meccanismi determinanti lealterazioni strutturali dei vasi che sono alla base dellIAP).

Oggi il principale obiettivo della strategia terapeutica nella IAP rappresentato dalla correzione della disfunzione endoteliale.Infatti:

la ridotta produzione di prostaciclina viene contrastatadalla somministrazione farmacologica della stessa attraversodiverse vie: orale, inalatoria, sottocutanea ed endovenosa(farmaci detti prostanoidi);

gli effetti sfavorevoli dellendotelina-1 vengono contrastatida farmaci per via orale che impediscono il legame dellen-dotelina-1 con i propri recettori cellulari (farmaci detti anta-gonisti recettoriali dellendotelina-1 o ERA);


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gli effetti favorevoli dellossido nitrico vengono garantiti dafarmaci, attivi per via orale, in grado di inibire gli enzimi spe-cifici (fosfodiesterasi quinta) preposti alla degradazionedegli effettori biologici intracellulari dellossido nitrico(farmaci detti inibitori della fosfodiesterasi quinta).

I prostanoidi sono farmaci analoghi della prostaciclina. La prostaciclina una sostanza prodotta naturalmente dallecellule endoteliali che esercita effetti antiproliferativi e divasodilatazione a livello delle strutture vascolari polmonari,La ridotta produzione endoteliale di prostaciclina comportauna minore capacit dei vasi polmonari di dilatarsi e favoriscela proliferazione delle cellule della parete dei vasi.

I principali prostanoidi sono:

8.6.a. epoprostenolo/Flolan8.6.b. treprostinil/Remodulin8.6.c. iloprost/Ventavis8.6.d. beraprost

Lepoprostenolo/Flolan una prostaciclina sintetica ed ilcapostipite di questa classe di farmaci. Il suo utilizzo nel trat-tamento della IAP ha avuto inizio nei primi anni 90. dispo-nibile sotto forma di polvere che deve essere sciolta in unsoluto specifico (glicina) in modo da formare una soluzionesomministrabile per via endovenosa.


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Sistema per linfusione continua di prostaciclina: cateterevenoso centrale tunnellizzato in vena succlavia destra tipoHickman e pompa portatile.

8.6.a.Epoprostenolo/

Flolan

8.6. Prostanoidi

Lepoprostenolo/Flolan, una volta raggiunto il circolo ematico,viene rapidamente degradato a metaboliti non attivi e ci alla base della sua breve durata dazione che di circa 3-5minuti; questo spiega la necessit di somministrare il farmacoper via endovenosa continua (ventiquattro ore su venti-quattro) mediante lutilizzo di pompe di infusione portatili(pompe CADD); la pompa infonde ininterrottamente ilfarmaco attraverso un catetere che, dopo un decorso sottola cute di circa 8-10 cm (si dice che il catetere viene tunnel-lizzato), viene inserito in una grossa vena allaltezza della cla-vicola (vena succlavia). Il decorso sotto la cute neces-sario per dare stabilit al catetere e riduce inoltre il rischiodi infezioni.

Lepoprostenolo/Flolan viene mantenuto refrigerato utiliz-zando sacchetti congelati, ci ne garantisce una maggior sta-bilit, permettendone la sostituzione ogni 24 ore. Il suo uti-lizzo richiede una gestione accurata e costante per evitareil rischio di infezioni o di malfunzionamenti del sistema cheporterebbero allinterruzione della somministrazione. Per-tanto, dal punto di vista pratico, evidente come questo tipodi terapia sia associato a disagi per il paziente e a potenzialicomplicanze. Tuttavia, il farmaco molto efficace ed ingrado di migliorare significativamente i sintomi e la prognosidella malattia, anche nelle fasi pi avanzate. Per tale ragionelepoprostenolo/Flolan in genere molto ben tollerato daipazienti e rappresenta ancora un trattamento ampiamenteutilizzato, soprattutto quando si ha bisogno di un effettopotente e rapidamente efficace.

I principali effetti indesiderati legati al farmaco (in genere dilieve entit) sono rappresentati da: cefalea, dolore parotideoalla masticazione, disturbi intestinali e flushing cutaneo (pre-valentemente al volto). Sono dovuti alla vasodilatazione cheil farmaco determina anche a livello sistemico e in genere sono


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pi marcati nei primi giorni dopo linizio del trattamento e dimi-nuiscono di intensit e frequenza nel corso delle settimane suc-cessive (possono ripresentarsi transitoriamente in occasionedi successivi aumenti del dosaggio del farmaco).

Pi recentemente la ricerca ha cercato di sviluppare prosta-noidi pi stabili e con una maggior durata dazione (emivita)con lobiettivo di migliorare il profilo di sicurezza e la maneg-gevolezza della somministrazione cercando di mantenere irisultati ottenuti in termini di efficacia.

Il treprostinil/Remodulin un analogo della prostaciclina che,rispetto allepoprostenolo/Flolan, possiede:

una maggior stabilit chimica che permette di mantenerloa temperatura ambiente in una soluzione fisiologica;

unemivita pi lunga (3-4 ore), che garantisce la possibilitdi somministrare il farmaco sia per via endovenosa che sot-tocutanea.

I primi studi clinici su tale farmaco hanno portato allo sviluppodella somministrazione sottocutanea, ritenuta meno rischiosae pi maneggevole rispetto a quella endovenosa.

La somministrazione sottocutanea del treprostinil/Remodulinviene effettuata tramite piccole pompe a micro-infusione(pompe Mini-Med) collegate a sottili cateteri sottocutanei (unsistema simile a quello utilizzato per la somministrazione di


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Sistema per infusione sottocutanea di prostaciclina: catetere coninserzione sottocutanea e pompa portatile.

8.6.b.Treprostinil/Remodulin

insulina nei pazienti diabetici). Il farmaco contenuto in minu-scole siringhe posizionate allinterno della pompa (che attivaventiquattro ore su ventiquattro); la siringa collegata alcatetere da infusione che viene inserito dal paziente nel tessutosottocutaneo delladdome (dove maggiormente rappre-sentato il tessuto adiposo). Il farmaco allinterno della siringava sostituito ogni 3 giorni circa mentre il catetere sottocutaneopu essere cambiato meno frequentemente (alcuni pazienti sonoin grado di tenerlo per pi di una settimana). Questo sistemadi infusione permette di evitare i rischi legati alla presenza diun catetere venoso centrale a permanenza, come le infezionie presenta una maggior semplicit e maneggevolezza.

Gli studi clinici condotti nei pazienti con IAP hanno docu-mentato che la somministrazione sottocutanea del trepro-stinil/Remodulin molto efficace: in grado di migliorare isintomi, la capacit di esercizio e anche il profilo emodinamicodei pazienti trattati. Tuttavia presenta alcuni effetti indesideratie in particolare determina la comparsa di infiammazione(arrossamento, dolore, gonfiore) e prurito nel sito di infu-sione. Lentit di tale reazione infiammatoria locale variabileda paziente a paziente: in alcuni casi pu essere molto limitantee scarsamente tollerata e pu impedire di raggiungere dosi difarmaco efficaci o richiedere la sospensione del trattamento.

Il treprostinil/Remodulin pu essere somministrato anche invena. La somministrazione endovenosa prevede lutilizzo di unsistema di infusione analogo a quello utilizzato per lepopro-stenolo/Flolan (catetere centrale tunnelizzato e pompa portatile).Rispetto a questultimo, il treprostinil/Remodulin possiede unamaggior stabilit chimica e una emivita pi lunga e la sua som-ministrazione endovenosa risulta pertanto pi maneggevole: gi disponibile come soluzione (non va diluito) e pu esseresostituito ogni 48 ore senza essere refrigerato. Attualmentequesta modalit approvata per lIAP solo negli USA.

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Liloprost/Ventavis un analogo stabile della prostaciclinasomministrabile per via inalatoria. Questa via di somministra-zione permette di evitare gli effetti indesiderati correlati allapresenza di un catetere e, in secondo luogo, garantisce uncerto grado di selettivit polmonare: ovvero il farmacoinalato agisce prevalentemente a livello della circolazione pol-monare e, in misura minore, a livello della circolazionesistemica. Ci determina una minor incidenza di effetti inde-siderati sistemici come cefalea, flushing cutaneo, dolore paro-tideo alla masticazione ecc. La terapia con iloprost/Ventavisdetermina effetti favorevoli nei pazienti trattati: migliora isintomi, la capacit di esercizio e i parametri emodinamicie riduce lincidenza di complicanze della malattia e la necessitdi ricoveri ospedalieri.

La somministrazione richiede uno specifico apparecchio aero-solizzatore capace di sincronizzare lemissione del farmaco congli atti inspiratori e in grado di produrre particelle di farmacodelle dimensioni adeguate da garantirne la deposizione intra-alveolare. Gli apparecchi utilizzati per altri tipi di aerosol nondevono essere utilizzati in quanto determinano una deposi-zione di farmaco a livello dei bronchi, del tutto inutile.

Tale forma di trattamento prevede da sei a nove inalazioni algiorno (ciascuna delle quali richiede circa venti minuti) pergarantire un effetto persistente a lungo termine. Lilo-prost/Ventavis per via aerosolica richiede quindi una particolare


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Somministrazione di iloprost/Ventavis mediante specifico apparecchio aerosolizzatore.

8.6.c. Iloprost/Ventavis

dedizione e costanza per ottenere tutti i benefici attesi. Il pro-dotto inoltre non determina effetti indesiderati di rilievo.

In alcune casistiche di pazienti affetti da IAP stato docu-mentato che la somministrazione endovenosa di ilo-prost/Ventavis possiede unefficacia paragonabile a quella del-lepoprostenolo/Flolan. La somministrazione per via endo-venosa prevede lutilizzo di un sistema di infusione analogo aquello per lepoprostenolo/Flolan (pompe da infusione portatilie cateteri venosi centrali tunnellizzati). Liloprost/Ventavis ha ilvantaggio di essere stabile a temperatura ambiente e non deveessere ricostituito e refrigerato. La somministrazione endo-venosa continua di iloprost/Ventavis viene utilizzata in Germaniaal posto dellepoprostenolo/Flolan. Non approvata in Italia epertanto non attualmente disponibile per i pazienti.

Lunico prostanoide per via orale, il beraprost, non statoapprovato n negli Stati Uniti n in Europa per mancanza dieffetto a lungo termine. attualmente disponibile in Giappone.Sono in corso di programmazione studi con prostanoidi pervia orale a lento rilascio.

La scelta finale del tipo di prostanoide pi appropriato frutto della valutazione medica, delle preferenze del pazientee della successiva conferma di efficacia e tollerabilit. Le LineeGuida della Societ Europea di Cardiologia danno lindicazioneallutilizzo di prostanoidi nei pazienti in classe funzionaleNYHA III/IV (vedi capitolo successivo a pagina 50-51).

Lendotelina-1 (ET-1) un polipeptide prodotto principal-mente dalle cellule endoteliali vascolari che determina unpotente effetto di vasocostrizione ed in grado di indurre pro-liferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Nei pazientiaffetti da IAP sono stati documentati elevati livelli plasmaticidi ET-1, sia perch vi un aumento di produzione endoteliale,


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8.6.d. Beraprost e prostanoidi per via orale

8.7. Antagonisti recettoriali dellendotelina-1

sia perch risulta inibita la sua eliminazione che avviene pre-valentemente a livello polmonare (clearance).

Lazione biologica dellET-1 mediata da due sottotipi direcettori, ETA ed ETB. I recettori ETA sono espressi sullecellule muscolari della parete dei vasi polmonari, medianouna potente azione di vasocostrizione e favoriscono la pro-liferazione cellulare. I recettori ETB sono espressi prevalen-temente sulla superficie endoteliale dei vasi e mediano uneffetto di vasodilatazione attraverso la produzione di NO(ossido nitrico) e di prostaciclina; stimolano inoltre la clearance polmonare dellET-1 circolante, favorendone leli-minazione dal circolo. In realt gli ETB non determinanoesclusivamente effetti protettivi: infatti, i recettori ETBsono presenti anche sulle cellule muscolari della paretedei vasi dove determinano gli stessi effetti degli ETA: vaso-costrizione e proliferazione cellulare.

La modalit farmacologica pi efficiente per antagonizzare glieffetti deleteri dellET-1 rappresentata dallutilizzo di anta-gonisti recettoriali dellET-1 (gli ERA, ossia Endothelin ReceptorAntagonists), in grado di bloccare i recettori ETA oppure sia irecettori ETA che gli ETB. In pratica questi farmaci vanno aoccupare i recettori dellendotelina-1 che non sono altroche interruttori che tale sostanza in grado di accendereper esplicare i suoi effetti sui vasi polmonari. Quando tali inter-ruttori sono occupati dal farmaco, non possono essere accesidallendotelina-1 che non pu pi quindi esercitare la suaazione sulle strutture vascolari polmonari.

Il razionale del blocco selettivo dei recettori ETA rappre-sentato dalla possibilit di mantenere i potenziali effettifavorevoli mediati dai recettori ETB (vasodilatazione e clea-rance dellET-1) bloccando solo gli effetti sfavorevoli (vaso-costrizione e proliferazione) degli ETA. In realt, anche i


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recettori ETB localizzati sulle cellule muscolari medianoeffetti sfavorevoli e, dal punto di vista pratico, non sonostate documentate differenze significative in termini di effi-cacia clinica tra le due modalit di antagonismo recettoriale.Laumento della distanza percorsa al test dei 6 minuti, ilmiglioramento dei sintomi e dei parametri misurati al cate-terismo cardiaco sono paragonabili, pertanto non sonoattualmente disponibili evidenze che ci permettano di stabilirese sia preferibile lantagonismo farmacologico selettivo (soloETA) o non selettivo (sia ETA che ETB).

Gli antagonisti recettoriali dellendotelina-1 attualmente svi-luppati sono:

8.7.a. bosentan/Tracleer8.7.b. ambrisentan/Volibris

II bosentan/Tracleer il farmaco orale per il quale esiste lamaggior esperienza e il primo ERA commercializzato in Italiaper il trattamento della IAP. Il bosentan/Tracleer un anta-gonista non selettivo dei recettori dellET-1, cio blocca siai recettori ETA che gli ETB. Gli studi clinici hanno docu-mentato che il farmaco esercita effetti favorevoli nella IAP:miglioramento dei sintomi, della capacit funzionale, delprofilo emodinamico, dei parametri ecocardiografici e ridu-zione degli eventi clinici, come le ospedalizzazioni. Lefficaciadel farmaco persiste nel tempo e i dati a lungo terminedocumentano anche un miglioramento della sopravvivenza neipazienti trattati rispetto a quella prevista in assenza di trat-tamento.

Lefficacia del farmaco stata documentata in varie forme diIAP tra le quali lIAP idiopatica, lIAP associata a malattie deltessuto connettivo e, pi recentemente, lIAP associata a car-diopatie congenite (Sindrome di Eisenmenger).


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8.7.a. Bosentan/Tracleer

8.8. Inibitori dellafosfodiesterasi

quinta

Il farmaco metabolizzato a livello epatico e, in una percen-tuale di pazienti pari a circa il 8-10%, pu determinare un incre-mento significativo dei valori di transaminasi. Laumento delletransaminasi dose-dipendente e regredisce completamenteentro pochi giorni dalla riduzione della posologia o dallasospensione del trattamento (vedi di seguito per quantoriguarda laltro farmaco ERA).

Lambrisentan/Volibris un antagonista selettivo dei recettoriETA dellET-1 attivo per via orale. Gli effetti clinici ed emodi-namici documentati negli studi condotti sono sovrapponibili aquelli ottenuti con il bosentan/Tracleer.

Le principali differenze tra i due farmaci sono:

bosentan/Tracleer viene somministrato due volte al giorno; ambrisentan/Volibris viene somministrato una volta al

giorno; per entrambi i farmaci vi una incidenza dellaumento

degli enzimi epatici (transaminasi) dell8-10% nel caso delbosentan/Tracleer per le dosi approvate e del 1-3% perambrisentan/Volibris.

Per entrambi gli antagonisti recettoriali dellET-1 rimanecomunque lindicazione di effettuare mensilmente il dosaggiodelle transaminasi per identificare precocemente eventuali ele-vazioni e prendere i provvedimenti del caso. Lidentificazioneprecoce consente infatti di ridurre le dosi o sospendere la som-ministrazione dei farmaci in modo da ottenere la rapida nor-malizzazione dei valori (cosa che avviene con i due prodotti).

La terza classe di farmaci efficaci nel trattamento della IAP rap-presentata dagli inibitori della fosfodiesterasi quinta (PDE-5), unenzima coinvolto nel metabolismo dellossido nitrico. Lossidonitrico una sostanza prodotta dalle cellule endoteliali (il rive-


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8.7.b. Ambrisentan/

Volibris

stimento interno dei vasi sanguigni) che determina un potenteeffetto di vasodilatazione. sintetizzato grazie allazione dienzimi chiamati nitrossidositetasi e agisce attivando un nucleotideintracellulare chiamato cGMP, responsabile della vasodilata-zione e degli effetti antiproliferativi a livello vascolare; il cGMPa sua volta viene degradato da altri enzimi chiamati fosfodie-sterasi (PDE). Linibizione farmacologica di questi enzimi, inparticolare del tipo 5 (PDE-5) che particolarmente rappre-sentato nei vasi polmonari, impedisce che venga degradato ilcGMP (ossia leffettore intracellulare dellossido nitrico) e, diconseguenza, ne potenzia gli effetti vascolari (vasodilatazione einibizione della proliferazione cellulare). Lossido nitrico vieneutilizzato per via inalatoria nel test acuto di vasoreattivit pol-monare che viene eseguito durante il cateterismo cardiaco (vedipagina 28): infatti, grazie alla sua potente azione di vasodilata-zione, permette di verificare la presenza di una residua capacitdi dilatazione del circolo polmonare. Purtroppo, non vi sono peril momento possibilit concrete di somministrare direttamentequesta sostanza a lungo termine in quanto possiede un effettodi vasodilatazione molto breve (circoscritto alla durata dellina-lazione) che richiederebbe la somministrazione in continuomentre i sistemi di inalazione sono molto ingombranti e sofi-sticati. Per tale ragione la ricerca farmacologica ha ovviato aquesta difficolt pratica, sviluppando dei farmaci capaci di poten-ziare indirettamente gli effetti vascolari dellossido nitrico: gli ini-bitori della PDE-5, che inibiscono la degradazione degli effettoribiologici intracellulari.

Gli inibitori della PDE-5 attualmente sviluppati sono:

8.8.a. sildenafil/Revatio8.8.b. tadalafil/Adcirca

Il sildenafil stato sviluppato come farmaco per vasodilatarei corpi cavernosi nei soggetti con disfunzione erettile (nome


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8.8.a. Sildenafil/Revatio

8.9. Terapie di combinazione

commerciale Viagra) e solo da pochi anni stato approvatodalle autorit regolatorie in Europa e negli USA per il trat-tamento della IAP con il nome commerciale Revatio. Il sil-denafil/Revatio attivo per via orale e il trattamento prevedetre somministrazioni al giorno (ogni 6-8 ore). La posologiaapprovata dalle autorit regolatorie 60 mg/die (cio 20 mgtre volte al giorno). Negli studi clinici condotti stato docu-mentato che il trattamento con sildenafil/Revatio in gradodi migliorare i sintomi, la capacit funzionale e il profiloemodinamico dei pazienti con IAP. In studi sperimentali stato inoltre documentato che il farmaco in grado diinibire la proliferazione delle cellule muscolari dei vasi pol-monari in coltura.

ll tadalafil un inibitore della PDE-5 che possiede unemivitapi lunga rispetto al sildenafil/Revatio e, per tale ragione, puessere assunto in monosomministrazione giornaliera. Ancheil tadalafil un farmaco sviluppato per la disfunzione erettilemaschile (nome commerciale Cialis). Lo studio clinico con-trollato PHIRST ha documentato lefficacia del tadalafil nellaIAP e il farmaco stato di recente reso disponibile in com-mercio con il nome Adcirca.

La terapia di combinazione rappresenta unattraente opzioneterapeutica nella IAP in quanto lassociazione di farmaci conmeccanismi dazione diversi potrebbe permettere di interferirecon i molteplici aspetti fisiopatologici della malattia. I datidisponibili sono ancora limitati, ma sono in corso alcuni studiclinici controllati finalizzati a valutare il profilo di sicurezza elefficacia di tale strategia.

Attualmente la combinazione di due (o pi) farmaci specificiper lIAP viene presa in considerazione nei pazienti che nonmigliorano (o peggiorano) dopo linizio della terapia di primalinea (terapia di combinazione sequenziale).


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8.8.b. Tadalafil/Adcirca


45

Riepilogo delle principali vie terapeutiche

Terapia di base:

Diuretici

Anticoagulanti

Digitale

Calcioantagonisti nei pazienti responder al test acutodi vasoreattivit polmonare

Ossigenoterapia

Terapia specifica per la vasculopatia polmonare:

Prostanoidi- epoprostanolo/Flolan- treprostinil/Remodulin- iloprost/Ventavis- beraprost

Antagonisti dei recettori dellendotelina-1- bosentan/Tracleer- ambrisentan/Volibris

Inibitori delle fosfodiesterasi quinta- sildenafil/Revatio- tadalafil/Adcirca

Terapie di combinazione

Nei pazienti pi compromessi, alla prima valutazione e incentri selezionati di riferimento, pu essere presa in consi-derazione la terapia di combinazione come prima scelta(upfront). Lefficacia di questa modalit di trattamento in fasedi valutazione in uno studio randomizzato e controllato(Ambition).

La definizione della strategia terapeutica richiede una strettacollaborazione multidisciplinare tra vari specialisti (cardiologi,pneumologi, reumatologi, internisti, cardiochirurghi) che attra-verso la discussione collegiale possono decidere sulle opzionipi appropriate. Questo spirito di collaborazione fonda-mentale per stabilire la strategia migliore per ogni singolo caso.

Gli specialisti, oltre alla propria esperienza clinica, possono avva-lersi delle indicazioni fornite dalle linee guida elaborate dallesociet scientifiche internazionali nelle quali viene propostoun utile strumento chiamato algoritmo terapeutico.

Lalgoritmo terapeutico rappresenta la schematizzazione delleopzioni terapeutiche attualmente disponibili. Le attuali LineeGuida sullIAP della Societ Europea di Cardiologia (2009)hanno proposto lalgoritmo terapeutico discusso e approvatonel 2008 a Dana Point (USA) nellambito del IV congressomondiale sullIP.

Secondo questo algoritmo le opzioni di trattamento varianoessenzialmente in funzione di due elementi: la risposta acutaal test di vasoreattivit polmonare e la classe funzionaleNYHA del paziente.


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9. La definizione della corretta via terapeutica

Legenda

* Per mantenere la PaO2 nel sangue arterioso 8 kPa (60 mmHg). In corso di revisione normativa nellUnione Europea e negli US. IIa-C per CF-OMS/NYHA II. BAS Settostomia atriale con palloncino.CCB Calcioantagonisti. NYHA Classe funzionale dellOrganizzazione Mondiale della Sanit/

New York Heart Association.ERA Antagonisti recettoriali dellendotelina.IAP Ipertensione arteriosa polmonare.IAPA Ipertensione arteriosa polmonare associata.IAPI Ipertensione arteriosa polmonare idiopatica.PDE-5i Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5; iv: endovenoso; sc: sottocutaneo;

inal: inalatorio.

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Evitare attivit fisica eccessiva (I-C)Riabilitazione controllata (II a-B)Evitare le gravidanze (I-C)Supporto psicosociale (IIa-C)Vaccinazione anti influenzale e antipneumococcica (II-C)

Misure generali e terapia di supporto

Riferimento a centro esperto (I-C)

NYHA I-IIICCB (I-C)

Risposta persistente (NYHA I-II)

Proseguire CCB

VASOREATTIVIT ASSENTE

INADEGUATA RISPOSTA CLINICA

Terapia di combinazione sequenziale (IIa-B) INADEGUATARISPOSTA CLINICA

Settostomia atriale (I-C) e/o trapianto polmonare (I-C)

Test acuto di vasoreattivit (I-C per IAP), (IIb-C per IAPA)

Anticoagulanti orali:IAPI, IAPE, IAP da anoressizzanti (IIa-C), IAPA (IIb-C)

Diuretici (I-C)Ossigeno* (I-C)Digitale (IIb-C)

VASOREATTIVIT

TERAPIA INIZIALERaccomandazione- NYHA II NYHA III NYHA IV

Evidenza

I-A Ambrisentan Ambrisentan, Bosentan, Epoprostenolo e.v.Bosentan SildenafilSildenafil Epoprostenolo e.v.

Iloprost inal.

I-B Tadalafil Tadalafil Treprostinil sc, inal

IIa-C . Ambrisentan; Bosentan;Sildenafil; Tadalafil;Iloprost inal, e ev;

Treprostinil sc, ev, inalato ;terapia di combinazione iniziale

IIb-B Beraprost

SI NO

ERA

+

+ +

Prostanoidi PDE-5 i

Algoritmo di trattamento basato sullevidenza per pazienti affetti da Ipertensione Arteriosa Polmonare (solo per pazienti del Gruppo 1, OMS)

Per una corretta lettura dellalgoritmo terapeutico occorresapere che ogni specifica opzione terapeutica presenta ungrado di raccomandazione e un livello di evidenza diversi(vedi tabella).

Il livello di evidenza e il grado di raccomandazione vengonodefiniti e classificati in base a schemi predefiniti:

il grado di raccomandazione (I, IIa, IIb, III) definisce leffi-cacia/utilit di un determinato trattamento e si basa sullevi-denza scientifica disponibile e sullopinione degli esperti;

il livello di evidenza (A, B, C) stabilito in base a precisicriteri predefiniti che tengono conto del numero e del tipodi studi clinici effettuati con un determinato trattamento.

chiaro che sia il grado di raccomandazione che il livello dievidenza possono variare nel tempo: infatti, man mano chevengono completati gli studi clinici che documentano glieffetti clinici di un farmaco, viene modificato il livello di evi-denza per quel trattamento specifico.

Le Linee Guida della Societ Europea di Cardiologia sonocostantemente in fase di revisione; la pubblicazione di una

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Edizione tascabile delle Linee Guida sullIpertensioneArteriosa Polmonare elaborate dalla Societ Europeadi Cardiologia del 2009


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nuova versione, aggiornata in base ai risultati che emergerannodai nuovi studi clinici, prevista per il 2014.

In sintesi, lalgoritmo terapeutico definisce il percorso ideale delsingolo paziente dopo che stata posta una diagnosi corretta diIAP (Gruppo 1). Bisogna sottolineare che lalgoritmo terapeutico valido esclusivamente per i pazienti affetti da IAP e non deveessere utilizzato per gli altri gruppi clinici e, in particolare, per ipazienti affetti da IP dovuta a patologie del cuore sinistro (Gruppo2) o a patologie parenchimali polmonari (Gruppo 3).

I punti principali dellalgoritmo sono i seguenti:

Dopo la diagnosi di IAP, devono essere intrapresi i provvedi-menti di carattere generale e iniziata la terapia standard di sup-porto (anticoagulanti orali, diuretici, ossigeno e digossina). Lemisure cosidette generali sono rappresentate da:

controllo delle nascite (rischio elevato di aggravamento dellaIAP legato alla gravidanza);

vaccinazioni per la prevenzione delle infezioni respiratorie; supporto psico-sociale: molti pazienti affetti da IAP svi-

luppano ansia e depressione con importanti ripercussionisfavorevoli sulla loro qualit di vita; se indicato, pu essereopportuno richiedere un supporto specialistico di tipopsicologico;

attivit fisica: i pazienti dovrebbero evitare lo svolgimentodi unattivit fisica eccessiva responsabile dellinsorgenza disintomi rilevanti; ma, qualora sia presente decondiziona-mento muscolare, dovrebbe essere suggerito di seguire pro-grammi di riabilitazione motoria controllata.

Data la complessit delle valutazioni successive (per esempio:cateterismo cardiaco con test acuto di vasoreattivit pol-monare) e delle opzioni terapeutiche disponibili (per esempio:

9.1. Misuregenerali

9.2. Riferimento a un centro specializzato

epoprostenolo/Flolan) fortemente raccomandato che ipazienti vengano riferiti a un centro di riferimento dedicatoallo studio e al trattamento della IAP.

Deve essere eseguito il cateterismo cardiaco e il test acutodi vasoreattivit (con ossido nitrico) per valutare la residuacapacit di vasodilatazione polmonare. I pazienti cherispondono positivamente al test acuto (responder) devonoessere trattati con calcio antagonisti ad alte dosi. Il paziente definito responder se durante linalazione di ossido nitricosi osserva una riduzione della PAP media di almeno10 mmHge viene raggiunto un valore assoluto inferiore a 40 mmHg.

Nei pazienti non responder al test di vasoreattivit acuta, ciola grande maggioranza, le terapie suggerite variano a secondadella classe funzionale NYHA:

i soggetti in classe funzionale NYHA II devono esseretrattati con un antagonista dei recettori dellET-1(bosentan/Tracleer e ambrisentan/Volibris) oppure con uninibitore della PDE-5 (sildenafil/Revatio e tadalafil/Adcirca);

i soggetti in classe funzionale NYHA III (non-responder maanche responder che non presentano una risposta cronicafavorevole ai calcio-antagonisti) devono essere trattati o conun antagonista dei recettori dellET-1 (bosentan/Tracleer eambrisentan/Volibris) o con un inibitore della PDE-5 (sil-denafil/Revatio e tadalafil/Adcirca) o con un prostanoide(epoprostenolo/Flolan, treprostinil/Remodulin e ilo-prost/Ventavis);

nei pazienti con IAP in classe funzionale NYHA IV laterapia di prima linea rappresentata dalla somministra-zione endovenosa continua di epoprostenolo/Flolan. Gli altriprostanoidi, gli ERA e gli inibitori della PDE-5 rappre-sentano una terapia di seconda scelta in quanto il livello diraccomandazione e di evidenza sono inferiori.

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9.3. Definizionedella linea

terapeutica

Nel singolo paziente la scelta del farmaco dipende da diversifattori tra i quali la presenza di approvazione ufficiale, lamodalit di somministrazione, i potenziali effetti indesiderati,le preferenze del paziente e lesperienza raccolta nei singolicentri. In alcuni centri di riferimento viene ancora utilizzatolepoprostenolo/Flolan per via endovenosa come terapia diprima linea nei pazienti in classe funzionale NYHA III sulla basedella notevole efficacia di tale trattamento.

In caso di risposta clinica inadeguata, si dovr considerare laterapia di combinazione che consiste nella somministrazionecontemporanea di pi farmaci appartenenti a classi farmaco-logiche diverse.

La settostomia atriale con pallone e/o il trapianto polmonaresono indicati nei pazienti con IAP che presentano una rispostaclinica inadeguata nonostante terapia medica massimale oqualora i trattamenti farmacologici non siano disponibili (vedicapitolo successivo). Queste procedure devono essere ese-guite soltanto nei centri esperti.

Le novit principali presenti in questo algoritmo terapeuticorispetto a quello presentato nelle Linee Guida precedenti sonorappresentate da:

il trattamento dei soggetti poco sintomatici (classe fun-zionale NYHA II); sostanzialmente viene sottolineata lim-portanza di intraprendere la terapia il pi precocementepossibile;

lopzione della terapia di combinazione (duplice o triplice)non solo con modalit sequenziale (associazione di unsecondo o terzo farmaco in caso di risposta clinica non sod-disfacente al trattamento in corso) ma anche come stra-tegia di trattamento iniziale (upfront) nei pazienti severa-mente compromessi (classe funzionale NYHA IV).

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9.4. Soluzioni chirurgiche

Nonostante i recenti progressi in campo medico che hannoportato allo sviluppo di nuovi farmaci efficaci, non si puaffermare che esista ancora una cura per questa malattia. Infattisono ancora necessarie opzioni chirurgiche, come la setto-stomia atriale e il trapianto di polmoni o cuore-polmoni, chevengono riservate ai pazienti che non rispondono adeguata-mente alla terapia medica. Infine, tra le opzioni chirurgiche,occorre accennare allintervento di endoarterectomia pol-monare che indicato in alcune forme di cuore polmonarecronico tromboembolico (CPCTE, Gruppo 4).

La settostomia atriale una procedura interventistica che siesegue in sala di emodinamica e consente di creare un piccolodifetto a livello del setto interatriale. La procedura prevedela perforazione del setto interatriale con cateteri appositi(tecnica di Brockenbrough) e la successiva progressiva dila-tazione con cateteri a palloncino di diametro crescente sinoad ottenere una riduzione massima della saturazione sistemicadi ossigeno del 10%.

Scopo della settostomia atriale la creazione di un pas-saggio di sangue dallatrio destro allatrio sinistro chedetermina una riduzione delle pressioni di riempimento delventricolo destro e un aumento della portata cardiacasistemica; la desaturazione del sangue arterioso legata alpassaggio di sangue non ossigenato nella circolazione sistemicaviene parzialmente compensata dallaumento del trasportosistemico dellossigeno. Clinicamente la settostomia atriale


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Le terapie con la pompa in infusione continua-Flolan10. Le soluzioni chirurgiche

10.1. Settostomia atriale

Immagine radiologica in corso di procedura di settostomiaatriale: si nota il catetere con palloncino che viene insufflato dopoessere stato posizionato attraverso il setto interatriale (frecce).

in grado di determinare una riduzione di segni clinici esintomi di scompenso cardiaco e un miglioramento delprofilo emodinamico e della capacit di esercizio. Il ruolo ditale procedura nel trattamento della IAP tuttora incertoin quanto lefficacia stata documentata solo in piccole casi-stiche e case report. Attualmente la procedura viene riservata