184 M E D I X • v E l j a č a / o ž u j a k 2 0 1 0 • G o D . X v I • b r o j 8 6

Pregledni članakReview article

HematologijaHematology

Tromboza značajno doprinosi morbiditetu i mor-talitetu u razvijenom svijetu. Venska tromboem-bolija manifestira se trombozom dubokih vena

(DVT) i plućnom embolijom (PE), a javlja se u jedne od 1000 osoba godišnje u SAD-u. Stupanj VTE-a raste eksponencijalno s dobi.1 Otprilike 30% bolesnika s di-jagnozom DVT-a razvije simptomatski PE, koji može biti fatalan unutar 30 minuta od pojave simptoma. Ve-nografski dokazan VTE javlja se u 10% do 80% hospi-taliziranih bolesnika.2 Stupanj recidiva venske trombo-embolije je također visok i iznosi 29,7% tijekom osam godina3 i predstavlja veliki javnozdravstveni problem.4

AntikoAgul Antni l ijekov i

S obzirom na javnozdravstveni značaj bolesti, postoji jasna potreba za novim intervencijama u prevenciji i liječenju venske tromboembolije. Godinama su moguć-nosti bile ograničene na aspirin, nefrakcionirani hepa-rin i antagoniste vitamina K. Nefrakcionirani heparin pojačava djelovanje antitrombina, ubrzavajući inhibi-ciju trombina, faktora Xa i drugih aktiviranih faktora zgrušavanja.5 Iako je nefrakcionirani heparin još uvi-jek u primjeni u nekih bolesnika, on ima nepredviđenu farmakokinetiku, neprikladan je za primjenu, izaziva nuspojave kao što su krvarenje i heparinom izazvana trombocitopenija (HIT). Varfarin, oralni antikoagulans, koji je već dugi niz godina u primjeni, nije prikladan za akutnu i kratkotrajnu primjenu jer treba puno vremena kako bi postigao terapijsku koncentraciju. Ograničenja

antagonista vitamina K navedena su u tablici 1.Heparini male molekulske težine dolaze na europ-

sko tržište ranih 1980-ih godina, no punu primjenu u prevenciji i liječenju venske tromboembolije postižu tek deset godina kasnije. Više je predstavnika heparina male molekulske težine, a to su nadroparin, dalteparin, certo-parin, enoxaparin, tinzaparin i rivaparin koji su danas u kliničkoj primjeni. Selektivniji su za faktor Xa dva do če-tiri puta, nego za IIa (trombin). Heparini male molekul-ske težine imaju duže biološko poluvrijeme od nefrak-cioniranog heparina i njihov je klirens manje ovisan o dozi, stoga heparini male molekulske težine daju učinak koji je lakše predvidljiv.6 Gotovo kompletna aktivnost anti-Xa oporavi se nakon završenog liječenja heparini-ma male molekulske težine, dok je samo 30% aktivnosti oporavljeno nakon liječenja venske tromboembolije ne-frakcioniranim heparinom.6 Uvođenjem heparina male

novi antitrombotici u prevenciji i liječenju venske tromboembolije

Silva Zupančić ŠalekReferentni centar za hemofiliju i trombofiliju, Zavod za hematologiju, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Zagreb - Rebro

SAŽETAK Svake godine u svijetu 350.000 do 600.000 ljudi oboli od duboke tromboze vena i plućne embolije, patoloških stanja koja se zajednički nazivaju venskom tromboembolijom. Učestalost smrtnog ishoda od venske tromboembolije procjenjuje se na 100.000 bolesnika godišnje, a najčešći je uzrok bolničke smrti koji se može prevenirati. S obzirom na veliki javnozdravstveni značaj bolesti, prevencija je temelj njezinog adekvatnog liječenja. U tu svrhu upotrebljavaju se tradicionalni antikoagulantni lijekovi nefrakcionirani heparin i varfarin, koji imaju određena ograničenja. Izbor antikoagulantne terapije vrlo je složen, napose danas kad postoje novi antitrombotski lijekovi. Oni su razvijeni sa svrhom usmjeravanja uglavnom na jedan faktor zgrušavanja i imaju predvidljiv odgovor na dozu. Najznačajniji antitrombotski lijekovi su izravni inhibitori trombina i inhibitori faktora Xa, dok novu klasu antitrombotskih lijekova predstavljaju selektivni inhibitori specifičnih faktora zgrušavanja.

KL JUČNE RIJEČI antikoagulansi; dabigatran; fondaparinux; inhibitori faktora Xa; inhibitori trombina; rivaroxaban; venska tromboembolija

TABLICA 1. ograničenja antagonista vitamina k u liječenju venske tromboembolije

ograničenja Posljedice

Spor početak djelovanja

Preklapa se s parenteralnim antikoagulancijama

Genetske varijacije u metabolizmu

Potrebe različitih doza

Brojne interakcije hrane i lijekova

Često laboratorijsko praćenje (INR – International normalised ratio)

Uski terapijski indeks Često laboratorijsko praćenje (INR)

HematologijaNovi antitrombotici u prevenciji i liječenju venske tromboembolije

185M E D I X • S P E C I j a l I Z I r a N I M E D I C I N S k I D v o M j E S E č N I k • W W W . M E D I X . C o M . H r

molekulske težine u svakodnevnu kliničku praksu došlo je do boljeg razumijevanja mehanizma stvaranja trom-ba i načina njegove prevencije. To je omogućilo razvoj novih antitrombotika. Postoji nekoliko novih lijekova. Oni se klasificiraju u tri kategorije: izravni inhibitori trombina, inhibitori faktora Xa i inhibitori kompleksa FVIIa/TF. Lijekovi koji djeluju na kompleks FVIIa/TF blokiraju početak koagulacije, dok ostali koji inhibiraju FIXa, FXa ili druge kofaktore, kao FVIIIa i Fva, blokiraju propagaciju zgrušavanja. Izravni inhibitori trombina vežu se izravno na ciljni enzim i blokiraju supstrat, dok se neizravni inhibitori vežu na prirodne plazmatske ko-faktore, kao antitrombin ili heparinski kofaktor II i tako ubrzavaju interakciju s faktorima zgrušavanja. U tablici 2 navedeni su novi odobreni antikoagulansi u Europskoj uniji, a u nas su odobreni dabigatran i fondaparinux.

inhibitori faktora Xa. Riječ je o novoj skupini an-tikoagulantnih lijekova. Sintetski su oblici koji se sastoje od sekvence heparina s po pet šećera pa se zato nazivaju pentasaharidi. Kako su vrlo male molekulske težine, pri-marno inhibiraju faktor Xa i nemaju učinak na faktor IIa (trombin). Pentasaharidi mogu inhibirati faktor Xa izravno i neizravno. Izravni inhibitori se vežu na faktor Xa bez kofaktora i tako blokiraju aktivnost. Izravni in-hibitori faktora Xa su u tijeku razvoja. Predstavnici su otamixaban, razaxaban (prekinuto daljnje istraživanje), apixaban i rivaroxaban.

Rivaroxaban (zaštićeno ime Xarelto) je prvi, selek-tivni oralni, kompetitivni izravni inhibitor faktora Xa. Dobro se apsorbira iz crijeva i maksimalna se inhibi-cija postiže tri sata nakon primjene. Učinak traje 8-12 sati, no aktivnost FXa se ne vraća u normalu unutar 24 sata pa se stoga može dozirati jednom na dan. Biološ-ka raspoloživost je 60-80%, izlučuje se urinom (65%) i fecesom. Primjenjuje se jednom u dozi od 10 mg na dan. Odobrene indikacije u Europskoj uniji su preven-cija venske tromboembolije u ortopedskim operacijama, totalna endoproteza kuka i koljena. Prva doza je 6-10 sati nakon operacije, a s obzirom na predvidljivu farmako-kinetiku nije potrebno rutinsko koagulacijsko praćenje.

Neizravni se inhibitori vežu na antitrombin s ve-likim afinitetom i uzrokuju trajne konformacijske pro-mjene u antitrombinu pa povećavaju stupanj inhibicije faktora Xa. Kako se radi o selektivnim inhibitorima faktora Xa, snizuju generaciju trombina bez djelovanja na cirkulirajući trombin.

Fondaparinux (Arixtra) je jedini predstavnik ove skupine koji je i komercijalno dostupan. U tijeku su ispitivanja na idraparinuxu. Fondaparinux i idraparinux se primjenju supkutano.

Inhibitori faktora Xa imaju određene prednosti: nema rizika prijenosa patogena, konzistentnost bočice do bočice i neograničena količina izvorne supstance. Ostale su prednosti linearni odnos doze, brzo postiže maksimalnu koncentraciju i ima dugo biološko poluvrije-me. Biološko poluvrijeme fondaparinuxa je 17 sati do 21 sat, što omogućuje primjenu jednom dnevno, a idrapari-nux (s produženim oslobađanjem tvari) se primjenjuje u injekciji jednom tjedno. Fondaparinux i idraparinux se

ne metaboliziraju u jetri i stoga imaju malo interakcija. Inhibicija faktora Xa ne utječe na funkciju trombocita i ne reagira s protutijela na trombocitni faktor 4 (PF4) te se stoga smanjuje rizik HIT-a. Do sada nije dokaza-na križna reaktivnost između fondaparinuxa i antitijela na kompleks heparina i trombocitnog faktora 4 (PF 4). Temeljem ove spoznaje lijek se može koristiti i u HIT-u, kao i u profilaksi bolesnika s anamnezom pozitivnom na heparinom izazvane trombocitopenije.

izravni inhibitori trombina. Izravni antitrombini inhibiraju trombin, slobodni kao i vezani trombin u fibrinu. Kako se izravni antitrombini ne vežu za prote-ine plazme, imaju linearni i predvidljivi antikoagulan-tni učinak u usporedbi s nefrakcioniranim heparinom. Daljnja prednost je što se mogu primijeniti u heparinom izazvanoj trombocitopeniji. Najviše je istraživanja uči-njeno s hirudinom, sintetskim fragmentom hirulogom i inhibitorima trombina male molekulske težine s aktiv-nim mjestom za trombin, kao što je melagatran i oralni prolijek ximelagatran.

Hirudin, polipeptid od 65 aminokiselina, a koji luče žlijezde slinovnice medicinske pijavice (Hirudo medici-nalis) je najjači prirodni antikoagulans. Danas se proi-zvodi DNA rekombinantnom tehnologijom. Hirudin je specifičan inhibitor trombina koji djeluje tako da stvori ireverzibilni stehiometrijski kompleks (1:1) s trombinom. Blokira oba mjesta i to aktivno mjesto i trombinsko mje-sto prepoznavanja fibrinogena. Izlučuje se bubrezima, a biološko poluvrijeme u plazmi je 40 minuta nakon in-travenske primjene, dok je 120 minuta nakon supkutane. Rekombinantni hirudini su molekule kojima nedostaje jedna sulfatna grupa i zovu se desulfatohirudini. Postoje dva pripravka: lepirudin (Refludan) i desirudin (Ravasc).

Lepirudin se primjenjuje u HIT-u II s tromboem-bolijskim komplikacijama kad je potrebna daljnja pa-renteralna antitrombotska terapija.7

Indikacija za primjenu desirudina je tromboprofi-laksa DVT-a nakon TEP-a koljena i kuka. Registriran je u Europskoj Uniji.

TABLICA 2. novi antikoagulansi

lijek Djelovanje odobrene indikacije

Danaparoid natrij

Inhibitor FXa VTE u prevenciji totalne endoproteze (TEP) kuka

Lepirudin Izravni inhibitor trombina

HIT s trombozom

Argatroban Izravni inhibitor trombina

HIT s trombozom

Bivalirudin Izravni inhibitor trombina

Akutni koronarni sindrom s PTCA-om

Fondaparinux Inhibitor FXa VTE prevencija u TEP kuka i koljena

Dabigatran Izravni inhibitor trombina

VTE prevencija u TEP kuka i koljena

Rivaroxaban Izravni inhibitor FXa

VTE prevencija u TEP kuka i koljena

Hematologija Novi antitrombotici u prevenciji i liječenju venske tromboembolije

186 M E D I X • v E l j a č a / o ž u j a k 2 0 1 0 • G o D . X v I • b r o j 8 6

Najčešća nuspojava hirudina je krvarenje, alergijske reakcije od kojih je bronhospazam najčešći. Aktivnost hirudina prati se određivanjem ekarinskim vremenom zgrušavanja (ECAT).

U sjevernoj Americi su odobrena tri parenteralna izravnija inhibitora trombina: hirudin, argatroban i bi-valirudin. Indikacije za hirudin i argatroban su liječenje bolesnika s HIT-om, dok je bivalirudin odobren kao alter-nativa za PCI s HIT-om ili bez njega. Dva su nova izravna inhibitora trombina u tijeku ispitivanja. Reverzibilno inhi-bira trombin. On se ne izlučuje bubrezima pa se istražuje kao zamjena heparinu tijekom hemodijalize i u bolesnika s HIT-om i kroničnom bubrežnom insuficijencijom.

Dabigatran etexilat. To je prolijek koji se nakon resorpcije u crijevu pretvara u dabigatran. Biološko po-luvrijeme mu je osam sati nakon jedne doze lijeka. Oko 80% lijeka izlučuje se bubrezima pa je kontraindiciran u bubrežnoj insuficijenciji s KK <30 ml/min. Odobrene indikacije od Europske agencije za lijekove (EMEA) iz 2008. godine su tromboprofilaksa venske tromboembo-lije u odraslih koji se podvrgavaju TEP-u koljena i kuka. Lijek se primjenjuje 1-4 sata nakon operacije, jedna kap-sula od 110 mg. Sljedeći dan se uzimaju dvije kapsule koje se zatim uzimaju u produženoj tromboprofilaksi. Vršna koncentracija se postiže nakon šest sati, što znači 7-10 sati nakon operacije. Početak i kraj djelovanja da-bigatrana je brzo i predvidljivo. Primjenjuje se jednom na dan bez prilagodbe doze.

Novi antitrombotski lijekovi imaju i određene pred-nosti koje su navedene u tablici 3.

Pre vencijA ven Ske tromboembol ije

Mnoga stanja povećavaju rizik razvoja venske tromboze, a rizik je kumulativan (tablica 4). Operacija je jedan od vrlo poznatih rizika. Bolesnici se stratificiraju u niski rizik (potrebna je rana mobilizacija, mlađi od 40 godina, bez dodatnih faktora rizika), umjereni i visoki rizik (potreb-na je farmakološka terapija, heparini male molekulske težine jednom ili dva puta na dan, nefrakcionirani hepa-rin svakih 8-12 sati i fondaparinux 2,5 mg na dan uz ne-farmakološku terapiju i to kompresivne elastične čarape).8

Rivaroxaban, dabigatran i desirudin su novi lijeko-vi u tromboprofilaksi ortopedskih bolesnika. Mnogo je manje studija koje procjenjuju tromboprofilaksu u ne-kirurških bolesnika usprkos značajnom riziku za razvoj venske tromboembolije.

l iječenje ven Ske tromboembol ije

Trenutne preporuke u liječenju akutne venske trombo-embolije (plućna embolija ili duboka tromboza vena),

su primjena nefrakcioniranog heparina, heparina male molekulske težine tijekom pet dana a istovremeno se počinje u antagonistom vitamina K koji se primjenjuje dugo. Fondaparinux je također odobren u navedenoj indikaciji s dugotrajnom primjenom varfarina.

Idraparinux, rivaroxaban i dabigatran su u tijeku istraživanja za indikacije liječenja akutne venske trom-boembolije.

Z Aključ Ak

Iako su mnogi novi lijekovi razvijeni i odobreni u pre-venciji venske tromboembolije, nisu uvijek tako brzo i prihvaćeni u kliničkoj primjeni. Naime, liječnicima su bliži već ranije odobreni lijekovi i imaju određene predrasude o novim lijekovima. Npr. primjena fonda-parinuxa u prevenciji venske tromboembolije značajno smanjuje učestalost VTE-a nakon ortopedskih zahvata u kliničkim studijama, no još uvijek nije široko prihvaćen u kliničkoj praksi. Sigurno da i cijena ima određenu ulogu u širini propisivanja novih lijekova. Boljom edu-kacijom liječnika i prihvaćanjem novih spoznaja u tom području olakšat će se prihvaćanje novih terapijskih mogućnosti s većom koristi za bolesnike.

TABLICA 3. Prednosti novih antitrombotskih lijekova

• Antitrombotski učinak je bolje predvidljiv (ne vežu se za proteine plazme)

• Farmakokinetika i farmakodinamika su predvidljivije• Primjenjuju se peroralno ili supkutano• Fiksne su doze lijeka• Vrlo male potrebe za laboratorijskim praćenjem• Manji rizik nuspojava (krvarenja, HIT-a)

TABLICA 4. Stanja koja povećavaju rizik venske tromboembolije

Operacija Akutna nekirurška bolest

Trauma Srčana i respiratorna slabost

Nepokretnost Trombofilija

Malignitet Kronična upalna bolest crijeva

Terapija karcinoma Nefrotski sindrom

Ranije preboljele tromboze Debljina

Trudnoća Varikozne vene

Estrogeni Centralni venski kateteri

Infekcija/sepsa

Hematologija Novi antitrombotici u prevenciji i liječenju venske tromboembolije

188 M E D I X • v E l j a č a / o ž u j a k 2 0 1 0 • G o D . X v I • b r o j 8 6

1. White rH. The epidemiology of venous throm-boembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I4-8.2. geerts WH, Pineo gF. Heit JA et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Confe-rence on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S.3. Prandoni P, villalta S, bagatella P et al. The cli-nical course of deep-vein thrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients.

Haematologica 1997;82(4):423-8.4. macDougall DA, Feliu Al, boccuzzi Sj, lin j. Eco-nomic burden of deep-vein thrombosis, pulmonary embolism, and post-thrombotic syndrome. Am J He-alth Syst Pharm 2006;63(20 Suppl 6):S5-15.5. Weitz ji, Hirsh j, Samama mm. New anticoagulant drugs: the Seventh ACCP Conference on Antithrom-botic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):265S-286S.

6. Weitz ji. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337(10):688-98.7. lubenow n, greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recommendations for optimal use of recombinant hirudin. BioDrugs 2000;14(2):109-25.8. eriksson bi, Quinlan Dj. Oral anticoagulants in development: focus on thromboprophylaxis in pati-ents undergoing orthopaedic surgery. Drugs 2006; 66(11):1411-29.

LITER ATUR A

AdRESA zA dopISIvANJEProf. dr. sc. Silva Zupančić Šalek, dr. med.Referentni centar za hemofiliju i trombofiliju, Zavod za hematologiju, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Zagreb - RebroKišpatićeva 12, 10000 ZagrebE-mail: silva.zupacic-salek@zg.htnet.hrTelefon +385 1 2388 757

New antithrombotic agents in prevention and treatment of venous thromboembolismSUmmARy Each year, 350,000 to 600,000 people worldwide are affected by venous thromboembolism, which includes venous thrombosis and pulmonary embolism. Venous thromboembolism results in a fatal outcome in approximately 100,000 cases a year and is the most frequent cause of preventable hospital death. Given the public health importance of this condition, the most efficient approach to its treatment is prevention. The treatment of venous thromboembolism is based on the use of traditional anticoagulants such as non-fractioned heparin and warfarin; however, these agents have certain limitations. The choice of anticoagulant therapy is quite complex, especially today when new antithrombotic medications that mostly target a single coagulation factor and have a predictable dose response are available. The most important antithrombotic agents are direct thrombin inhibitors and factor Xa inhibitors, while the representatives of a new class of antithrombotic medications are selective inhibitors of specific coagulation factors.

KEy woRdS anticoagulants; dabigatran etexilate; factor Xa inhibitors; fondaparinux; rivaroxaban; thrombin inhibitors; venous thromboembolism