novi antitrombotici u prevenciji i lije¤†enju venske ...test. Hematologija Novi antitrombotici u prevenciji
novi antitrombotici u prevenciji i lije¤†enju venske ...test. Hematologija Novi antitrombotici u prevenciji
novi antitrombotici u prevenciji i lije¤†enju venske ...test. Hematologija Novi antitrombotici u prevenciji
novi antitrombotici u prevenciji i lije¤†enju venske ...test. Hematologija Novi antitrombotici u prevenciji

novi antitrombotici u prevenciji i lije¤†enju venske ...test. Hematologija Novi antitrombotici u prevenciji

  • View
    3

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of novi antitrombotici u prevenciji i lije¤†enju venske ...test. Hematologija Novi...

  • 184 M E D I X • v E l j a č a / o ž u j a k 2 0 1 0 • G o D . X v I • b r o j 8 6

    Pregledni članak Review article

    Hematologija Hematology

    Tromboza značajno doprinosi morbiditetu i mor-talitetu u razvijenom svijetu. Venska tromboem-bolija manifestira se trombozom dubokih vena (DVT) i plućnom embolijom (PE), a javlja se u jedne od 1000 osoba godišnje u SAD-u. Stupanj VTE-a raste eksponencijalno s dobi.1 Otprilike 30% bolesnika s di- jagnozom DVT-a razvije simptomatski PE, koji može biti fatalan unutar 30 minuta od pojave simptoma. Ve- nografski dokazan VTE javlja se u 10% do 80% hospi- taliziranih bolesnika.2 Stupanj recidiva venske trombo- embolije je također visok i iznosi 29,7% tijekom osam godina3 i predstavlja veliki javnozdravstveni problem.4

    AntikoAgul Antni l ijekov i

    S obzirom na javnozdravstveni značaj bolesti, postoji jasna potreba za novim intervencijama u prevenciji i liječenju venske tromboembolije. Godinama su moguć- nosti bile ograničene na aspirin, nefrakcionirani hepa- rin i antagoniste vitamina K. Nefrakcionirani heparin pojačava djelovanje antitrombina, ubrzavajući inhibi- ciju trombina, faktora Xa i drugih aktiviranih faktora zgrušavanja.5 Iako je nefrakcionirani heparin još uvi- jek u primjeni u nekih bolesnika, on ima nepredviđenu farmakokinetiku, neprikladan je za primjenu, izaziva nuspojave kao što su krvarenje i heparinom izazvana trombocitopenija (HIT). Varfarin, oralni antikoagulans, koji je već dugi niz godina u primjeni, nije prikladan za akutnu i kratkotrajnu primjenu jer treba puno vremena kako bi postigao terapijsku koncentraciju. Ograničenja

    antagonista vitamina K navedena su u tablici 1. Heparini male molekulske težine dolaze na europ-

    sko tržište ranih 1980-ih godina, no punu primjenu u prevenciji i liječenju venske tromboembolije postižu tek deset godina kasnije. Više je predstavnika heparina male molekulske težine, a to su nadroparin, dalteparin, certo- parin, enoxaparin, tinzaparin i rivaparin koji su danas u kliničkoj primjeni. Selektivniji su za faktor Xa dva do če- tiri puta, nego za IIa (trombin). Heparini male molekul- ske težine imaju duže biološko poluvrijeme od nefrak- cioniranog heparina i njihov je klirens manje ovisan o dozi, stoga heparini male molekulske težine daju učinak koji je lakše predvidljiv.6 Gotovo kompletna aktivnost anti-Xa oporavi se nakon završenog liječenja heparini- ma male molekulske težine, dok je samo 30% aktivnosti oporavljeno nakon liječenja venske tromboembolije ne- frakcioniranim heparinom.6 Uvođenjem heparina male

    novi antitrombotici u prevenciji i liječenju venske tromboembolije

    Silva Zupančić Šalek Referentni centar za hemofiliju i trombofiliju, Zavod za hematologiju, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Zagreb - Rebro

    SAŽETAK Svake godine u svijetu 350.000 do 600.000 ljudi oboli od duboke tromboze vena i plućne embolije, patoloških stanja koja se zajednički nazivaju venskom tromboembolijom. Učestalost smrtnog ishoda od venske tromboembolije procjenjuje se na 100.000 bolesnika godišnje, a najčešći je uzrok bolničke smrti koji se može prevenirati. S obzirom na veliki javnozdravstveni značaj bolesti, prevencija je temelj njezinog adekvatnog liječenja. U tu svrhu upotrebljavaju se tradicionalni antikoagulantni lijekovi nefrakcionirani heparin i varfarin, koji imaju određena ograničenja. Izbor antikoagulantne terapije vrlo je složen, napose danas kad postoje novi antitrombotski lijekovi. Oni su razvijeni sa svrhom usmjeravanja uglavnom na jedan faktor zgrušavanja i imaju predvidljiv odgovor na dozu. Najznačajniji antitrombotski lijekovi su izravni inhibitori trombina i inhibitori faktora Xa, dok novu klasu antitrombotskih lijekova predstavljaju selektivni inhibitori specifičnih faktora zgrušavanja.

    KL JUČNE RIJEČI antikoagulansi; dabigatran; fondaparinux; inhibitori faktora Xa; inhibitori trombina; rivaroxaban; venska tromboembolija

    TABLICA 1. ograničenja antagonista vitamina k u liječenju venske tromboembolije

    ograničenja Posljedice

    Spor početak djelovanja

    Preklapa se s parenteralnim antikoagulancijama

    Genetske varijacije u metabolizmu

    Potrebe različitih doza

    Brojne interakcije hrane i lijekova

    Često laboratorijsko praćenje (INR – International normalised ratio)

    Uski terapijski indeks Često laboratorijsko praćenje (INR)

  • HematologijaNovi antitrombotici u prevenciji i liječenju venske tromboembolije

    185M E D I X • S P E C I j a l I Z I r a N I M E D I C I N S k I D v o M j E S E č N I k • W W W . M E D I X . C o M . H r

    molekulske težine u svakodnevnu kliničku praksu došlo je do boljeg razumijevanja mehanizma stvaranja trom- ba i načina njegove prevencije. To je omogućilo razvoj novih antitrombotika. Postoji nekoliko novih lijekova. Oni se klasificiraju u tri kategorije: izravni inhibitori trombina, inhibitori faktora Xa i inhibitori kompleksa FVIIa/TF. Lijekovi koji djeluju na kompleks FVIIa/TF blokiraju početak koagulacije, dok ostali koji inhibiraju FIXa, FXa ili druge kofaktore, kao FVIIIa i Fva, blokiraju propagaciju zgrušavanja. Izravni inhibitori trombina vežu se izravno na ciljni enzim i blokiraju supstrat, dok se neizravni inhibitori vežu na prirodne plazmatske ko- faktore, kao antitrombin ili heparinski kofaktor II i tako ubrzavaju interakciju s faktorima zgrušavanja. U tablici 2 navedeni su novi odobreni antikoagulansi u Europskoj uniji, a u nas su odobreni dabigatran i fondaparinux.

    inhibitori faktora Xa. Riječ je o novoj skupini an- tikoagulantnih lijekova. Sintetski su oblici koji se sastoje od sekvence heparina s po pet šećera pa se zato nazivaju pentasaharidi. Kako su vrlo male molekulske težine, pri- marno inhibiraju faktor Xa i nemaju učinak na faktor IIa (trombin). Pentasaharidi mogu inhibirati faktor Xa izravno i neizravno. Izravni inhibitori se vežu na faktor Xa bez kofaktora i tako blokiraju aktivnost. Izravni in- hibitori faktora Xa su u tijeku razvoja. Predstavnici su otamixaban, razaxaban (prekinuto daljnje istraživanje), apixaban i rivaroxaban.

    Rivaroxaban (zaštićeno ime Xarelto) je prvi, selek- tivni oralni, kompetitivni izravni inhibitor faktora Xa. Dobro se apsorbira iz crijeva i maksimalna se inhibi- cija postiže tri sata nakon primjene. Učinak traje 8-12 sati, no aktivnost FXa se ne vraća u normalu unutar 24 sata pa se stoga može dozirati jednom na dan. Biološ- ka raspoloživost je 60-80%, izlučuje se urinom (65%) i fecesom. Primjenjuje se jednom u dozi od 10 mg na dan. Odobrene indikacije u Europskoj uniji su preven- cija venske tromboembolije u ortopedskim operacijama, totalna endoproteza kuka i koljena. Prva doza je 6-10 sati nakon operacije, a s obzirom na predvidljivu farmako- kinetiku nije potrebno rutinsko koagulacijsko praćenje.

    Neizravni se inhibitori vežu na antitrombin s ve- likim afinitetom i uzrokuju trajne konformacijske pro- mjene u antitrombinu pa povećavaju stupanj inhibicije faktora Xa. Kako se radi o selektivnim inhibitorima faktora Xa, snizuju generaciju trombina bez djelovanja na cirkulirajući trombin.

    Fondaparinux (Arixtra) je jedini predstavnik ove skupine koji je i komercijalno dostupan. U tijeku su ispitivanja na idraparinuxu. Fondaparinux i idraparinux se primjenju supkutano.

    Inhibitori faktora Xa imaju određene prednosti: nema rizika prijenosa patogena, konzistentnost bočice do bočice i neograničena količina izvorne supstance. Ostale su prednosti linearni odnos doze, brzo postiže maksimalnu koncentraciju i ima dugo biološko poluvrije- me. Biološko poluvrijeme fondaparinuxa je 17 sati do 21 sat, što omogućuje primjenu jednom dnevno, a idrapari- nux (s produženim oslobađanjem tvari) se primjenjuje u injekciji jednom tjedno. Fondaparinux i idraparinux se

    ne metaboliziraju u jetri i stoga imaju malo interakcija. Inhibicija faktora Xa ne utječe na funkciju trombocita i ne reagira s protutijela na trombocitni faktor 4 (PF4) te se stoga smanjuje rizik HIT-a. Do sada nije dokaza- na križna reaktivnost između fondaparinuxa i antitijela na kompleks heparina i trombocitnog faktora 4 (PF 4). Temeljem ove spoznaje lijek se može koristiti i u HIT-u, kao i u profilaksi bolesnika s anamnezom pozitivnom na heparinom izazvane trombocitopenije.

    izravni inhibitori trombina. Izravni antitrombini inhibiraju trombin, slobodni kao i vezani trombin u fibrinu. Kako se izravni antitrombini ne vežu za prote- ine plazme, imaju linearni i predvidljivi antikoagulan- tni učinak u usporedbi s nefrakcioniranim heparinom. Daljnja prednost je što se mogu primijeniti u heparinom izazvanoj trombocitopeniji. Najviše je istraživanja uči- njeno s hirudinom, sintetskim fragmentom hirulogom i inhibitorima trombina male molekulske težine s aktiv- nim mjestom za trombin, kao što je melagatran i oralni prolijek ximelagatran.

    Hirudin, polipeptid od 65 aminokiselina, a koji luče žlijezde slinovnice medicinske pijavice (Hirudo medici- nalis) je najjači prirodni antikoagulans. Danas se proi- zvodi DNA rekombinantnom tehnologijom. Hirudin je specifičan inhibitor trombina koji djeluje tako da stvori ireverzibilni stehiometrijski kompleks (1:1) s trombinom. Blokira oba mjesta i to aktivno mjesto i trombinsko mje- sto prepoznavanja fibrinogena. Izlučuje se bubrezima, a biološko poluvrijeme u plazmi je 40 minuta nakon in- travenske primjene, dok je 120 minuta nakon supkutane. Rekombinantni hirudini su molekule kojima nedostaje jedna sulfatna grupa i zovu se desulfatohirudini. Postoje dva pripravka: lepirudin (Refludan) i desirudin (Ravasc).

    Lepirudin se primjenjuje u HIT-u II s tromboem- bolij