Gestione in urgenza della organico acidemie
Casi clinici Mercoledì 11 Febbraio 2015
AIFDr. M.Russo
Scuola di Specializzazione in PediatriaScuola di Specializzazione in PediatriaUniversità di NapoliUniversità di NapoliFederico IIFederico II
TUTORProf. G. Parenti
Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli “Federico II”
Errori congeniti del metabolismo, causati da deficit enzimatici, caratterizzati dall’escrezione di acidi organici nelle urine
L’esordio dei sintomi si può presentare in epoca neonatale o nell’infanzia/ adolescenza (forme croniche)
Sintomi caratteristici sono: vomito, rifiuto dell’ alimentazione, convulsioni, letargia, coma
La prognosi è variabile, molto dipende dalla tempestività della diagnosi e dal trattamento nei primi giorni di vita
Trattamento a domicilio: dieta a ridotto apporto proteine naturali (1/3.5 g proteine naturali/Kg) e supplementi di aminoacidi speciali, vitamine, minerali, oligoelementi, carnitina
Organico acidemie
Metilmalonico acidemia
Frequenza: 1:20000
Ereditarietà: autosomica recessiva
Difetto di base: metilmalonil CoA mutasi, dif. sintesi cofattore (B12)
Quadro clinico Forme acute latenza
vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia, coma, segni neurologici
Forme intermittenti o croniche
Organico acidemie
Propionico acidemiaFrequenza: 1:100000
Ereditarietà: autosomica recessiva
Difetto di base: propionil-CoA-carbossilasi (PCCA, PCCB)
Quadro clinico Forme acute latenza
vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia,coma, segni neurologici
Forme intermittenti o croniche
Organico acidemie
Dieta Proteine tissutali
Propionil-CoA
Succinil-CoA
B12
Metilmalonil-CoAmutase
Propionil-CoAcarbossilasi
Metilmalonico acidemia
biotina
IsoleucinaValinaMetioninaTreoninaAcidi grassi a catena dispariColesterolo
Metilmalonil-CoA
Propionico acidemia
Rifiuto alimentazioneVomitoAcidosi
DisidratazioneNeutropenia Ipoglicemia
Chetosi Chetosi lieve o assente
Assenza di manifestazioni cutanee Manifestazioni cutanee
No odore Odore caratteristico
1. Aciduria 3-idrossi-3 metilglutarica
2. Deficit di acil CoA deidrogenasi
3. Deficit di HMG CoA Sintasi
Deficit multiplo di carbossilasi
1.Metilmalonico acidemia2. Acidemia propionica3. Deficit chetotiolasi
1. MSUD2. Acidemia
isovalerica
Organico acidemie
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gli episodi di stress (infezioni, febbre) aumentano la produzione e l’accumulo di metaboliti tossici, causando lo scompenso acuto e dando luogo a complicanze pericolose per la vita dei pazienti
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Disidratazione
Squilibri elettrolitici
Fattori intercorrenti
Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici
Stato neurologico compromesso
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Disidratazione
Squilibri elettrolitici
Fattori intercorrenti
Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici
Stato neurologico compromesso
Gestione in urgenza delle organico acidemie
LABORATORIO Ammonio, equilibrio acido base, anion gap Glucosio, elettroliti (Na, K, P, HCO3 , Cl), acido latticoCreatinina, urea , acido urico, albumina, amilasi, lipasiEmocromo con formulaEmocoltura, PCR, coagulazioneChetoni sulle urine
Equilibrio acido baseValori normali pH 7.37-7.43PaO2 70-100 mmHgPaCO2 27-40 mmHg(arterioso) 21-28 mmHg Gap anionico 7-16 mmol/l
L’acidosi metabolica è caratterizzata da ridotti valori di pH, HCO3, PaCo2 L’acidosi da aumentata produzione di metaboliti tossici si presenta con il Gap anionico > 16
Chapman A., Mol Genet Metab. 2012
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Disidratazione e squilibri elettrolitici Reidratazione con fluidi ipotonici ( glucosata al 8%/ Glucosata al 5%+
NaCl 0.18%, glucosata al 10%) per almeno 48 h (circa 150 ml/Kg/ 24h)
Se acidosi metabolica grave (pH è <7.3 o deficit di basi inferiore a -6), bicarbonati per os o e.v., secondo la formula:
deficit di basi x 0,3 x kg di peso corporeo in due tempi separati fra loro di circa 30-40 minuti
Se iponatriemia correggere deficit di Na: (135-Na+ attuale) x 0,6 x Kg peso corporeo (correggere max12mEqu nelle 24 h)
Se ipokalemia correggere deficit di K: (4,5 - kaliemia attuale) x 0,6 x kg di peso
Ricordare che correzione aggressiva della disidratazione può causare ipernatriemia, edema ed emorragia cerebrale
Chapman A., Mol Genet Metab. 2012
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Disidratazione
Squilibri elettroliti
Fattori intercorrenti
Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici
Stato neurologico compromesso
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Fattori intercorrenti
Cominciare immediatamente terapia antipiretica quando la temperatura supera i 38 °C ( paracetamolo , ibuprofene)
Anche il vomito può essere trattato con antiemetici (Ondansetron )
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Disidratazione
Squilibri elettroliti
Fattori intercorrenti
Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici
Stato neurologico compromesso
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Intervento nutrizionale
Per evitare il catabolismo, cominciare al più presto possibile infusione con glucosio al 5-8-10% o anche più concentrato in base all’età del paziente
Durante una malattia non grave e se non presenti sintomi intestinali mantenere nutrizione enterale.
GRADE of raccomandation D
Nutrizione parenterale è la prima scelta nella malattia grave. Nelle prime 24-48 h formula priva di amminoacidi, ma le proteine devono essere gradualmente reintrodotte quanto prima possibile
GRADE of raccomandation DBaumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Disidratazione
Squilibri elettroliti
Fattori intercorrenti
Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici
Stato neurologico compromesso
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Presenza di metaboliti tossici
L- carnitina 100 mg/ kg ogni 8 h per os o e.v
Biotina 10-40 mg/ die
Vitamina B12 1 mg/die ev
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Presenza di metaboliti tossici
IPERAMMONEMIA
Iniziare tempestivamente rimozione di ammonioNelle prime 2 ore infondere: Na-benzoato (fl 1gr/10 ml) 250 mg/kg Arginina 210 mg/Kg Na- fenilbutirrato 250 mg/Kg per osI farmaci vanno diluiti in 25-35 ml/Kg di glucosata 8% e somministrati in 90
minuti
Se ammonio >300, non risposta a terapia medica dopo 2h, in caso di acidosi grave o coma :
Dialisi peritoneale Dialisi extracorporea Exanguino trasfusione Emodialisi
Per le modalità della dialisi contattare il Centro di Nefrologia Pediatrica
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Presenza di metaboliti tossici
WARNING Na fenilbutirrato potrebbe ridurre ulteriormente la biodisponibilità della
glutamina per cui si preferisce N carbamilglutamato (Carbaglu®) nella fase acuta
Non ci sono evidenze sull’efficacia del Carbaglu® nell’ iperammonemia cronica
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
In pazienti con acidosi lattica:
- reidratazione- infusione di glucosio (in alcuni casi limitare glucosio che aggrava acidosi)- dieta (normale apporto di nutrienti)- dicloroacetato- testare risposta a vitamine
Pazienti con iperglicemia:
Considerare terapia con insulina (0.01/0.02 UI / Kg / ora)
Pazienti con ipoglicemia:
- somministrazione rapida di glucosio in boli (0.5-1 gr/kg)- successivamente apporto standard per os o iv
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Diagnosi di acidemia isovalerica in follow-up presso il Dipartimento di Pediatria
Da 12 h rifiuto dell’alimentazione, vomito sporadico
Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento
I caso
Esame obiettivo:
Condizioni cliniche generali discrete, TC 37°C, colorito roseo-pallido, iperemia faringea, il resto nella norma Refill <2 secondi
Giovanna 4 anni e 6/12
Idratazione ev glucosata al’8% (100ml /kg / 24 h)
Dieta al 50 % dell’apporto proteico per os
Zofran se vomito
Carnitene ev 100mg/kg/die ogni 8 hControllo EAB ogni 4 h
Parametri di laboratoriopH 7,37, pCO2 32, HCO3
19.2 EB -5.7Ammonio 46Na 149 - K 4.2 - Cl 93 - urea 51 glicemia 103ac. lattico 2.6 ALT 65 - AST 72, emocromo nella norma PCR 14
Giovanna 4 anni e 6/12
Nutrizione calorica (100 Kcal/kg/die) per os
Riduzione intake proteico ≥50%, con successiva graduale reintroduzione
Terapia per il vomito
Continua terapia di fondo per os o ev
pazienti in stato non grave
pH > 7.20HCO3> 15
disidratazione< 10%
ammoniemia< 400
Acido lattico normale
Glicemia normale
reidratazione con glucosata 8% o Glucosata al 5% + NaCl 0.18%
Correzione acidosi non necessaria ( da valutare in base al caso)
Bambina con diagnosi di Proprionico acidemia in follow-up presso il Dipartimento di Pediatria
Da 3 giorni febbre e distress respiratorio Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento
Esame obiettivo: TC 37.7°C, disidratazione lieve, al torace MV aspro e rumori trasmessi dalle alte vie, Sat O2 95% in AA, polipnea. Peso 10 Kg
Condizioni cliniche generali scadute
Patrizia 2 anni II caso
Reidratazione ev con glucosata al 8% (150 ml/Kg/die)
Correzione acidosi
Carnitina ev 100 mg/kg
EAB ogni 2 h e monitoraggio glicemia ogni 3 h
Nutrizione enterale con NEC
Parametri di laboratoriopH 7,09, pCO2 11,4, HCO3
7,5 EB -19Ammonio 98Na 149 - K 4.2 - Cl 93 - urea 51 glicemia 92 ac. lattico 2.9 ALT 23 - AST 25PCR 7
Patrizia 2 anni
pazienti in stato grave
pH < 7.10 - HCO3< 10
Disidratazione > 10%
Ammoniemia > 400
Acido lattico aumentato
ipo- iperglicemia
ipocalcemia
leucotrombopenia
Reidratazione lenta (48 ore) (spesso presente disidratazione intracellulare)Evitare di causare o aggravare edema cerebrale
Reidratazione
Correzione acidosi parzialebicarbonato per os o in vena
CarnitinaVitamineInsulinaTerapia medica iperammonemiaDialisi
Nutrizione parenterale ipercalorica Sospensione intake proteico
pazienti in stato grave
pH < 7.10 - HCO3< 10
Disidratazione > 10%
Ammoniemia > 400
Acido lattico aumentato
ipo- iperglicemia
ipocalcemia
leucotrombopenia
Parametri clinici Stato di coscienza, parametri vitali (FC, pressione) Stato di idratazione/bilancio dei fluidiSanguinamenti (in caso di piastrinopenia)
Parametri biochimiciElettroliti, pCO2, glucosio, ammonio, EAB ogni 4-6 h o se necessario, emocromo e coagulazione
Monitoraggio
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Carnitina (per os o iv) Tiamina
Idrossicobalamina Vitamina B6
Sodio benzoato Riboflavina
Sodio fenilbutirrato Biotina
Ac. carglumico Glicina
Arginina Ubichinone
Citrullina
FARMACI DA TENERE IN REPARTO
ORGANICOACIDEMIE
Segni clinici Vomito Rifiuto dell’alimentazioneLetargiaTorpore
Parametri di laboratorioAcidosiDiselettrolitemiaIperammonemia
Acidosi lattica
ShockLetargia, coma
pH < 7.10 - HCO3< 10Disidratazione > 10%Ammoniemia >300Acido lattico aumentatoipo- iperglicemiaipocalcemialeucotrombopenia
pH > 7.20HCO3 > 15Disidratazione < 10%Ammoniemia < 400Acido lattico normaleGlicemia normale
TERAPIA Reidratazione lentaCorrezione acidosiRimozione metaboliti tossiciNutrizione parenterale Terapia di fondo ev
TERAPIAReidratazioneNutrizione per os a ridotto apporto proteicoTerapia di fondo per os o ev
RianimazioneAirwayBreathingCirculation
Nessun miglioramento
Fattori precipitantiFebbreVomito Digiuno prolungatoInterventi chirurgici
Take home messages
Le organico acidemie sono malattie rare
Il nostro Dipartimento ospita il centro di Coordinamento Regionale delle Malattie Rare
Le raccomandazioni dei protocolli internazionali sono spesso basate su livelli di evidenza D (parere degli esperti) e le scelte terapeutiche possono variare a seconda del caso clinico
Dopo aver offerto un primo soccorso, contattare sempre il consulente metabolico