INKOMPATIBILNOST, STABILNOSTISTABILIZACIJALJEKOVITIHOBLIKAInkompati bi l nostisur a z l i c i t en e p o d n o s l j i v o s t il i j e ko v a ,t j .r azl i ci t epr omj enel i j ekovakoj es ma n j u j uv r i j e d n o s ti/i l imi j e n j a j ui z gl e dI j e k o v i t o go b l i k azbogr eakci j ai zmed uI j e k o v i t i hs up s t a n c i ,i z me d uI j e k o v i t i hip o mo c n i hs u p s t a n c i ,i z me d up o mo c n i hs u p s t a n c i ,ka oiI j e k o v i t i hi l ipomocni hsupst anciip r i ma r n o gpakovnogmat er i j al a.I n k o mp a t i b i l n o s tkodl i j e k o v amozedadovededo:a )g u b i t a ki l is man j en j eb i o l o s k ea k t i v n o s t i l i j e ka ,b)povecanjenj egovet o ks i c n o s t i ,c)nekid r uginezel j eniefekat.Pr o mj en en an al i j e k uk o j en as t aj uka op o s l j e d i c ai n k o mp a t i b i l n o s t imogub i t iv i d l j i v ein e v i d l j i v e .Vi dl j i vepromjenel i j e k au k l j u c u j u :stvaranjeteskot o p l j i v i hreakci j ski hprodukatanpr.i zl uci vanj etalogai l i kristalabezh emi j s ki hpromj enai l ika op r o d u k t ih e mi j s k i hpromj ena,nast aj anj er a z l i c i t i ho b o j e n i hr e a kc i j s ki hp r o d uk a t a ,st varanj ep l i n o v i t i hr e a k c i j s k i hp r o d ukat a.promj enaagregatnogst anj a.promjenako l o i d n o gstanj a,p r o mj e n av i s ko z n o s t io d n o s n ok o n z i s t e n c i j en p r .s k r u t n j a v a n j ei l iomeksavanj eI j ekovi t ogo b l i k a ,stvaranjee k s p l o z i v n i hsmj esa.odvaj anj efazaud i s p e r z n i msi st emi ma.Nevi dl j i vepromjenel i j e k asu: h i d r o l i z aneut r alizacijaoksidacij ar e d ukc i j aad i ci j aes t er i fi kaci j ao d n o s n os a p o n i f l k a c i j ar azgr adnj a( d e k o mp o z i c i j a ) .Ne v i d l j i v ei n k o mp a t i b i l n o s t imoguseus t a n o v i t ij ed i n oi s p i t i v a n j e ma kt i v n o s t iIj ekovitesupst ance.Premauzrokui nkompat i bi l nostmoze bi t i :fi zi cka,hem ijska.f i zi cko- hemi j skaif i zi ol oska i n komp at i b i l n os tFizickai nkompati bi l nostFi zi ckei n komp at i b i l n os t inaj cesceseoci t uj upromj enomrast vorl j i vost i ,vi skoznost i ,agregatnogstanj ai di sperzi j skogsistema.Promjenerastvorljivosti-Dodavanj empol arni hrastvaracaielektrolitavodeni mpripravcimamakromol ekul ski htvari,dol azidodehi drat aci j e,nj i hovogmedusobnoggrupi s anj aif l okul aci j e.-Supstancekoj esur as t v or l j i v euet anol uvr l obrzoseistalozeukol i ko seurast vordodavodai l iakododedoi sparavanj ai gubi t kaetanola.-Adsorpci j omI j ekovi t esupstancenami kr okr i s t al n ucel ul ozudovodidonekompl et nograstvaranj aIj ekovitesupstanceizIj ekovitogobl i ka.Promjeneviskoznosti-Naviskoznostpri pravakamozeuticatipromj enapH-vrij ednosti.-l on izboghi drat aci j s kogaf i ni t et adovodedodesolvatacij eh i drokol oi dastosprecavanj i hovobubrenj e.Zatosedodat komel ekt rol i t akoj isadrzei onekal ci j ailimagnezij a,smanj uj evi skoznostt varisas l uz i ma.-Umal oj k o l i c i n ikonzervans imogudovest idopromj enevi skoznost i hi drokol oi da.Promjenaagregalnogstanja-Mij esanj emneki hI j ekov i t i hsupst ancinast aj ueut ekt i ckesmj ese,supstancereaguj umedusobno,at al i s t enast al ogprodukt a j eni zeodt al i st apoj edi ni hsastoj aka.Supst anceskl onest varanj ueut ekt i c n i hsmj esasu:Ami n op i r i n . As pi ri n,Benzokai n,Kamf or.Li dokai n.Ment ol .Paracetamol,Rezorcinol.Sal i c i l na ki s el i n.Promjenau disperzijskimsistemimaPromj eneovogtipamogunastatikodmij esanj acvrsto-cvrsto, cvrsto-tecnoi tecno-tecno.-Pri l i kommi j es anj aprasakai l igranul at amozedocidonj i hovograzdvaj anj akaoposlj edicarazl i ci t egus t i nei / i l iv el i c i n ecestica.Tozaposl j edi cui maneuj ednacenostsadrzaj aI j ekovi t esupstanceinetacnostuodzi ranj ul i j eka.-Suspenzi j eutecnomi l ipol ucvrst omstanj umoguserazdvoj i t izbogizrazenepol i di s per znos t irasprsenihcesticai rastakri st al adispergiranefaze,temal eviskoznostidisperzijskogsistema.-Utecnimipol ucvrst i me mu l z i j s k i mobl i ci maodl aganjemI j ekovi t i hsupstancinagrani cifazamozeserazoritisistem.Razl ogtomemozebi t!reakcijaemul gatoraiIjekovitesupstance,pricemunastaj eteskot opl j i vasol .IstosedesavasaI j e k o v i t i msupstancamat enzi dnogobi l j ezj a,kojenagr a ni cifazasap r i s u t n i memul ga t or omomet aj ustvaranj eemul ga t or nogsl oja.Hemijskai nkompat i bi l nos tHemi j skai n k omp a t i bi l n os t nastaj eusl jedhemi j skereakcijekodpomi j es ani hsupst anci .Mozesemanifestovatital ozenj em.promjenomboje,raspadanjemsupstanci,i l istvaranjemne ki hj edi nj enj a.Posebno jezna ca j nostousl jedhe mi j s ki hreakcijamozedocidonastajanjazapal j i vi hiekspl ozi vni hsmjesa.Stvaranjetaloga-Promj enomp H- vr i j e d n os t iot opi naI j e k o v i t i hsupst ancikojesusl abebazei l isl abek i s e l i n e .dol a z idon j i hov ogt a l oz e nj a .Post i zanj ek r i t i c n ep H- vr i j e d n os t izavsiodkoncent r a ci j es ups t a nci .-Doda va nj e mi s t ov r s n i hi onar e l a t i vn o z a s i ce ni mi l iz a s i ce ni mot opi na maI j e k ovi t i hs ups t a nci ,zbogprekoracenjap r od u k t ar a s t vor l j i vos t i , mozen a s t u p i t ital ozenj e.Tal ozenj emozen a s t u p i t iidodatkomd r u gi h.s t r a ni hi onazbogprekoracenjagranicerastvorl jivostisol i .-Hemi j skereakcijei zmedupoj e di ni hi onogeni hI j ekovi t i hsupstancii l ii onogeni hI j ekovi ti hsupstancii pomocni hsupstancicestouzrokujetal ozenje.PromjenabojeReakci j oma l d e h i d n i hgr upasecera( naj ces cel aktoza)saa mi n ogr upa mad r u g i h s ups t a nciui stomI j e k ov i t omo b l i k u ,dol a zidoMa i l a r d ov ereakci j ekoj ukar akt er i s epromj enabojeI j ekovi t ogobl i k aut a mn i j u .Oksidoredukcijskereakcije-An t i ok s i d a n s i zavodenesi stemer e a g u j usamor f i n omst var aj ucispoj evesl abi j egterapi j skoguci nka .-Pr i s us t vor e z i d u aup omocn i ms ups t a nca mamozeut i ca t inakva l i t e tusl j edi nt er akci j esaI j ekovi t i ms ups t a nca mai l id r u g i mva z ni msastojcimaI j ekovi togobl i ka.Takor e dukuj uciseceri,kaor ezi dueuma n i t o l u dovodedooks i da t i vne degradacijeci k l i cn ohheptapepti da.-I nkompa t i bi l nos t iuvjetovaneoksi daci j ski mprocesimamoguizazvatiienzi mipr i s ut niupomocni msupstancama.Redukcijskereakcijekaouzr ocii n k o mp a t i bi l n o s t isumanjevazne.Ostalepromjene-Zbogi n k omp a t i bi l n os t itrebaopreznopost upat iprimi j es anj uk i s el i hibazni hsupstancii l in j i h ov i mmijesanjemsasol i ma.Mi j esanj embazasaki s el i namailiestrimazbogpojaveneut ral i zaci j e,odnosnos aponi f i kaci j e.-Prineki mh emi j s k i mreakcijamastvarajusep l i n ov i .Napri mj erkarbonatisaki s el i namarazvijaju gl j i kdi oks i d,peroksi diupri sust vuk i s el i n a ot pust aj uki seoni k.s ul f i desaki s el i na madaj uh i dr ogen s u l f i de.-Posljedicah emi j s k i hreakcijamozebitist varanj eeks pl ozi vni hsmjesa.Npr.Srebro-nitratsafenol om.krezolomi dr u gi maromat i cni ma l k oh ol i ma stvaraeks pl ozi vnusmjesu.Fizicko-hemijskeinkompat ibil nost iMakromol ekul s ket varikaot enzi diiumj et n ipakovnimat eri al ,saI j ekovi t i mipomocnimsupst ancamast varj umol ek ul s k ekompl eks e,ukl opl j enespojevei mi cel arneasoci j at e.Mol ekul skikompleksinas t aj uvezanjemmol ekul aIj ekovi t i hsupstanciipomocni ht variugl avnomionskomasoci j aci j om,di pol e-di polvezama,vodi kovi mmostovimaih i drof obn i mvezama.Ukl opl j enispojevi.i n k l u zi j e.nastaj uukl a pa nj emm a l i hmol ek u l aIjekovitesupstanceus up l j i n ei l ipore ma k romol ek ul s k i ht v a ri , najcescepomocumeh a n i c k i hsi l a( ci kl odeks t ri ni ) .Mi c el a rn iasocijatinas t aj uu k l j u c i v a n j emmol ek u l al i p of i l n i hI j ekov i t i hsupst anciumi cel epomocni htvaricent ral no.pal i sadnoi l i povrsi nski .Ovei n k omp a t i bi l n os t is ui s kori s t enezaobl i k ov a n j er a zl i c i t i hI j ek ov i t i hpri pravaka.Farmakoloskeinkompat ibil nost iFarmakoloskei n k omp a t i bi l n os t i zbi vaj useuorga ni zmu.Mogudovestidosmanj enj adj el ovanj al i j eka-a nt a goni zmai l i pojacanjadj el ov a nj al i j eka-s i nergi zma .Dj el ovanj el i j ekaovi s ioapsorpci j i ,anaga s t roi n t es t i n a l n ua ps orpci j uut i ceperi s t al t i ka.Parasi mpat ol i t i cis ma nj uj uperi s t al t i kuzel ucatel i j ekov ikoj iseistovremenoda j uduzecesezadrzavat iuzel u c u .Tou zr ok u j eus porenuapsorpci j ui l irazgradnj ul i j ekovaos j et l j i v i hnan i zepH-vri j ednost i .Laksat i viubrza v a j upasazusadrzajazel ucano-cri j evnogtraktat esmanj uj uapsorpcijudrugi hl i j ekova.Ant aci ds ma n j uj upH-vri j ednos tuzel uc uc i meses ma n j u j eapsorpcij aslabok i s el i hl i j ekova,dokceseslabe bazeu ov i mu s l ov i ma boljeapsorbi rat i .Li j ekoviseuo r g a n i z m ume t a b o l i z i r a j upoddj el ova nj eme n z i ma . Ak t i v n o s tovi he n z i mamozesepovecatipoddej st vomd r u g i hl i j ekovaci mesl ab!dejstvopr vobi t noa pl i ci r a n ogl i j e k a .Upr ot i vnom,l i j e k o v imogui n h i b i r a t ienzi mek o j iucest vuj uumet a b ol i z mul i j ekovait i mepovecat idj el ovanj epr vogl i j eka .PromjenompH- vr i j e dn ost iu r i n amozesepost i cipromjenast upnj adisocijacije,al i j ekoviseboljei z l u c u j uudi soci r a nomo b l i k u .SprecavanjeinkompatibilnostiDabisespr i j eci l apojavai n k o mpa t i b i l n o s t iuI j e k o v i t i mob l i ci ma ,pot rebnojeur a di t idet al jnapr e df or mul a ci j skai st r azi vanj akoj i macesei spi t a t ikompa t i b i l n osta kt i vn esupstancesae ksci pi j e n si maip a k o v n i m ma t e r i j a l o m.STABILNOSTLIJEKOVASt a bi l nos tnekogl i j ekapredst avl jasposobnostzadrzavanjanjegovogidentiteta,sadrzaja,kval i t et aicistoceupredl ozenomrokutrajanja.Spoljasnjifaktori(temperatura,vlaga,ki seoni k,mi kroorgani zmi ,kat al i zat or i .ambalaza.na ci nius l ovicuvanja)dovodedof i zi cko- hemi j s ki himi k r o b i o l o s k i hpr omj enal i j e ka ,t js ma n j u j unj egovus t a bi l nos t .U n u t r a s n j if akt or ikoj iu t i cun astabilnostl i jekasu:osobinea k t i v n i hipomocni hsupst anci(npr.rastvorljivost,fot osenzi bi l nost ,pHvrednost,ve l i ci n a cestica,i t d).Nas t a bi l nos tl i j e k amoguu t i ca t iidr ug!f a kt or ikaostosui zmj eneuprocesuproi zvodnj e,promjenamjestaproi zvi odnj e,novidobavljacis i r ovi na.St abi l nostl i j ekovau t vr du j e sekrozni zfazat okomrazvojasvakogl i j eka.Upr edf o r mul a ci j s ko jf a zii s p i t u j eses t a b i l n o s tI j ekovi t esupst anceis vi hpo mo cn i hs us ps t ancikojeul azeuf o r mu l a e i j udatogl i j eka.Provodesest udi jeforsiranedegradacijei l i,,stres"studije,kojet r a j u4-6s edmi ca.Utornrazdobl j uucest al oseprovodeanal i zeodredeni hparamet arauzavi sost iodpl a n i r a n o gI j e ko vi t o go b l i k a .,.Stres"u s l o v ipodr a zumi j eva j ui zl aganjeI j e k o v i t i hsupstanci,pomocni hsupst anci ,kaoin j i h o vi hmj esavi naudefi ni sanomodnosu,ekstremnovi s o ki m/ n i s ki mt e mpe r a t u r a ma ,vl a giis vj e t l o s t i .,.Stres"i s pi t i va n j aobuhva t a j uireakcijehi dr ol i ze(ki sel aibazna).fot ol i ze/ fot odegradaci je,oksidacijeiredukci j iI jekovi t esupstance.Ut i caj emjakebaze(0 , 1M.2Mi5MrastvorNaOH),supstancasetestiranabaznuh i dr o l i zu nasobnojt e mp e r a t u r i .Ut i cajemjekeki s el i n e(0,1M,2Mi5MrastvorHC1),supstancasetestiranaki s el uhi dr o l i zunasobnojt emperat uri .Oks i da ci o n istres-u t i ca jH^ OT (3%-30%rast vorHi O?)nas ups t ancupris obnoj / povi s enojt emperat uri .Fotostabilnost-ut i ca jsunceves vj et l os t i .Naos novud o b i v e n i hr e zu l t a t a,,stres"s t u di j avr s is eo da b i rpo mo cn i hs ups t a ncizai zr a dul a bor a t or i j s ki hprobal i j eka.Formul aci jskafazapodazumi j evaizradul aborat ori jski hprobagotovoglijeka.Uovojfazisedef i ni s ef o r mu l a ci j aipa r a met r it ehnol os kogpost upka,p r i ma r n ipa ko vn imat eri j alt eser a zvi j a j uanal i t i ckemetodekoj i msekont r ol i s uparamet rianal i zeunapri jedpostavljenimzaht jevi makval i t et a.Brojl a bor a t or i j s ki hprobani j ef i ks anizavi siodzaht jevnost ifarmaceutskogobl i ka .f o r mul a ci j eizaht j evak v a l i t e t a .Nal abor at or i j s kojpr obide f i n i r a n o gsastavaikva l i t et a provodise,,stres"tests t a bi l nos t iipratesedef i n i s a n ikr i t i cn iparametri.Procjenomistatistickomobradomdo b i ve n i hr ezul t at amozesepr edvi dj et is t abi l nos tproi zvodacuva nogu ko n t r o l i s a n i mu s l o vi ma .Nakondef i n i r a n j asastavaproi zvoda,t ehnol os kogpost upkaipr i ma r n o gpakovnogma t er i j a l anal a bor a t or i j s ki mprobama,vr s is es t a b i l i t e t n as t udi j anapi l o t seri j ama.Vel i ci napi l otserijeodgovar1/ 10buduceproizvodneserije.St abi l i t et nastudijaukl j ucuj ei s pi t i va n j es vi hparamet araci jabipr omj enamogl au t i ca t inakva l i t etsamogl i j eka.T osurazgradnjaismanjivanjesadrzajaaktivnesupstance,nastanakdegradacionihprodukata.promjenamikrobioloske slike, gubitakintegriteta primarnog pakovanja, promjena izgleda lijeka idr.Studije stabilnostiprovodese priuslovima:Normalnog(dugotrajnog)starenja lijeka.Uslovi:temperatura 25Civlaznost 60%Intermedijernog starenjaUslovi:temperatura 30Ci vlaznost 65%Ubrzanogstarenja.Uslovi:temperatura 40Ci vlaznost 75 %Testiranjese vrsiu komoramau kojima su podeseni datiuslovi.Uobicajeniplanstudija stabilnosti dat jeu tabeli1 .Tabela1 .ICH programstudija stabilnostiInovogproizvodaUsloviInterval testiranja(mjeseci)25 C/60% RH0,3,6,9,12,18,24,3630C/65%RH0,6,9,1240C/75%RH0,1,3,6Podacidobijeninakonizvrsenestudijestabilnosti koriste se za definisanjeusiova cuvanjairokaupotrebeproizvoda.Stabilnostse pratina 3serijelijeka.Udatimvremenskimintervalimavrsise analizaIjekovitogoblikaipratepromjenekojenastaju.Ubrzanestudijestabilnostitrebadasarzeinformacije zanajmanje6 mjeseci cuvanja, dokdugotrajnastudijastabilnosti trajeonolikokolikoi jepredvidenrok trajanjalijekaZaIjekovitesupstanceovitestovisuradenikakobiseispitalasamaStabilnostIjekovitesupstance.StrestestiranjazaIjekoviteoblikese provodekakobise procijeniouticajrazlicitihusiova na Stabilnostgotovog lijeka.RazlicitefarmaceutskekompanijeimajurazlicitprostuptestiranjasupstanciiIjekovitih oblika ustresuslovima.Priizvodenjuovihstudijapotrebnojevoditiracunakolikodugosupstanceizlagatistresuslovima, jernijepozeljnodobitidegradacioe proizvodekojise necepojavitiuustanjima normalnog skladistenjai u rokutrajanjalijeka.STABILIZIRANJELJEKOVITIH OBLIKAPriizboruIjekovitihoblikaitehnikeizrade,potrebnojeuobziruzetistabilnostIjekovitesupstance.Dabilijekbiokvalitetan,Ijekovitasupstancamoraostatinepromijenjenatokomproces izrade i mora biti stabilna u izradenom Ijekovitomoblikuroku trajanja lijeka.Dabise povecala stabilnostosjetljivihsupstanci,uIjekoviteoblikemoguse dodatipomocnesupstanceoznacene kao stabilizator!. Kao stabilizator! djeluju:KonzervansiAntioksidansiKorigensiPolimeriFilmovojniceKonzervansisumikrobioloskistabilizator!.Sprecavaju uticajmikroorganizmanalijek.Onimorajubitisirokogspektradjelovanja.brzogitrajnogdjelovanja,bezsklonostisorpcijenalijekove, bez okusa i mirisa.Antioksidansisuhemijskistabilizatori.Sprecavajuiliodgadajuoksidativniraspad Ijekovitihsupstanciipomocnihsupstanci.Onise dodajuilikao oksidacijskazastitaIjekovitihsupstanciuvodenimrastvorimailizaodgadanjeuzeglostimasnogmedijaukojemsenalaziIjekovitasupstanca. Najcesce su to askorbinska kiselina, vinska kiselina ililimunska.Stabilizatoripolimerisupomocnetvarikojeomogucujudobruinkorporacijuaktivnetvariupolimernumatricu kojamoze sluzitii kao nosac aktivne supstance. Polimernistabilizatoriobicnosupolimeritopljviuvodikojisekoristezastvaranjeiodrzavanjeviskoznogamedijaufarmaceutskimtekucinama.Obicnosekoristezapolucvrsteitekuceoblikepripravakakojinajcescesadrzedisperzijupolimerauvodi,etanolu,glicerolu.Najcescesutopolimerikojizadrzavajuviskoznostuemulzijama/disperzijama,odnosnobubreistvarajugelovekaonpr.derivaticeluloze.poolietilen-oksid, polimetilmetakrilat, polietilen-glikol, skrob.Filmovojnicekojese koriste za kontroluotpustanjalijeka, obicnona bazi modificiranih akrilatailimodificiraneceluloze.posebnosudizajniranetakodaomogucujustabilnekarakteristikefilmovacijase svojstvanemijenjajuvremenom,predvidljivireproducibilannacin otpustanjalijekova te kinetiku optustanja neovisnuo pH okoline u kojojse lijekotapa.Z as t a b i l i z a c i j u I j e k o v i t i h s ups t a nc imo guse p r i mj e n j i v a t iir a z l i c i t it e h n o l o s k po s t upci .J e da no dt a k v i h po st upa k a j e l i o f i l i z a c i j a .L i o f i l i z a c i j apr e dst a v i j asuse nj e i zs mr z n u t o gsta nja .Oba v ljasenat a jn a c i n dase v l a gap r i s u t n aupr e pa r a t uz a mr z ne ,o dno s no pr e v e de ul e d,aza t i muv a k u u m ule ds u b l i mu j e inatajna ci nse pre parato susi .Ko dl i o f i l i z a c i j e se k o r istio so binav o de o dno snole dadapo ds ni z e ni mpr i t i s k o mtj.uv a k u u muimao so bi nus ubl i ma c i j e .L i o f i l i z a c i j asepr i mj e nj uj e zasuse nj e t e r mo l a b i l n i h supst a ncipase nao v ajna ci nd o b i v a j une k ia nt i bi o t i c!,se r umi ,v a k ci ne .b i l j n ie k s t r a k t iisi.Ov i mpo st upk o mse o be zbe duje o cuv anje s v i h t e r mo l a b i l n i hj e d i n j e n j aupo ce t no js i r o v i ni ,ani z a k k r a j nj isa dr za jv l a g e o be z be duj e mi k r o b i o l o s k us t a bi l no s tit r a j n ok o n z e r v i s a n j e .