Desenvolvimento de novas formas farmacêuticas para

anestésicoslocais de uso clínico

Dra Eneida de Paula Departamento de Bioquímica, IB/Unicamp

Fórum “da Pesquisa Básica à Clínica: Mapeando Competências na Unicamp” 26/04/2011

CH3

OCH3

NC

O

O

C

O

AMINO- ÉSTERES

ANESTÉSICOS LOCAIS ESTUDADOS

1) Procaína 2) Clorprocaína3) Tetracaína4) Benzocaína5) Proparacaína6)

Oxibuprocaína

HN

O

N

R1CH3CH3

LINEARES:7) Lidocaína8)

Prilocaína

9) Etidocaína

CÍCLICOS:10)

Mepivacaína

11) Ropivacaína

12) Bupivacaína

13) Dibucaína

AMINO- AMIDAS

14) Articaína

HN R2

CH3

O

R1O R4

R3

R2

R1

O

N O(C4H9)

NHN

(C2H5)2O

S

OCH3O

NN

H

O H

7) R1 = CH3; R2 = CH2-N(C2H5)28) R1 = H; R2 = CH3-CH-N(CH3)(C3H7)9) R1 = CH3; R2 = C2H5-CH-N(C2H5)(C3H7)

10) R1 = CH3

11) R1 = C3H7

12) R1 = C4H91) R1 = NH2; R2 = H; R3 = H; R4 = CH2-N(C2H5)22) R1 = NH2; R2 = H; R3 = Cl; R4 = CH2-N(C2H5)23) R1 = NH-C4H9; R2 = H; R3 = H; R4 = CH2-N(CH3)24) R1 = NH2; R2 = H; R3 = H; R4 = CH3

5) R1 = OC3H7; R2 = NH2; R3 = H; R4 = CH2-N(C2H5)26) R1 = NH2; R2 = OC4H9; R3 = H; R4 = CH2-N(C2H5)2

AL agem em membranas excitáveis, bloqueando a propagação do impulso

nervoso

AL se ligam a mais de um sítio do canal de sódio

Doses clínicas altas: 0,5-4% (10-2M)

Potência e toxicidade proporcionais à lipofilicidade

Extracelular

Intracelular

Sodium channelAL

AL?

?

AL

1932, J,Y, Johnson – solicitou patente inglesa para preparação farmacêutica intitulada “reservoir” , capaz de

liberar gradualmente medicamento, sem prejuízo ao organismo

1963, Alec D, Bangham descreveu lipossomas: estruturas lamelares com interior aquoso separado

AL em LIPOSSOMAS: PREPARO e CARACTERIZAÇÃO

- lipossomas unilamelares grandes (LUV): extrusão

pH 7,4

Vesículas multilamelare

s (MLV)

0,4 nm

+ anestésico local

extrusão

15 X

Espalhamento de luz: QLS

(tamanho, estabilidade)

Medidas de Coeficiente de partição

(% encapsulação)

ww

mm

/Vn/VnP

- Caracterização dos sistemas lipossomais:

Ressonância paramagnética Eletrônica: AL interagem com lipossomos

procaína

tetracaína

clorprocaína

a) Prilocaína neutra

Configuração inicial t = 0 ns t = 20 ns

b) Prilocaína protonada

DINÂMICA MOLECULAR

Pickholz, M., Fraceto L. F., de Paula, E. Intl J. Quantum Chem. 108: 2386-2391, 2008.

MICROSCOPIA DE FORÇA ATÔMICA

OUTRAS FORMULAÇÕES ANESTÉSICAS

Complexos de

inclusão em

-

ciclodextrina (-CD) e seus

derivados

1H-RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR :

complexo tetracaína: beta-ciclodextrina

tetracaína

beta-ciclodextrina

complexo

prilocaína

Bloqueio do nervo infraorbital

CAN J ANESTH 2004 / 51: 6 / pp 566–572

Controle (lipossomas)MEPIVACAÍNA comercialMEPIVACAÍNA lipossomal

Teste de pressão na pata

Teste da pressão na pata (paw pressure)

bloqueio sensorial da dor

0 50 100 150 200 250 3000

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

a BVC-CD and BVC

plain

b BVC-CD and BVC

LUV

c BVCLUV

and BVCplain

d BVCplain

and BVC-CD

BUPIVACAINE 0.5%

c*

a,b***

a,b***a,b***

a*

a**

c*

a***d*

PW

(g

)

Time (min)

LUV -CD BVC

plain

BVCLUV

BVC-CD

BVC:b-CDBVC em lipossomasBVC comercial controle

Bupivacaína 0,5%

Teste de retirada da cauda (tail-flick):

Bloqueio sensorial da dor

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

a,b**

a,c**

c**

a**

c***

a***

a between BVC- CD and BVC

plainb between BVC- CD

and BVCLUV

c between BVCLUV

and BVCplain

Tai

l flic

k lat

ency

(s)

Time (min)

BVC:b-CDBVC comercial BVC em lipossomascontrole

Bupivacaína 0,5%

0

1

2

3

4

5

Liposomal benzocaine 10% benzocaine gel 20% benzocaine gel

VA

S (in

cm

)

Anestesia em tecidos moles após uso tópico benzocaína lipossomal (gel),

vs gel a 10% (controle) e benzocaína gel comercial (20%).

Anesth. Analg. 104:1528 –1531, 2007.

10%

Projeto temático Proc. FAPESP 2006/00121-9

NOVAS FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE ANESTÉSICOS LOCAIS DE AÇÃO PROLONGADA: DO DESENVOLVIMENTO AO TESTE CLÍNICO ODONTOLÓGICO Dra. Eneida de Paula

Dr. Francisco Carlos Groppo, Dr. José RanaliDra. Maria Cristina Volpato

Dr. Leonardo Fernandes Fraceto

Dra Daniele Ribeiro de Araújo

FAEPEX /UNICAMP

Laboratório de Biomembranas

AGRADECIMENTOS Alunos/pesquisadores do:

Colaboradores: Anita Marsaiolli (IQ/Unicamp), M.Helena A. Santana (FEQ/Unicamp),Monica Cotta (IF/Unicamp), Angélica F. A. Braga (FCM/Unicamp),Monica Pickholz (UBA-Argentina), Alberto Spisni & Thelma A.Pertinhez ePatricia Santi (Univ. Parma-Itália), M.Angelica Perillo (Univ. Córdoba-Argentina), Rosangela Itri (IF/USP e LNLS), Fabiano Yokaychiya (LNLS)