WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: …

Rak trzonu macicy

WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”

PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

2

Epidemiologia

• w roku 2005 w Polsce rozpoznano 4196

przypadków raka endometrium

• 6,8% wszystkich nowotworów u kobiet

• zmarło z tego powodu 770 kobiet

3

Epidemiologia

•• Zapalność na świecie 11 milionów osób

•• Umieralność na świecie 6 milionów osób

4

Epidemiologia

•• Ameryka Północna: • biali – 6.0/100.000• czarni – 4.7/100.000• Los Angeles – 20.2/100.000

•• Europa:• Szwajcaria – 17.8/100.000• Rosja – 6.4/100.000• Norwegia – 5.1/100.000

Na podstawie Cancer Incidence in Five Continents VIII

Epidemiologia –badanie Eurocare

6

EpidemiologiaDolny Śląsk 2002

•• Dolny Śląsk 255 zachorowań

•• Wrocław 54 zachorowania

Na podstawie: Nowotwory złośliwe w woj. dolnośląskim w roku 2002 J. Błaszczyk, M. Pudełko, K. Cisarż. Dolnośląski Rejestr Nowotworów 2004.

7

EpidemiologiaWnioski

•• Systematyczny wzrost zachorowalności

• Stały poziom umieralności

8

EpidemiologiaCzynniki ryzyka (RR)

Wiek 2-3Miejsce zamieszkania: bogate kraje 3-18Wyższe wykształcenie/dochody 1,5-2Biała rasa 2Rodność - 0 3Stan po leczeniu niepłodności 2-3Nieregularne cykle 2-3Późna menopauza 10-20Otyłość 2-5 Cukrzyca, nadciśnienie 1,3-3Tamoksifen duża dawka 3-7DTA, palenie papierosów 0,3-0,5

9

Rak trzonu macicy -anatomia

10

Rak trzonu macicy -anatomia

11

Rak trzonu macicy – obraz makroskopowy

12

Rak trzonu macicy –podział patomorfologiczny

13

Rak trzonu macicy –grading

G 1, <5% G 2, 6-50% G 3, > 50%

14

Rak trzonu macicy –prekursory

• Tradycyjna koncepcja – hyperplazja z atypią, prosta lub złożona

• Lata 90-te XX wieku – EIN –endometrial intraepithelial neoplasia

15

Rak trzonu macicy – typyetiopatogenetyczne wgBokhmana

• Typ IZwiązany z niestabilnościąmikrosatelitarną mutacją PTEN, K-ras, β-kateninyHormonozależny

• Typ IIMutacje p53 lub utrata heterozygotycznościchromosomówBez związku z hormonami

16

Rak trzonu macicyRóżnice między I i II typem raka endometrium

cechy Rak endometrioidny(I)

Rak nie-endometrioidny (II)

Mutacja TP53Inaktywacja PTEN

Typy histologiczne

StopieńdojrzałościPrzebiegPrekursoryCzynniki ryzyka

5 – 10%55%

EndometrioidnyŚluzowySekrecyjnyPłaskonabłonkowy

I – III

PowolnyEINhormonalne

80 – 90%11%

Surowiczy brodawkowatyJasnokomórkowyCarcinosarcoma

Nie określa się

AgresywnySurowiczy EIC??Nie znaczące

17

Rak trzonu macicy - staging wg FIGO

• Stopień I Ia -guz ograniczony do endometriumIb -naciek < 1/2 błony mięśniowej macicyIc -naciek > 1/2 błony mięśniowej macicy

• Stopień IIIIa -zajęcie gruczołów szyjkowychIIb -naciekanie podścieliska szyjki macicy

18


• Stopień IIIIIIa –rak nacieka błonę surowiczą macicy i/lubprzydatki, i/lub dodatnia cytologia otrzewnowaIIIb –przerzuty do pochwyIIIc –przerzuty do węzłów chłonnych miednicy i/lub przyaortalnych, i/lub do sieci większej

19


• Stopień IVIVa – rak nacieka śluzówkę pęcherza i/lub odbytnicyIVb – przerzuty do narządów jamy brzusznej, przerzuty odległe, zajęcie węzłów chłonnych pachwinowych

20

Rak trzonu macicy –czynniki prognostyczne

Odsetek pięcioletnich przeżyćw poszczególnych stopniach (FIGO) zaawansowania raka trzonu macicy:

• St I 83%• St II 73%• St III 52%• St IV 27%

21


Odsetek pięcioletnich przeżyćw poszczególnych stopniach histologicznej złośliwości raka trzonu macicy:

• G 1 80-85%• G 2 74-78%• G 3 50-64%

22

Rak trzonu macicy –Diagnostyka USG

Cechy ca endometrii w USG:

• Wyraźne pogrubienie błony śluzowej macicy:

do menopauzy > 15 mmpo menopauzie > 5-6 mm

• Niejednorodne echo endometrium• Nierówny obrys endometrium• Wyraźna neowaskularyzacja endometrium

w badaniu dopplerowskim, RI < 0,42

23


Typ histologiczny - typ 1 i 2, Stopień zróżnicowania histologicznegoG 1,2,3Stopień zaawansowania klinicznego FIGONaciek błony mięśniowej Naciek przestrzeni naczyniowych Naciek szyjki macicy Przerzuty do węzłów chłonnych Stan receptorowy ER, PR Ploidia DNA Zaburzenia ekspresji genów p53, bcl2, MSI, PTEN

24

Rak trzonu macicy –objawy kliniczne

• Nieprawidłowe krwawienia maciczne -po menopauzie-acykliczne lub obfite , krwotoczne ze

skrzepami przed menopauzą• Upławy krwiste, ropne, wodniste • Bóle brzucha – rzadko • Badanie ginekologiczne, per rectum –powiększenie macicy, naciek przymacicz, guzy jamy brzusznej i przerzutowe

25

Rak trzonu macicy –diagnostyka

Wskazania do pobrania materiału histopatologicznego:

• krwawienia po menopauzie • acykliczne krwawienia z dróg rodnych• zmiany w badaniach rozmazu cytologicznego AGC, AGUS i inne • zmiany w badaniach obrazowych dotyczące macicy i endometrium

26

Rak trzonu macicy –diagnostyka

Metody pobrania materiału histopatologicznego endometrium z jamy macicy :

• histeroskopia• abrazja• pipelle, inne

27

Rak trzonu macicy –Diagnostyka - abrazja

łyżeczkowanie jamy macicy

Kiureta w jamie

Rozszerzenie kanału szyjki macicy

28

Rak trzonu macicy –Diagnostyka - histeroskopia

29

Rak trzonu macicy –Diagnostyka USG - Doppler

a. uterina przepływ w guzieAutor

RI PI RI PI

Bourne 0,89 0,49

Hata 0,53 0,64

Kurjak 0,42

Rudigoz 0,47

30


85%

11%

4%85%

11%

4%

Zgodność oceny głębokości nacieku myometrium z badaniem H-P

Zgodność

Przeszacowanie

Niedoszacowanie

31


32


33


Obraz 3D – ocena nacieku ściany trzonu macicy

34


Pogrubiałe endometrium z bogatym unaczynieniem niskooporowym

35


Spektrum dopplerowskie – niski opór – RI 0,4 (podejrzenie raka)

36

Rak trzonu macicy –Metody leczenia

• Samodzielne leczenie chirurgiczne• Radioterapia: tele + brachyterapia• Chirurgia + radioterapia• Chirurgia i/lub radioterapia z adiuwantowąchemio- lub hormonoterapią• Pierwotna radioterapia z następowym leczeniem chirurgicznym

37

Rak trzonu macicy –Leczenie operacyjne

Kwalifikacja onkologiczna:

• Potwierdzony histopatologicznie rak

Kwalifikacja internistyczna:

• zwróć uwagę na otyłość, nadciśnienie tętnicze i cukrzycę (!) - częste problemy u pacjentek z rakiem trzonu macicy

38


Kwalifikacja:

Zgoda na operację z usunięciem macicy z przydatkami, biopsją ognisk podejrzanych i ewentualne usunięcie węzłów chłonnych miedniczych iprzyaortalnych

39


Po otwarciu jamy otrzewnej:

Jest płyn – pobierz do badaniaBrak płynu – podaj 50 – 100ml 0,9% NaCl i po przepłukaniu pobierz do badania cytologicznego na obecność komórek nowotworowych

40


Po otwarciu jamy otrzewnej:wymazy z:

• zatoki Douglasa,• otrzewnej miednicy mniejszej, • zagłębienia pęcherzowo-macicznego, • otrzewnej pęcherzowej,• otrzewnej kopuły przepony,• zachyłków okołookrężniczych.

41


Ocena:

Trzonu macicy pod względem ciągłości surowicówki (możliwość jej przerwania przez nowotwór), zaklemowanie(podwiązywanie) jajowodów i więzadełobłych

42

Rak trzonu macicy –Leczenie operacyjneOcena:

Jamy brzusznej i miednicy mniejszej ze szczególnym uwzględnieniem:

• Przydatków• Wątroby• Otrzewnej przepony• Sieci większej• Więzadła żołądkowo - okrężniczego• Węzłów chłonnych przyaortalnych i miedniczych

43


Zasadnicze leczenie operacyjne:

Proste, zewnątrzpowięziowe wycięcie macicy z przydatkami przez powłoki brzuszne (sp.Freunda lub TeLinde) – wystarczające w stopniu I klinicznego zaawansowania wg FIGO

44


Rozszerzone radykalne wycięcie macicyKwalifikacja najczęściej już na stole operacyjnym, po otwarciu jamy brzusznejNależy uwzględnić WARUNKI W POLU OPERACYJNYM, stan ogólny chorej i i choroby towarzyszące

Obecnie wykonywane częściejII i III stopień zaawansowania chorobyUsunięcie przymacicz i co najmniej 1/3 górnej mankietu pochwy

45


Każda zmiana podejrzana (guzek, zgrubienie) powinna być usunięta do badania histopatologicznego. Przy zajęciu sieci większej, poleca się jej usunięcie.

46


Chirurgiczna ocena stopnia zaawansowania nowotworu:

Ekstyrpacja macicy z przydatkami nie daje możliwości przeprowadzenia pełnej oceny.Niezbędny jest staging wg FIGO.

Ocena węzłów chłonnych zaotrzewnowych.

47


Typowe drogi odpływuchłonki i przerzutowania do węzłów (kolor zielony)

Schneider A et al. Laparoskopische paraaortale und pelvine Lymphonodektomie. Gynäkologe 1997; 30: 483-499

48

Rak trzonu macicy –Drogi szerzenia się

49

Rak trzonu macicy – meta do węzłów chłonnych

GRADINGGłębokośćnaciekania ściany

G1 G2 G3

Wewnętrzna 1/3 grubości myometrium

3% 5% 9%

2/3 grubości myometrium

0% 9% 4%

Zewnętrzna1/3

myometrium

11% 19% 34%

Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 1987; 60: 2035-41

50

Rak trzonu macicy – meta do węzłów chłonnych

STADIUM MIEDNICZNE (%) PRZYAORTALNE (%)

FIGO Ia, b G1 3 2

FIGO Ib G2,3 9 4-6

FIGO Ic G1-3 18 16

FIGO II 29-41 16-30

FIGO III 66 33

FIGO IV 44

Kreienberg et al. 2005

51

Rak trzonu macicy –wskazania dolymfadenektomii

Stadium IC do IIIB (wszystkie typy histologiczne) Makroskopowa grubość naciekania większa niż ½grubości mięśnia lub guz w jakimkolwiek przekroju > 2 cm, makroskopowe rozprzestrzenienie guza poza macicę

IIIC = zajęte węzły!zawsze przekroić i ocenić makroskopowomacicę przy stole!

Grading G2 lub G3 (także wtedy, gdy IA, IB)Raki jasnokomórkowe lub surowicze (zawsze)Raki endometrialne z komponentąpłaskonabłonkową (adenoacanthoma) lub mieszane gruczołowo-nabłonkowe (ca adenosquamosum) (zawsze)

52

Rak trzonu macicy –radioterapia

ZASTOSOWANIE U 80% CHORYCH

16%-SAMODZIELNA 64%-SKOJARZONA

53

Rak trzonu macicy –radioterapia, gdy istotne czynniki ryzyka wznowy:

• wiek (starsze chore częściej leczone wyłącznąRT, bardziej zaawansowane, częściej G3, M > 50%)• zatory komórek raka w naczyniach krwionośnych/limfatycznych (LVSI – niezależny czynnik rokowniczy, czynnik predykcyjny przerzutów w węzłach chłonnych miednicy, (Briet, Gynecol Oncol 2005)• obecność przerzutów w węzłach miednicy

(Ia M0 – 3,4%, Ic M>50% - 28%)

54

Rak trzonu macicy –radioterapia, gdy istotne czynniki ryzyka wznowy:• naciekanie > ½ grubości mięśniówki;• grading = G2, G3;• naciekanie szyjki macicy;• ogniska nowotworu w tkankach przymacicz;• przerzuty do jajowodów i/lub jajników;• obecność komórek nowotworowych w wymazach z otrzewnej;• postać histologiczna: ca clarocellulare, ca serosum;

55

Rak trzonu macicy –radioterapia, stopień I

W grupie chorych na wysoko- i średniozróżnicowanego (G1, G2) raka w stopniu I°A postępowaniem z wyboru jest radykalne leczenie chirurgiczne. Chore tej grupy nie wymagają uzupełniającego napromieniania.

W grupie chorych na niezaawansowanego RTM opośrednim ryzyku nawrotu procesu nowotworowego(I°A-G3, I°B-G1, G2) leczenie operacyjne z uzupełniającą pooperacyjną brachyterapią (BT) terenu miednicy pozwala wyleczyć ponad 90% chorych. Brak konieczności teleterapii miednicy mniejszej (pRT). (badanie PORTEC)

56

Rak trzonu macicy –radioterapia, stopień I

W grupie chorych na niezaawansowanego RTM o wysokim ryzyku nawrotu procesu nowotworowego (I°B-G3, I°C, II°) uzupełnienie leczenia operacyjnego i dopochwowej brachyterapii o teleradioterapię terenu miednicy, stwarza statystycznie znamiennie wyższą szansęwyleczenia, aniżeli zastosowanie w leczeniu pooperacyjnym wyłącznie brachyterapii dopochwowej.

57

Rak trzonu macicy –leczenie uzupełniające (NCCN) G1 G2 G3

OBS. OBS.OBS LUB vBTLUB pRT+/-vBT

OBS. LUBvBT

OBS LUB vBTLUB pRT+/-vBT




pRT+vBT

IA

IB

IC

58

Rak trzonu macicy –leczenie uzupełniające (NCCN)

OBS. LUBvBT

OBS. LUBvBTLUBvBT+pRT

pRT+vBT

pRT+vBT pRT+vBT pRT+vBT

pRT+vBT pRT+vBT pRT+vBT

G1 G2 G3

mięśniówka<50%

mięśniówka>50%

IIA

IIB

59

Rak trzonu macicy –leczenie uzupełniające (NCCN) pRT+vBT

LUB CHT+/-RT

pRT+OBJĘCIE W.CHŁ.

ROZWIDLENIA AORTY

+/-vBT LUB CHT+/-RT

RT Z OBJĘCIEM W. OKOŁOAORTALNYCH

+/-vBT LUB CHT+/-RT

aRT+/-vBT LUB CHT+/-RT LUB TRIAL

G1-G3

CYTOREDUKCJA Z POZOSTAWIENIEMNIEWIELKICHNACIEKÓWLUB OBECNOŚĆK. NOWOTWOROWYCHW J. OTRZEWNOWEJ

POZOSTAŁEWĘZŁY CHŁ.BIODR.WSP. LUBOKOŁOAORTALNE

POZOSTAŁEWĘZŁY CHŁ.MIEDN. MNIEJSZEJ

IIIB

IIIC

IVA,IVB

60

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii• źródło promieniowania umieszcza się bezpośrednio przy leczonej tkance (brachyterapia śródjamowa)• najczęściej są to sondy domaciczne i owoidy lub cylindrydopochwowe• współcześnie stosuje się metodę after loading gdzie aplikacja źródła promieniowania odbywa się automatycznie po wprowadzeniu pierwotnie pustego aplikatora• LDR (low dose rate; źródło – cez, moc dawki w punkcie referencyjnym < 100 cGy/h) – 2 lub 3 aplikacje co 5-7 dni, czas przebywania źródła w leczonej tkance – 6-8 godzin• HDR (high dose rate; źródło – iryd, moc dawki w punkcie referencyjnym 1200 cGy/h) – 4 do 6 aplikacji kilkuminutowych co 5-7 dni, w warunkach ambulatoryjnych

61

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii

62

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii - IBU

63


64


65

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii – przykładaplikatorów

66

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii – przykładaplikatorów

67

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii – zdjęcie lokalizacyjne

68

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii – Rozkład izodozowy, sonda 2S, 5,5 cm

69

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii – Rozkład izodozowy, sonda 2S, 5,5 cm

70

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii Przykład specyfikacji i optymalizacji dawki dlaaplikatora w kształcie Y

71

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii Przykład specyfikacji i optymalizacji dawki dlaaplikatora w kształcie Y

72

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapii Przykład oceny lokalizacji aplikatora w kształcie Y –planowanie 3D (MRI)

73

Rak trzonu macicy – zasadybrachyterapiiPlanowanie 3D (TK)

74

Rak trzonu macicy – zasadyteleterapii

Aparatura:Współcześnie stosuje się przyspieszacze liniowe – terapiamegawoltowaZapewnia podanie odpowiedniej dawki promieniowania na guz z oszczędzeniem skóry i narządów krytycznych (pęcherz moczowy, odbytnica, jelita) Typowe napromienianie: trwa 4 – 5 tyg., codziennie seans (frakcja) trwająca kilka minut, 5 x w tygodniu, 20 – 25 frakcji.Napromienia się teren miednicyRzadziej napromienia się również węzły chłonne okołoaortalne Naprom. paliatywne: 4-5 frakcji (wyższe dawki) w czasie 1 tygodnia

75



76

NAPROMIENIANE OBSZARY

GTV (gross tumor volume, obszar guza)- zasięg zmiany nowotworowej ustalony na podstawie badań diagnostycznychCTV (clinical target volume, kliniczny obszardo napromieniania) - obejmuje GTV oraz obszar,w którym mogą znajdować się mikroprzerzutyPTV (planning target volume, zaplanowanyobszar do napromieniania) - obszar dobrany tak,aby CTV otrzymał zaplanowaną dawkę

77

OBSZAR GUZAgross tumor volume (GTV)KLINICZNY OBSZAR NAPROMIENIANIAclinical target volume (CTV)ZAPLANOWANY OBSZAR NAPROMIENIANIAplanning target volume(PTV)OBSZAR LECZONYtreated volumeOBSZAR NAPROMIENIANYirradiated volume

(wg zaleceń ICRU)

78

Rak trzonu macicy – zasadyteleterapii – planowanie leczenia

79

Rak trzonu macicy – zasadyteleterapii – planowanie leczenia - symulator

80

Rak trzonu macicy – zasadyteleterapii – symulacja obszaru napromienienia

81

Rak trzonu macicy – zasadyteleterapii – symulacja obszaru napromienienia

82

Rak trzonu macicy – zasadyteleterapii – symulacja obszaru napromienienia 2D

Simulation films for a patient being treated postoperatively for stage I endometrial carcinoma with areas of shielding outlined and the resulting isodosecurve for the same patient on a 6-MV linear accelerator

Rak trzonu macicy – zasadyteleterapii – symulacja obszaru napromienienia 2D

83

Simulation film of portal covering pelvic and inguinofemorallymph nodes and vulva

84

Rak trzonu macicy – zasadyteleterapii – komputerowe systemy planowania 3D


85

86



87

88


89


90


91



92


93

94


95

Rak trzonu macicy –hormonoterapia

Najczęściej stosowana jest w leczeniu paliatywnym jako monoterapia.

Hormonoterapia w leczeniu uzupełniającym (skojarzonym) jest przedmiotem badańklinicznych.

96


Główne znaczenie w ocenie:• rokowania• przebiegu choroby• czasu przeżycia

ma obecność receptora progesteronowego.

97


Im mniej dojrzały nowotwór tym mniejsze stężenie receptorów ER i PgR, a tym samym prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie.

Za hormonozależne uznaje się tkanki o stężeniach receptorów:

• estrogenowego powyżej 6 f mol/l• progesteronowego powyżej 50 f mol/l

98

Rak trzonu macicy –hormonoterapiaProgestageny stosowane w terapii:

• Octan medroksyprogesteronu• Octan megestrolu• Octan cyproteronu

Czas trwania leczenia:Od 6 miesięcy do 2 lat lub dłużejZależy od:• odpowiedzi• stopnia zaawansowania• tolerancji leczenia

99


Progestageny stosowane w leczeniuOdpowiedź na leczenie:• Obiektywna odpowiedź u 15 – 25%• Mediana czasu trwania odpowiedzi: 4 miesiące• Od 5 do 15% chorych ma szanse na przeżycie powyżej 3 lat

100

Rak trzonu macicy –chemioterapia

• Postępowanie paliatywne• Obiektywna odpowiedź na leczenie 20%• Czas trwania odpowiedzi 4-6 m-cy• Mediana przeżycia 7-10 m-cy

101

Rak trzonu macicy –chemioterapia – odsetek odpowiedzi na leczenie wmonoterapii

• Paklitaksel 35%• Cisplatyna 20%• Doksorubicyna 25%• Ifosfamid 24%

102

Rak trzonu macicy –chemioterapia wielolekowa

AP (DOX + DDP)CAP (DDP + DOX + CTX)

Odpowiedź na leczenie 30-80% Czas trwania odpowiedzi 4-8 m-cy Mediana przeżycia < 12 m-cy

103

Rak trzonu macicy –leczenie systemowe -zalecenia• Chore z niewielkimi objawami i obecnościąprzerzutów o umiejscowieniu nie zagrażającym życiu: progestageny

• Progresja w trakcie hormonoterapii lub krótki czas trwania odpowiedzi : chemioterapia monolekowa

• Chore z poważnymi objawami i obecnościąprzerzutów o umiejscowieniu zagrażającym życiu lub dynamiczna progresja w trakcie hormonoterapii: chemioterapia wielolekowa

104

Rak trzonu macicy – nadzór po zakończonym leczeniu wg NCCN

• Wywiad, badanie fizykalne ogólne, palpacjawęzłów chłonnych. Badanie per vaginam i perrectum co 3 do 6 miesięcy przez 2 lata następnie co 6-12 miesięcy

• RTG klatki piersiowej, usg jamy brzusznej lub/i przezpochwowe co 12 miesięcy

• Cytologia sklepienia pochwy co 6 miesięcy przez 2 lata następnie co 12 miesięcy

105

Rak trzonu macicy – nadzór po zakończonym leczeniu

Poinformowanie pacjenta o możliwych niepokojących objawach – krwawienia: pochwowe, z przewodu pokarmowego i układu moczowego.Objawy ogólne typu utrata wagi, bóle, utrata apetytu, obrzęki, zakrzepice Zaleca SIĘ SZCZEGÓLNĄ KONTROLĘ PIERSI -MAMMOGRAFIA

Monitorowanie i leczenie schorzeń często towarzyszących: cukrzyca, nadciśnienie, Możliwość wtórnych nowotworów także po radioterapii

106

Rak trzonu macicy –leczenie wznowy

Leczenie chirurgiczne - zmiany izolowane, mierzalne:

• Miednicze• Zaotrzewnowe• Przerzuty odległe

Uzupełniająco po chirurgii - radioterapia, chemioterapia, hormonoterapia.Metody te mogą być również stosowane jako samodzielne w leczeniu wznów.

Documents

WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: …