ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN Trasplante de pulmón y corazón-pulmón en la hipertensión arterial pulmonar

Manuel Lopez-Meseguer1, 2,3, Carlos A. Quezada4, María A. Ramón1, 2,3, Mari 'a La'zaro5, Laura Dos6, Antonio Lara7, Raquel Lo'pez8, Isabel Blanco3, 9,10, Pilar Escribano4, Antonio Roman1, 2,3 *, en representación de los Investigadores de REHAP¶

1 Departamento de Neumología, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España, 2 Departament de Medicina, Universitat Autónoma de Barcelona (UAB), Barcelona, España, 3 Centro de Redes de Investigación Biomédica en Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Madrid, España, 4 Unidad de Hipertensión Pulmonar. Departamento de Cardiología, Hospital Universitario doce de Octubre. Madrid, España, 5 Departamento de Cardiología. Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España, 6 Departamento de Cardiología. Unidad de C.C. Adolescente y Adulto Vall d'Hebron-Sant Pau. Barcelona, España, 7 Departamento de Cardiología. Hospital Universitario de Canarias. Santa Cruz de Tenerife, España, 8 Departamento de Neumología. Hospital Universitario La Fe, Valencia, España, 9 Departamento de Medicina Pulmonar, Hospital Clı'nic-IDIBAPS, Universidad de Barcelona. Barcelona, España, 10 Universidad de Barcelona. Barcelona, España

¶ REHAP: Registro Español de Hipertensión en Arterial Pulmonar (Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar). La membresía completa del grupo de autores se puede encontrar en los Agradecimientos. *aroman@vhebron.net.

Abstracto

Fondo

Se desconoce el uso real del trasplante pulmonar (LT) y del corazón-pulmón (HLT) en la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Los objetivos fueron describir la indicación de estos procedimientos sobre el tratamiento de HAP en una cohorte nacional de pacientes con HAP, y analizar la mejora potencial de su indicación en pacientes graves.

Métodos

La elegibilidad para LT / HLT se evaluó para cada paciente fallecido. Los pacientes incidentes de REHAP diagnosticados entre enero de 2007 y marzo de 2015 y considerados elegibles para LT / HLT se agruparon de la siguiente manera: los que finalmente se sometieron al trasplante (LTP) y los que fallecieron (D-Non-LT).

Recomendaciones

De 1391 pacientes incluidos en REHAP, 36 (3%) fueron LTP y 375 (27%) murieron. Entre los que murieron, 36 (3%) fueron D-No-LT. LTP y D-Non-LT fueron iguales en términos de edad, sexo y estado clínico. El diez por ciento de los que murieron eran de clase funcional I-II. Los pacientes de clase funcional IV tenían menos probabilidades de someterse a LT (8,3% LTP frente a 30,6%

D-Non-LT, p = 0,017). Los pacientes con HAP idiopática y asociada a fármacos / toxinas fueron más propensos a experimentar LT (44.4% LTP vs. 16.7% D-No LT, p = 0.011).

Conclusiones

Los resultados actuales muestran que el uso de LT / HLT podría duplicarse para esta indicación. La mortalidad relevante en la clase funcional temprana refleja las dificultades para establecer el riesgo de muerte en la HAP.

Introducción La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave y potencialmente mortal con alta mortalidad [1 - 3]. El doble pulmón y el trasplante corazón-pulmón deben considerarse en todos los pacientes con HAP grave que tienen una respuesta inadecuada al tratamiento farmacológico específico óptimo [4,5], aunque el TH se utiliza con poca frecuencia en la HAP, con solo unos 100 procedimientos anuales en todo el mundo [6]. En pacientes con HAP, la disponibilidad limitada de órganos conduce a una mayor mortalidad en la lista de espera. Se ha cuantificado en un 19% por año desde la implementación del score de localización de pulmón, una mortalidad que es significativamente más alta que para el resto de las enfermedades con indicación de trasplante pulmonar (LT) / trasplante de pulmón de corazón (HLT) [7,8] para el cual estrategias de derivación temprana se desarrollaron con el fin de minimizar el efecto de las limitaciones impuestas por la disponibilidad de órganos [6,9]. Aunque la creación de puentes con sistemas de apoyo extracorpóreos puede potencialmente minimizar la mortalidad en la lista de espera, la LT electiva sigue siendo la estrategia óptima y, cuando sea posible, debe ser la primera opción para los candidatos a trasplante [6,10]. Presumimos que el impacto de LT en la mortalidad global de HAP es limitado. Los objetivos de este estudio fueron evaluar el impacto de LT / HLT en el tratamiento de HAP en una cohorte nacional de pacientes con HAP incidente reclutados durante un período prolongado y analizar el posible aumento en el uso de este procedimiento en pacientes graves.

Métodos REHAP Las características del Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar (REHAP), que proporciona los datos epidemiológicos más valiosos para HAP en España, se han descrito en otro lugar [3]. En resumen, REHAP es un registro voluntario que comprende 52 hospitales españoles y está diseñado para recopilar de manera prospectiva información exhaustiva sobre la demografía, el tratamiento y los resultados de pacientes recién diagnosticados y con diagnóstico previo de HAP e hipertensión arterial pulmonar trombo embolica crónica (HPTEC). REHAP se lanzó en enero de 2007 y todos los pacientes diagnosticados a partir de esa fecha se reclutaron prospectivamente y se clasificaron como pacientes incidentes.

Diseño y población En el presente estudio, analizamos retrospectivamente todos los pacientes con HAP que fallecieron o fueron sometidos a LT entre enero de 2007 y marzo de 2015. Se incluyeron en el análisis pacientes con HPTEC no operables. Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) e hipertensión porto pulmonar fueron excluidos, ya que no eran candidatos para LT. Los datos de REHAP se contrastaron con los datos de la Organización Nacional de Trasplantes de España. La muerte y LT se consideraron los resultados finales de HAP. La elegibilidad para LT se evaluó en pacientes que murieron y pacientes que se

sometieron a LT. Para los fines de este estudio, los resultados obtenidos después de un máximo de 3-4 meses antes del evento se utilizaron para establecer la situación clínica del paciente cerca de LT o la muerte. Casi la totalidad de las contraindicaciones absolutas y relativas para LT se muestran en la figura 1. Los pacientes con contraindicaciones obvias para LT y aquellos que murieron por causas no relacionadas con HAP se consideraron no elegibles para LT. Los 72 pacientes restantes se consideraron potencialmente elegibles para LT y se agruparon de la siguiente manera: pacientes que se sometieron a LT (LTP); pacientes que murieron pero que eran potencialmente elegibles para LT (D-No-LT). D-No-LT se consideraron elegibles para LT si eran de clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA), según se registraron en el REHAP de 3 a 4 meses antes de la muerte, y murieron por una causa relacionada con PAH. Los pacientes que fallecieron por una causa no relacionada con HAP, aquellos NYHA clase I o II y pacientes obesos (IMC> 35 kg / m2) se consideraron no elegibles para LT [10]. Pacientes con la enfermedad pulmonar venooclusiva (PVOD) se consideró elegible para LT independientemente de su clase funcional. La información sobre otras comorbilidades que podrían haber influido en la elegibilidad no estaba disponible. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado en el momento de su inclusión en el Registro REHAP dando permiso para fines de investigación. El Registro Nacional pasó con éxito los controles de calidad y el Comité de ética específico y la aprobación del IRB

Análisis estadístico Los datos cualitativos se expresan como frecuencias y porcentajes. Los datos cuantitativos distribuidos normalmente se expresan como media ± desviación estándar (SD); los datos no distribuidos normalmente se expresan como mediana y rango intercuartílico (IQR). Las características demográficas y clínicas de LTP y D-Non-LT se compararon usando una prueba sin parentesco, prueba de Mann Whitney, prueba de chisquare o prueba exacta de Fisher, según corresponda. El tiempo desde el diagnóstico hasta el trasplante o la muerte se evaluó en ambos grupos utilizando las curvas de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank. El análisis se realizó utilizando Stata 12.1 (StataCorp, College Station, Texas, EE. UU.) Un valor de p <0.05 se consideró significativo

Resultados Entre enero de 2007 y marzo de 2015, se incluyeron en REHAP un total de 1391 pacientes con HAP incidentes (excluyendo pacientes con HAP porto pulmonares y relacionados con el VIH) y pacientes con HPTEC no operables; 375 (27%) alcanzaron el resultado final de la muerte y 36 (3%) recibieron LT. Entre los que murieron, 306 (82%) murieron por una causa no relacionada con HAP o no cumplieron con los criterios establecidos para LT. En este subgrupo, el 58% de los pacientes se consideraron demasiado viejos, el 7% eran obesos y el 10% eran NYHA clase I-II (figura 1). Veinticuatro pacientes entre los que murieron (6%) murieron por causas no relacionadas con la HAP y no se consideraron elegibles para LT (infección, 8, cáncer, 2 y otros, 14). En otros 9 (2%) de los pacientes fallecidos, la elegibilidad para LT no pudo evaluarse debido a la falta significativa de datos. Finalmente, de 72 pacientes potencialmente elegibles para LT, 36 murieron y 36 fueron trasplantados

La Tabla 1 presenta las principales características clínicas y funcionales de estos 72 pacientes. La comparación de pacientes trasplantados y no trasplantados mostró que ambos grupos eran iguales en términos de edad, sexo y estado clínico medidos en todas sus dimensiones. La función pulmonar se analizó mediante: capacidad vital forzada (FVC), volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), capacidad pulmonar total (TLC), capacidad de difusión

pulmonar (DLCO), saturación de oxígeno capilar periférica (SpO2), presión parcial de oxígeno (pO2), presión parcial de dióxido de carbono (pCO2). La capacidad de ejercicio se representó mediante la prueba de caminata de 6 minutos (6mWT) y la medida eco cardiográfica de la presión sistólica pulmonar (sPAP) y la excursión sistólica del plano anular tricúspide (TAPSE) también se analizaron. Ambos grupos también se compararon por su estado hemodinámico medido por presión arterial pulmonar media (mPAP), presión media de cuña capilar (mCWP), presión auricular derecha (RAP), resistencia vascular pulmonar (PVR), gasto cardíaco (CO) e índice cardíaco ( CI).

Con respecto a la etiología, los pacientes con HAP idiopática, hereditaria y asociada a fármaco / toxina tenían más probabilidades de sufrir LT (44% LTP frente a 17% D-No LT, p = 0.011), mientras que los pacientes con HAP asociada a congénita las enfermedades del corazón eran menos propensas a sufrir LT (11.1% LTP vs. 33.3% D-No LT, p = 0.045). De los 5 (7%) pacientes con HPTEC considerados elegibles para LT, 1 finalmente recibió un trasplante. Los pacientes de clase IV de la NYHA tenían menos probabilidades de someterse a LT que los pacientes de la clase III de la NYHA (8% LTP frente a 31% D-No LT, p = 0,017). La figura 2 muestra la mediana de seguimiento desde el diagnóstico hasta la muerte o LT (473 días en LTP y 450 días en D-No LT, p = 0.514)

Fig. 1. Diagrama de flujo de una cohorte nacional de 1391 pacientes con HAP y HPTTE incidentes, que se enfoca en aquellos q

ue murieron o fueron sometidos a LT y considerando su elegibilidad para LT entre enero de 2007 y marzo de 2015.

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El tratamiento farmacológico se resume en la figura 3. En el mes previo al evento, 42 (58%) pacientes recibían 2 fármacos específicos para la HAP o prostanoides parenterales, 24 (33%) recibían monoterapia (1 iloprost inhalado, 1 sitaxentan, 1 tadalafil , 8 bosentan y 13 sildenafil) y 6 (8%) no recibían un medicamento específico para HAP. El sildenafil se prescribió con mayor frecuencia en LTP (81% frente a 53%, p = 0,012). No hubo diferencias entre los grupos en términos de prostanoides (65% para LTP y 61% para D-No LT), tratamiento combinado o prostanoides parenterales. En cuanto al tratamiento de la enfermedad pulmonar venooclusiva, 2 de cada 8 pacientes recibían prostanoides (1 en monoterapia y 1 en combinación con bosentán), 4 sildenafil en monoterapia, 1 bosentán más sildenafil y 1 fármaco no específico para HAP. La técnica más común fue LT bilateral (83%), seguida de un trasplante combinado de corazón y pulmón (17%). No se registraron LTs individuales (Fig. 4). Considerando el grupo completo de 72 pacientes potencialmente elegibles, 47 (65%) pacientes eran originarios de centros LT (28 LTP [78%] y 19 D-No LT [53%]), lo que demuestra que los pacientes de los centros LT eran más probabilidad de someterse a un trasplante que otros pacientes.

Discusión El presente estudio proporciona datos clínicos confiables sobre todas las muertes en una cohorte nacional de pacientes con HAP incidente seguido prospectivamente por un período prolongado de tiempo, lo que permite una evaluación de la actividad de LT. Solo el 2.6% de los pacientes se sometieron a LT / HLT. Se observó un impacto limitado de LT sobre la mortalidad en la población incidente de REHAP, es decir, solo 36 (9%) de los 411 pacientes incluidos en el estudio se sometieron a LT. Este resultado podría reflejar la infrautilización de LT, que es una terapia bien establecida para la HAP grave [4,5]. El análisis retrospectivo de la elegibilidad en todos los pacientes fallecidos se basó en el hecho de que casi todas las contraindicaciones relevantes para LT se recogen en REHAP. Exceder el límite de edad fue la razón principal de la exclusión de LT, con el 58% de los pacientes mayores de 60 años. Este resultado es consistente con el conocimiento actual, ya que la HAP ha sido redefinida como una enfermedad de los ancianos en los últimos años [11], en contraste con los informes de principios de la década de 1990, cuando la HAP fue diagnosticada principalmente en individuos más jóvenes [12]. Los pacientes no son elegibles para LT ya que exceden el límite de edad. Aunque recientemente se implementaron criterios menos estrictos para su inclusión en la lista de espera de LT y actualmente se realiza una doble LT en pacientes de 65 años, el límite de edad seguirá siendo una limitación insoluble para LT en pacientes con HAP. Otra contraindicación relevante para LT en nuestra población fue la obesidad (7%), aunque su incidencia está en el rango inferior en comparación con otros países [13]. El diez por ciento de las muertes ocurren en la clase funcional inicial de la NYHA, lo que subraya la complejidad de la evaluación pronostica en la HAP. Además, el 6% de los pacientes murió por una causa no relacionada con la HAP. Finalmente, solo la mitad de los pacientes potencialmente elegibles se sometieron a LT / HLT y, en el mejor de los casos, si todos los pacientes elegibles se hubieran sometido a TH, esto significaría un 5,2% de toda la población de PAH incidente. Estos resultados son consistentes con el hecho de que el uso real de LT para la mayoría de las enfermedades respiratorias es limitado y solo un pequeño número de pacientes recibe LT como tratamiento [6]. La evaluación epidemiológica de este tema es desafiante, porque los informes sobre mortalidad y comorbilidad en la mayoría de las enfermedades respiratorias son escasos y la mayoría de los enfoques son imprecisos. El hecho de que solo unos pocos miles de todos los pacientes con enfermedades respiratorias graves experimenten LT cada año en los

países desarrollados nos permite concluir que el impacto de LT en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria crónica grave es muy limitado [10]. Nuestros resultados son consistentes con esta observación y proporcionan datos epidemiológicos confiables; en REHAP, solo 36 de 1391 pacientes incidentes (2.6%) LT

Cuestión relevante es cómo aumentar la elegibilidad para LT en PAH. Nuestro estudio concluye que la mitad de todos los posibles candidatos para LT no lo obtuvieron, aunque este valor puede subestimarse, porque las comorbilidades no informadas podrían haber condicionado la elegibilidad en algunos casos. Aun así, el enfoque más optimista muestra que al menos el 18% de los pacientes incidentes que murieron habrían sido elegibles para LT. El uso infrecuente de LT se informó a fines de la década de 1990 en Europa [14] y en los Estados Unidos [15] en pacientes que recibían epoprostenol por vía intravenosa y entre los que solo el 15% y el 6,8%, respectivamente, se sometieron a LT. En el análisis de supervivencia en HAP en la era moderna, basado en datos del registro nacional francés, Humbert et al. También informó el uso infrecuente de LT [2]. Durante un período de 3 años, solo 1 de cada 56 (1,8%) pacientes incidentes consecutivos con HAP idiopática, hereditaria y asociada a anorexígeno se sometieron a LT, independientemente de la clase funcional, mientras que 25 pacientes murieron durante el mismo período. Esta baja frecuencia de LT en un grupo de pacientes incidentes que exhibieron una mortalidad relevante se explicó por la escasez de donantes de órganos. Si aceptamos que la escasez de donantes afecta la mortalidad en la lista de espera para HAP (11,5% en pacientes hispanos con HAP durante el período de estudio [datos de la Organización Nacional de Trasplantes]), se deben buscar otros posibles motivos para la infrautilización

Fig. 3. Uso de terapia dirigida a HAP en HAP incidentes y pacientes con HPTEC no operables que murieron o fueron sometidos a LT entre enero de 2007 y marzo de 2015. Comparación entre grupos.

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De LT en pacientes con HAP en nuestro medio, donde las tasas de actividad de donación y LT son altas y la mortalidad en la lista de espera baja [16]. Las pautas actuales recomiendan LT / HLT para HAP severa. LT tiene un lugar preciso y bien definido en el algoritmo de tratamiento de PAH, que destaca la importancia de la elegibilidad para LT [5]. Los pacientes deben considerarse elegibles para LT si la respuesta al tratamiento de primera línea no es la esperada y deben incluirse en la lista de espera si su estado clínico sigue siendo insatisfactorio, es decir, clase III-IV persistente de la NYHA a pesar de recibir terapia médica óptima con administración parenteral prostanoides [5, 14,15]. La subutilización observada de prostanoides en pacientes LTP y D-No-LT está de acuerdo con los datos de otros registros nacionales [17]. Esto subraya la idea de que el tratamiento con prostaciclina podría considerarse demasiado tardío para muchos médicos, ya que necesitan una infraestructura compleja para proceder con esta terapia, por lo que este es un área clara de mejora en el tratamiento clínico de la HAP. Esta estrategia tiene como objetivo minimizar la mortalidad en lista de espera y permitir una estrategia electiva LT en la mayoría de los casos, garantizando así los mejores resultados posibles. El hecho de que los pacientes con clase NYHA IV sean menos propensos a someterse a TH reflejaría una tendencia a excluir a los pacientes muy sintomáticos de LT, lo que va en contra de las directrices [5]. Esta tendencia puede explicarse en parte por las considerables dificultades involucradas en el enlace de pacientes con HAP grave a LT. En la década de 1990, los prostanoides parenterales eran

Fig. 4. Actividad de trasplante anual por tipo de procedimiento (n = 36).

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Considerado un puente aceptable para LT [18,19], mientras que en los últimos años, las estrategias puente para LT han evolucionado hacia sistemas de soporte circulatorio y respiratorio extracorpóreos [20, 21]. La infrautilización de LT en pacientes NYHA clase IV podría explicarse por el hecho de que esta tecnología, que requiere un equipo muy bien entrenado y dedicado, apenas comienza a utilizarse en España. No está claro si estas nuevas técnicas cambiarán este escenario en el futuro cercano. El porcentaje relevante de pacientes que fallecieron durante los primeros 3 meses después del diagnóstico (22%) refleja un fenotipo de deterioro rápido que complica la decisión de tratar con LT. Este non-respondedor a cualquier fenotipo de tratamiento se describió por primera vez en los primeros años de la última década [14, 15] y hace que la inclusión en la lista de espera de LT extremadamente desafiante. En el presente estudio, el tiempo desde el diagnóstico fue el mismo para LTP y D-Non-LT. El tiempo más corto desde el diagnóstico de HAP hasta LT fue de menos de 1 mes (en un paciente con enfermedad pulmonar venooclusiva), y el 17% de LTP recibió su trasplante dentro de los 3 meses de su diagnóstico. Además, durante el período de estudio, el 27% de los pacientes con HAP en España se incluyeron en una lista de espera urgente LT con un tiempo medio de espera corto de 14 (1-71) días (datos de la Organización Nacional de Trasplantes). En consecuencia, las decisiones en este grupo pueden tomarse rápidamente. Debemos suponer que la eventual falta de elegibilidad en la mitad de los potencialmente elegibles

Los pacientes podrían haber estado motivados por comorbilidades no recogidas en REHAP o que LT podría haberse considerado tardía o no haberse tomado en absoluto. La última posibilidad está respaldada por diferencias en la indicación de LT entre centros. Los centros de LT tienden a abogar por el trasplante más que los centros no LT: el 60% de los pacientes elegibles en los centros LT se sometieron a LT, en comparación con solo el 32% en los centros sin LT, aunque los porcentajes informados podrían estar sujetos a sesgo de selección. Por lo tanto, este hallazgo refuerza la recomendación de que los pacientes con HAP potencialmente elegibles deben ser derivados temprano a los centros de LT [5].

Nuestra mayor preocupación fue cómo identificar a los pacientes que están a punto de morir y que podrían ser potencialmente elegibles para LT. Encontramos que 41 (10%) pacientes murieron inesperadamente, ya que su clase funcional NYHA se consideró baja. Aunque no se puede descartar su elegibilidad -algunos podrían haber sido clasificados erróneamente, tener factores de pronóstico deficientes no disponibles en REHAP o morir por una causa no relacionada con la HAP-HAP es claramente una causa bien establecida de muerte inesperada, incluso en los primeros etapas [22]. Este problema sigue sin resolverse, a pesar del desarrollo de puntajes para evaluar mejor el riesgo de muerte en pacientes con HAP [23,24]. Por el contrario, los datos recientes sobre mortalidad a largo plazo sugieren que la clase funcional es el factor pronóstico más fuerte. La mortalidad a cinco años en el Registro REVEAL varió del 20% al 29% para los pacientes con clase II de la NYHA en el momento del diagnóstico [25]. Debemos aceptar que faltan herramientas confiables que nos permitan identificar a los pacientes que mueren con una clase funcional baja de la NYHA. Existe una necesidad claramente insatisfecha de mejores factores de pronóstico que nos permitan actuar temprano y optimizar el tratamiento de estos pacientes

Aunque una proporción significativa de pacientes recibían terapia combinada o prostanoides parenterales, todos permanecieron NYHA clase III o IV, confirmando así su gravedad y justificando la indicación de LT. Estos resultados podrían reflejar un enfoque no agresivo en muchos centros para pacientes que están a punto de morir. Resultados similares han sido reportados por otros registros nacionales a pesar de las recomendaciones de las directrices actuales [13

Las fortalezas de este estudio son su gran muestra de pacientes con HAP, que se considera representativa de la epidemiología de la HAP en España [3], la caracterización completa de los pacientes incidentes, el seguimiento prolongado y la relevancia clínica del tema abordado. Sin embargo, nuestros hallazgos también están sujetos a limitaciones. Primero, dado que REHAP es un registro voluntario, no se incluyeron todos los pacientes diagnosticados en España durante el período de estudio. Sin embargo, REHAP estima una prevalencia general de HAP en España de 19,2 casos por millón de habitantes adultos, que es muy similar a la informada por otros registros nacionales [3, 26,27]. En segundo lugar, a pesar de los datos precisos y extensos disponibles, no realizamos una búsqueda más detallada de las razones por las que los 36 pacientes con D-No LT no fueron incluidos o consideramos la posibilidad de que algunos pacientes pudieran haber rechazado la LT.

En conclusión, una baja proporción de pacientes con HAP incidentes y graves se sometieron a LT durante los primeros ocho años de existencia del Registro Nacional de España. Este hallazgo

no solo puede explicarse por la escasez de donantes y también deben tenerse en cuenta las características epidemiológicas inherentes a la HAP. Establecer el riesgo de muerte y la necesidad de LT en pacientes estables con una clase funcional baja es un problema no resuelto. Por lo tanto, el acceso a LT en HAP debe considerarse en etapas tempranas para maximizar la posibilidad de trasplante para candidatos potenciales.