Vodič za povlačenje lekova, verzija 1, maj 2018 1 | 23 Vodič za povlačenje lekova Namenjen je pacijentima, zdravstvenim radnicima, proizvođačima/nosiocima dozvole i distributerima

Vodi za povlaenje lekova, verzija 1, maj 2018 1 | 2 3

Vodi za povlaenje lekova

Namenjen je pacijentima, zdravstvenim radnicima, proizvoaima/nosiocima

dozvole i distributerima

Uvod

Ovaj vodi blie objanjava postupke o nainu izvetavanja, istrazi i povlaenju lekova

za koje postoji sumnja da odstupaju od standarda kvaliteta (defekt kvaliteta).

Vodi se odnosi na lekove i supstance koje se koriste u proizvodnji i pakovanju, koji

odstupaju, ili koji mogu odstupati od standarda kvaliteta, kao i na pojavu lanih lekova.

Prijave defekta kvaliteta se odnose na lekove za humanu upotrebu koje se nalaze u

prometu R.Srbije, ukljuujui i one koje se nalaze u fazi klinikog ispitivanja.

Vodi se ne odnosi na:

- Incidente/ greke pri upotrebi ili korienju leka

- Neeljene reakcije na lek

- Defekte kvaliteta ili incidente vezane za medicinska sredstva

- Defekte kvaliteta ili incidente vezane za veterinarske lekove

Iskustvo je pokazalo da moe postojati potekoa u pravljenju razlika izmeu defekta

kvaliteta, incidenata/ greaka i neeljenih reakcija na lek. Pogledajte poglavlje 3 ovog

vodia da bi se mogli informisati o tim razlikama. Definicija ovih i drugih termina koji se

koristi u ovom vodiu se nalaze u Prilogu 1. Korisni kontakti se nalaze u Prilogu 3.

Zbog svih ovih kompleksnosti, prva procena leka za koji postoji sumnja da odstupa od

standarda kvaliteta treba biti sprovedena od zdravstvenog radnika sa odgovarajuom

kvalifikacijom i iskustvom.

Pratei uputstva ovog vodia, zdravstveni radnik treba da odlui o prijavi defekta

kvaliteta. Ovo uputstvo je opisano u Poglavlju 3 ovog vodia.

Poglavlja 4, 5 i 8 vodia obezbeuju uputstva farmaceutskoj industriji za voenje

postupka i istragu lekova za koje postoji sumnja da odstupaju od standarda kvaliteta,

odnosno namenjen je proizvoaima, nosiocima dozvole za lek, nosiocima uvozne

dozvole za neregistrovani lek i sponzorima klinikih ispitivanja, ako je u pitanju lek koji je


u fazi klinikog ispitivanja. Posebno su izdvojeni zahtevi i oekivanja Agencije za

lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS), kao i nadlene inspekcije Ministarstva

zdravlja, u pogledu kvaliteta leka koji se odnose na prijave, istragu i povlaenja leka iz

prometa.

Poglavlje 7 ovog vodia obezbeuje uputstvo zdravstvenim radnicima koje se odnosi na

povlaenje serije leka. Ovaj deo vodia ukazuje na to kada i kako se informiu

zdravstveni radnici i javnost o povlaenju leka.

1.a) ALIMS u slubi praenja i procene defekta kvaliteta

Uloga ALIMS po pitanju defekta kvaliteta je da smanji tetne posledice po pacijenta od

lekova koji se nalaze u lancu distribucije, a koji odstupaju od standarda kvaliteta,

obezbeujui hitnu procenu i sistem komunikacije izmeu nosioca dozvole za lek,

uvoznika neregistrovanog leka, regulatornih tela i Ministarstva zdravlja R. Srbije.

Prilkom strune procene defekta kvaliteta mogu se angaovati eksperti koji su struno

osposobljeni i edukovani za specifinu oblast, kao npr. eksperti za bioloke proizvode,

eksperti za medicinske procene rizika ili eksperti za specifine tehnike proizvodnje kao

to je npr. liofilizacija itd.

Nosilac dozvole za lek/ sponzor klinikog ispitivanja/ uvoznik neregistrovanog leka

prijavljuje defekt kvaliteta ALIMS svakog radnog dana od 7.30 do 15.30. U hitnim

sluajevima moe se uspostaviti kontakt sa odgovarajuim zaposlenim (farmaceut ili

lekar) u ALIMS radi davanja instrukcija u vezi prijave defekta kvaliteta. Kontakt podaci

su navedeni u prilogu 2 ovog Vodia.

Onda kada se zahteva povlaenje, odluka se donosi u konsultaciji sa odgovarajuim

nosiocem dozvole/ sponzorom klinikog ispitivanja/ uvoznikom neregistrovanog leka.

Odgovornost je na nosiocu dozvole/ sponzoru klinikog ispitivanja/ uvozniku

neregistrovanog leka da obezbedi da se povlaenje izvede efikasno na odgovarajuem

nivou lanca distribucije. Ako je potrebno ALIMS e odobriti Alert za lek (Prilog 4) uz

obavezu da e odreene aktivnosti biti preduzete od strane nosioca dozvole. Pogledaj

Poglavlje 5.

Alerti za lek se objavljuju na sajtu ALIMS u svrhu obavetavanja zdravstvenih radnika

kako u javnom, tako i u privatnom sektoru. Pogledaj poglavlje 7. Alerti za lek se

objavljuju na sajtu ALIMS u roku od 1 radnog dana od momenta njihovog odobrenja.

Na sajtu ALIMS-a nalazi se lista povuenih lekova od strane nosioca dozvole/ sponzora

klinikog ispitivanja/ uvoznika neregistrovanog leka koji su dobili dozvolu za promet leka


u R.Srbiji koja se redovno aurira. U izvesnim sluajevima ALIMS, na osnovu strune

procene i procene rizika, moe sama da predloi nadlenoj inspekciji Ministarstva

zdravlja povlaenje odreenih serija leka sa trita R.Srbije.

Za lekove koji su registrovani centralizovanom procedurom u EU, nosioci dozvole u

R.Srbiji informiu ALIMS i usaglaavaju aktivnosti sa procedurom Evropske agencije za

lekove (EMA), obavetavajui ALIMS o svim preduzetim aktivnostima, kao i

preventivnim i korektivnim merama (CAPA) koje je preduzeo proizvoa radi otklanjanja

postojeeg problema.

1.b) Nadlena inspekcija Ministarstava zdravlja u slubi prijave,

nadzora i praenja defekta kvaliteta

Ministarstvo zdravlja e obezbediti komunikaciju izmeu regulatornih tela, proizvoaa,

veleprodaja i krajnjih korisnika i obavestiti ALIMS u sluaju sumnje na defekt kvaliteta.

Nadlena inspekcija Ministarstva zdravlja moe u sluaju prijave defekta kvaliteta

podneti ALIMS zahtev za vanrednu kontrolu.

Pacijent/korisnik moe da prijavi defekt kvaliteta leka, odnosno sumnju u kvalitet leka,

odnosno sumnju u pojavu lanog leka, zdravstvenom radniku koji mu je propisao,

odnosno izdao lek, i/ili nadlenoj inspekciji.

Zdravstveni radnik koji je uoio defekt kvaliteta leka, ili kome je pacijent prijavio sumnju

u kvalitet leka, odnosno sumnju u pojavu lanog leka, odmah obustavlja

davanje/izdavanje leka iste serije pacijentima/korisnicima i bez odlaganja popunjava i

dostavlja prijavu nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja. Serija leka za koji je uoena,

odnosno prijavljena sumnja u kvalitet, odnosno sumnja u pojavu lanog leka, odvaja se

od drugih raspoloivih serija istog leka.

Pacijent/korisnik/nosilac dozvole za lek/ sponzor klinikog ispitivanja/ uvoznik

neregistrovanog leka prijavljuje defekt kvaliteta nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja

svakog radnog dana od 7.30 do 15.30. U hitnim sluajevima moe se uspostaviti

kontakt sa nadlenom inspekcijom Ministarstva zdravlja radi davanja instrukcija u vezi

prijave defekta kvaliteta. Kontakt podaci su navedeni u prilogu 2 ovog Vodia.

Inspektori za lekove i medicinska sredstva nadlenog ministarstva postupaju po

primljenoj prijavi sumnje u kvalitet leka, a u sluaju prijave defekta kvaliteta klase 1,


odnosno sumnje u pojavu lanog leka, postupak zapoinju odmah, odnosno bez

odlaganja.

Nakon primljene prijave sumnje u kvalitet leka, odnosno sumnje u pojavu lanog leka,

obavetenja proizvoaa leka, nosioca dozvole za lek, obavetenja dobijenog putem

RAN sistema brzog obavetavanja, nadleni inspektori Ministarstva zdravlja vre

uzorkovanje leka za koji je dostavljena prijava, na mestu gde je uoeno odstupanje, ili

kod proizvoaa, u veleprodaji, u zdravstvenoj ustanovi, odnosno apoteci.

Na osnovu prijave sumnje u kvalitet i bezbednost leka, nadleni inspektori vre

uzorkovanje serije leka u iji kvalitet se sumnja i dostavljaju ALIMS uzorke, radi

vanredne kontrole kvaliteta.

U sluaju kada proizvoa/nosilac dozvole obavesti nadleno ministarstvo o defektu

kvaliteta leka, odnosno odreene serije leka, nadleni inspektori Ministarstva zdravlja u

postupku nadzora mogu da izvre uzorkovanje serije leka i dostave Agenciji uzorke

leka, odnosno uzorke iz procesa proizvodnje sa zahtevom za vrenje vanredne kontrole

i kopijom zapisnika o izvrenom nadzoru.

Obavetenje o obustavi i zabrani prometa leka, odnosno njegove serije, Ministarstvo

zdravlja dostavlja Agenciji i uesnicima u lancu snabdevanja preko odgovarajuih

udruenja.

U sluaju kada nadleni inspektor Ministarstva zdravlja naloi meru obustave i zabrane

prometa, lek, odnosno njegova serija zadrava se u statusu karantina na mestu na

kome se nalazila (kod proizvoaa, u veleprodaji, zdravstvenoj ustanovi, apoteci), do

zavretka vanredne kontrole kvaliteta leka, odnosno do procene odnosa rizika i koristi

od primene leka.

Inspektori nadlenog ministarstva prate mere i aktivnosti koje sprovodi

proizvoa/nosilac dozvole u vezi sa defektom kvaliteta leka. Vanredan inspekcijski

nadzor inspektori mogu da izvre na predlog ALIMS, kojoj dostavljaju obavetenje o

injeninom stanju u vezi sa defektom kvaliteta leka, konstatovanom tokom

inspekcijskog nadzora.

2. Uputstvo za javnost i pacijente

Prijava defekta kvaliteta/ lanog leka:

Poglavlje ovog uputstva upuuje korisnika/ pacijenta ta treba obaviti pre nego to

obavesti nadlenu inspekciju Ministarstva zdravlja ili nosioca dozvole o sumnji na defekt

kvaliteta i o sumnjii na pojavu lanog leka. Korisnici/ pacijenti mogu kontaktirati


zdravstvenog radnika koji je propisao, odnosno izdao lek i/ili nadlenu inspekciju

Ministarstava zdravlja i/ili nosioca dozvole da trae savet.

Sumnja u pojavu lanog leka u regularnom lancu snabdevanja ili saznanje da postoji sumnja da je lek laan, prijavljuje se nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja. Ukoliko ALIMS ima informaciju da postoji sumnja da je odreeni proizvod laan, sprovodi se istraga u skladu sa ovim vodiem. ALIMS moe da preduzme preliminarne akcije tako to e obavestiti nadlenu inspekciju Ministarstva zdravlja o tome, kako bi ona izolovala te lekove iz prometa (obustava prometa) sve dok se ne potvrdi njihova autentinost. Sumnju na pojavu lanog leka u nelegalnom prometu, nadlenoj inspekciji moe da prijavi fiziko lice, pravno lice, Uprava Carine Ministarstva finansija i Ministarstvo unutranjih poslova. Informacije i prijave sumnje u pojavu lanog leka koje potiu van teritorije Republike Srbije, nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja, odnosno ALIMS, moe da se dostavi putem sistema brzog obavetavanja (Rapid Alert Notification - RAN), preko mree Svetske zdravstvene organizacije, Evropskog direktorata za kvalitet lekova i brigu o zdravlju Saveta Evrope (EDQM), odnosno drugih nadlenih meunarodnih organizacija, kao i nadlenih nacionalnih regulatornih autoriteta drugih zemalja.

Kako prepoznati defekt kvaliteta

Ovo poglavlje ima za cilj da utvrdi ko od lanova javnosti i pacijenata moe prepoznati

simptome ili neeljene reakcije koje se dovode u vezu sa upotrebljenim lekom koji

odstupa od standarda kvaliteta ili da utvrdi ko pre upotrebe leka moe posumnjati da lek

moe odstupati od standarda kvaliteta.

Cilj procesa je:

- da se napravi razlika izmeu neeljenih dogaaja koji su prouzrokovani od

lekova koji odstupaju od standarda kvaliteta od onih koji odgovaraju neeljenim

reakcijama na lek; a koji su navedeni u SmPC i Uputstvu za lek;

- da se napravi razlika izmeu neeljenih dogaaja koji se odnose na lekove od

onih koji se odnose na medicinska sredstva;

- da se prikupe sve potrebne informacije, pre nego to se podnese prijava

nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja, a koji imaju za cilj da se pomogne

istraga.


Ako postoji sumnja da lek odstupa od standarda kvaliteta vano je da pacijent

samovoljno ne prestane sa svojom terapijom i obavezno konsultuje svog lekara ili

farmaceuta.

Lekovi za koje se sumnja da odstupaju od standarda kvaliteta moraju biti sauvani zbog

podnoenja zahteva za vanrednu kontrolu kvaliteta.

Za vreme proizvodnje ili distribucije lekova moe se desiti incident/ greka koja moe

dovesti do neusaglaenosti kvaliteta leka sa specifikacijom (npr. prisustvo

kontaminanata koji ne mogu biti detektovani za vreme rutinske kontrole kvaliteta leka).

Iako takvo odstupanje moe smanjiti efikasnost leka i dovesti do neeljenih reakcija,

ove neeljene reakcije se ne smeju zameniti sa neeljenom reakcijom na lek gde je

kvalitet leka potvren, ali se pojavila sporedna neeljena reakcija na lek. Savet

farmaceuta ili lekara moe pomoi da se napravi razlika izmeu neeljenih reakcija na

lek i leka koji odstupa od standarda kvaliteta. Podaci o izvetavanju o neeljenim

reakcijama na lek se mogu nai u Prilogu 2.

Kada postoji nedostatak efikasnosti leka ili su uoene promene u neeljenim reakcijama

na lek potrebno je da se pacijenti obrate farmaceutu ili lekaru.

Ako postoji sumnja na odstupanje od standarda kvaliteta sa neeljenim sporednim

reakcijama ili sa tetnim reakcijama na lek koja se mogu opaziti i dovesti u vezu sa

defektom kvaliteta, postavljaju se dodatna pitanja:

- Da li se lek uvao ispravno? (da bi se iskljuilo neispravno uvanje leka kao

uzrok pojave zbog koje se javila sumnja na defekt kvaliteta)

- Ako je odstupanje od standarda kvaliteta vidljivo, da li je odstupanje

identifikovano u novom neotvorenom pakovanju ili postoji pakovanje koje je ve

bilo korieno? (da bi se iskljuila greka korisnika, kao to je zamena leka)

- Postoje li druga neotvorena pakovanja iste serije koja su dostupna, a koja mogu

biti proverena?

- Da li je lek bio korien prema uputstvu lekara i farmaceuta?

- Ako je lek korien sa medicinskim sredstvom, da li je medicinsko sredstvo

moglo da prouzrokuje incident?

Sadraj prijave defekta kvaliteta

Prijava za lek za koji postoji sumnja da odstupa od standarda kvaliteta treba da sadri

sledee podatke sa pakovanja leka:

- Zatieno ili nezatieno ime leka

- Ime proizvoaa/nosiloca dozvole/ uvoznika leka/ sponzora klinikog ispitivanja


- Jaina i farmaceutski oblik leka

- Broj dozvole za lek

- Broj serije

- Rok upotrebe

Prijava o odstupanju se dostavlja nadlenoj inspekciji Ministarstava zdravlja na Obrascu

1 za lekove za humanu upotrebu koji je propisan Pravilnikom o nainu kontrole kvaliteta

lekova i medicinskih sredstava ("Sl.glasnik RS" br. 64/2011 i 63/2013), link:

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/06/p-kontrola-64-2011.pdf

Kontrola kvaliteta leka za koji postoji sumnja da odstupa od kvaliteta/ lanog leka

U skladu sa vaeim Zakonom o lekovima nadlena inspekcija Ministarstva zdravlja

moe naloiti ALIMS/ Nacionalnoj kontrolnoj laboratoriji da izvri vanrednu kontrolu

uzorka ili se moe izvriti laboratorijska analiza na sam predlog ALIMS nadlenoj

inspekciji Ministarstva zdravlja za vanrednu kontrolu.

Ponovnu kontrolu kvaliteta (retestiranje) serije leka za koju postoji sumnja da odstupa

od standarda kvaliteta, moe izvesti i proizvoa, s obzirom da mesto proizvodnje

poseduje odgovarajuu opremu, metode i referentne standarde.

Kontrola kvaliteta leka za koji postoji sumnja da je laan moe da obuhvati laboratorijsku kontrolu ili dodatna ispitivanja kao npr. ocenu usklaenosti spoljnjeg odnosno unutranjeg pakovanja i uputstva za lek, sa dozvolom za lek, kako bi se potvrdila autentinost proizvoda i utvrdile razlike u odnosu na osnovni (autentini) lek. Od proizvoaa se moe zahtevati da njegova istraga i rezultati ispitivanja budu dostavljeni ALIMS na razmatranje u najkraem moguem vremenskom roku. U cilju efikasnije istrage, proizvoa autentinog leka moe da sprovede odreena ispitivanja na leku za koji se sumnja da je laan. U najveem broju sluajeva ova ispitivanja e biti sprovedena u ALIMS koristei odobrene metode proizvoaa autentinog leka (vanredna kontrola).

ALIMS e uvek dostaviti rezultate sprovedenog laboratorijskog ispitivanja nadlenoj

inspekciji Ministarstava zdravlja i zahtevati istragu proizvoaa o prijavi sumnje na

defekt kvaliteta/ laan lek. U toku ili nakon izvrene vanredne laboratorijske kontrole

ALIMS e dati predlog daljih moguih mera i aktivnosti.

Onda kada postoji osnovana sumnja da je proizvod laan ili ako dobijeni rezultati ispitivanja ne odgovaraju specifikaciji leka, ALIMS obavetava Ministarstvo zdravlja i predlae da se zabrani promet i/ili povue serija tog proizvoda iz prometa.



U zavisnosti od prirode odstupanja za koje postoji sumnja na kvalitet leka, kao i

kompleksnosti ispitivanja ili istrage, nekada je potrebno nekoliko nedelja za donoenje

zakljuaka istrage.

3. Inicijalna procena leka za koji postoji sumnja o odstupanju od standarda

kvaliteta od strane zdravstvenog radnika

Ovo poglavlje uputstva je upueno zdravstvenim radnicima da bi im se ukazalo ta

treba da urade pre nego to se uputi prijava nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja ili

nosiocu dozvole o sumnji na odstupanje od standarda kvaliteta ili o sumnji na laan lek.

Zdravstveni radnici takoe mogu kontaktirati i ALIMS ili nosioca dozvole da bi u vezi

navedenog zatraili savet. Uputstvo moe biti namenjeno i drugim organizacijama koje

mogu dobiti izvetaje o leku za koji postoji sumnja na odstupanje od standarda kvaliteta

kao to su veleprodaje, trgovine, itd. Ovo uputstvo ne zamenjuje proceduru zdravstvene

ustanove.

U nekim sluajevima, zdravstveni radnici mogu smatrati da nemaju dovoljno

sposobnosti ili iskustva da odrede da li je u pitanju lek koji odstupa od standarda

kvaliteta. Savet se moe dobiti od kontrolne laboratorije bolnice, odgovornog

farmaceuta, ALIMS/ nadlene inspekcije Ministarstva zdravlja ili nosioca dozvole ili

samog proizvoaa.

Zdravstveni radnik bi trebao da prepozna klinike simptome ili pojave kod pacijenta koji

ukazuju da upotrebljeni lek odstupa od standarda kvaliteta, kao i da prepozna da lek

odstupa od standarda kvaliteta pre nekog mogueg neoekivanog dogaaja.

Cilj ovog poglavlja je da se zdravstvenom radniku ukae na znaaj:

- razlikovanja dogaaja koji su prouzrokovani od leka koji odstupa od standarda kvaliteta od onih dogaaja koji su prouzrokovani neeljenim reakcijama na lek, odnosno koji su prouzrokovani incindentom ili grekom;

- razlikovanja dogaaja koji se odnose na lek za humanu upotrebu od onih koji se

odnose na veterinarski lek, medicinska sredstva i nabavke koje nisu medicinske; - da se pre prijave/reklamacije, obezbede sve potrebne informacije.

Kada se prijavljuje ozbiljan defekt kvaliteta opasan po zdravlje ljudi, bitno je da se to je pre mogue obavesti nadlena inspekcija Ministarstva zdravlja, a u narednom koraku obezbedi potpuna informacija;


- da se pre nego to se uputi prijava/reklamacija nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja, upozori na ozbiljnost onoga to se prijavljuje;

- obezbeivanja bitnih informacija koje mogu da ukazuju na preduzimanje

odgovarajuih nacionalnih mera.

Odgovornost zdravstvenih radnika je da preduzme odgovarajue i potrebne mere

opisane internom procedurom koje proistiu zbog nekog incidenta, a koje mogu biti

sledee:

- da upozori na upotrebu leka koji odstupa od standarda kvaliteta ili moe odstupati od standarda kvaliteta;

- da u sluaju potrebe daljeg razvoja istrage sauva dokazni materijal;

- da upozori na uticaj opreme koja se koristila sa lekom koji odstupa od standarda kvaliteta ili moe da odstupa od standarda kvaliteta ili da upozori na mogunost oteenja uzoraka i gde je mogue da priloi dokaze (npr. fotografije)

- da utvrdi incident i / ili locira greku ili incident pravei plan njegovog otklanjanja.

Lek za koji se sumnja da odstupa od standarda kvaliteta se mora sauvati. Ako se

zahtevaju uzorci za analizu, uzorci se na odgovarajui nain moraju obezbediti iz nekog

drugog prostora, ali za istu seriju leka. Ako uzorci iste serije nisu dostupni, onda se

moe koristiti serija koja je u vezi sa datim odstupanjem od standarda kvaliteta.

Napominjemo da kada je odstupanje limitirano na jedno pakovanje ili limitiranim brojem

pakovanja, analiza sluajnog uzorka moe dati rezultate koji nisu pouzdani.

Kada se dovodi u pitanje zdravlje pacijenta zbog tetne reakcije na lek, ili nedostatka

efikasnosti, da bi se uradila procena incidenta neophodno je dostaviti to je mogue

vie informacija koja se odnose na kliniki incident.

Za vreme proizvodnje ili distribucije lekova moe se desiti incident/ greka koja moe

dovesti do neusaglaenosti kvaliteta leka sa specifikacijom (npr. prisustvo

kontaminanata koji ne mogu biti detektovani za vreme rutinske kontrole kvaliteta leka).

Iako takvo odstupanje moe smanjiti efikasnost leka i dovesti do neeljenih reakcija,

ove neeljene reakcije se ne smeju zameniti sa neeljenom reakcijom na lek gde je

kvalitet leka potvren, ali se pojavila sporedna neeljena reakcija na lek. Savet

odgovarajue obuenih zdravstvenih radnika sa iskustvom moe pomoi da se napravi


razlika izmeu neeljenih reakcija na lek i leka koji odstupa od standarda kvaliteta.

Podaci o izvetavanju o neeljenim reakcijama na lek se mogu nai u Prilogu 3.

Povean broj incidenata sa neeljenim reakcijama na lek, koji se javljaju u vezi sa

jednom serijom leka, ne mora bezuslovno da nagovetava da postoji defekt kvaliteta.

Slino, prijava nedostatka efikasnosti ne mora bezuslovno da nagovetava da postoji

defekt kvaliteta. Iako su ove vrste incidenta retko prouzrokovane defektom kvaliteta, oni

treba da budu ispitani kao u sluaju lekova za koji postoji sumnja o odstupanju od

standarda kvaliteta.

Ako je potvreno da se neeljena reakcija dovodi u vezu sa lekom koji odstupa od

standarda kvaliteta, postavljaju se dodatna pitanja:

- Da li je proizvod uvan ispravno? (da bi se iskljuilo da je neispravno uvanje uzrok sumnje na odstupanje)

- Ako je odstupanje vidljivo, da li je odstupanje identifikovano u novom neotvorenom kontejneru ili je kontejner bio korien? (da bi se iskljuile greke korisnika kao to su npr. zamene proizvoda)

- Da li su dostupni drugi neotvoreni kontejneri iste serije koji bi mogli biti provereni?

- Ako lek zahteva takvu pripremu, kao to je dodavanje rastvaraa, da li je taj postupak ispravno izveden, i/ili da li se koristio ispravan rastvara?

- Ako se lek koristio sa medicinskim sredstvom, da li je medicinsko sredstvo moglo da prouzrokuje incident?

Neophodno je paljivo uraditi procenu sluaja da bi se razjasnilo da li postoji sumnja na

defekt kvaliteta. U sluaju da se utvrdi da sumnja na kvalitet leka postoji, ona treba biti

prijavljena.

Prijave/reklamacije za lekove za koje se sumnja da odstupaju od standarda kvaliteta

ukljuuju sledee podatke:

- Zatieno i ne-zatieno ime - Ime proizvoaa, dobavljaa ili uvoznika - Jaina i farmaceutski oblik leka - Broj dozvole za lek - Brojevi serije


- Rok upotrebe ili datum proizvodnje - Opis defekta kvaliteta - Izvetaj o preduzetoj akciji koja je posledica defekta kvaliteta

Za prijavu/reklamaciju nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja o sumnji na odstupanje

od standarda kvaliteta koristi se Obrazac 1 koji je propisan Pravilnikom o nainu

kontrole kvaliteta lekova i medicinskih sredstava ("Sl.glasnik RS" br. 64/2011 i 63/2013),

link:

Obrazac 1 (lekovi za humanu upotrebu):

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/12/prijavaLaznih-lekova.pdf

Za elektronsko popunjavanje obrasca koristiti sledei link:

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/12/prijavaLaznih-lekova.doc

Dijagram za procenu leka za koji postoji sumnja da odstupa od standarda kvaliteta se

moe nai u Prilogu 5.

U skladu sa vaeim Zakonom o lekovima nadlena inspekcija Ministarstva zdravlja

moe naloiti ALIMS/ Nacionalnoj kontrolnoj laboratoriji da izvri vanrednu kontrolu

uzorka ili se moe izvriti laboratorijska analiza na sam predlog ALIMS nadlenoj

inspekciji Ministarstava zdravlja za vanrednu kontrolu.

Ponovnu kontrolu kvaliteta (retestiranje) serije leka za koju postoji sumnja da odstupa

od standarda kvaliteta, moe izvesti i proizvoa, s obzirom da mesto proizvodnje

poseduje odgovarajuu opremu, metode i referentne standarde.

Kontrola kvaliteta leka za koji postoji sumnja da je laan moe da obuhvati laboratorijsku kontrolu ili dodatna ispitivanja kao npr. ocenu usklaenosti spoljnjeg odnosno unutranjeg pakovanja i uputstva za lek, sa dozvolom za lek, kako bi se potvrdila autentinost proizvoda i utvrdile razlike u odnosu na osnovni (autentini) lek. Od proizvoaa se moe zahtevati da njegova istraga i rezultati ispitivanja budu dostavljeni ALIMS na razmatranje u najkraem moguem vremenskom roku. U cilju efikasnije istrage, proizvoa autentinog leka moe da sprovede odreena ispitivanja na leku za koji se sumnja da je laan. U najveem broju sluajeva ova ispitivanja e biti sprovedena u ALIMS koristei odobrene metode proizvoaa autentinog leka (vanredna kontrola).

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/12/prijavaLaznih-lekova.pdfhttps://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/12/prijavaLaznih-lekova.doc


ALIMS e uvek dostaviti rezultate sprovedenog laboratorijskog ispitivanja nadlenoj

inspekciji Ministarstava zdravlja i zahtevati istragu proizvoaa o prijavi sumnje na

defekt kvaliteta/ na laan lek. U toku ili nakon izvrene vanredne laboratorijske kontrole

ALIMS e dati predlog daljih moguih mera i aktivnosti.

Onda kada postoji osnovana sumnja da je dati proizvod laan ili ako dobijeni rezultati ispitivanja ne odgovaraju specifikaciji leka, ALIMS obavetava Ministarstvo zdravlja i predlae da se zabrani promet i/ili povue serija tog proizvoda iz prometa.

Zavisno od prirode odstupanja za koje postoji sumnja na kvalitet leka, kao i

kompleksnosti ispitivanja ili istrage, nekada je potrebno nekoliko nedelja za donoenje

zakljuaka istrage.

4. Istraga leka za koji postoji sumnja o odstupanju od standarda

kvaliteta Nosilac dozvole za lek /sponzor klinikog

ispitivanja/uvoznik neregistrovanog leka /proizvoa i ALIMS

U skladu sa zahtevima regulative za lekove proizvoa mora biti usaglaen sa

principima i smernicama dobre proizvoake prakse koje su propisane Direktivom za

dobru proizvoaku praksu (GMP) 2003/94/EC, odnosno lanom 112. Zakona o

lekovima i medicinskim sredstvima ("Sl.glasnik RS" br. 30/2010 i 107/2012), link:

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/11/zakon-30-2010-107-2012.pdf

Prijava sumnje na defekt kvaliteta je propisana lanom 36, odnosno sumnja na lani lek

lanom 38. Pravilnika o nainu kontrole kvaliteta lekova i medicinskih sredstava

("Sl.glasnik RS" br. 64/2011 i 63/2013), link:


Navedeni propisi, kao i Poglavlje 8 -Reklamacije, Defekt kvaliteta, povlaenje proizvoda

(EU Smernice za GMP, EudraLex Vol. 4, Part I - gotov proizvod) zahteva od

proizvoaa implementaciju sistema za evidentiranje i preglede reklamacija zajedno sa

efikasnim sistemom za povlaenje leka iz prometa, odmah i u odreenom vremenskom

periodu. Bilo koja reklamacija koja se odnosi na defekt kvaliteta mora biti evidentirana i

istraena od proizvoaa.

Smernice dobre proizvoake prakse ukljuujui Poglavlje 8, nalazi se na sajtu

Ministarstva zdravlja R.Srbije, link:

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/11/zakon-30-2010-107-2012.pdfhttps://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/06/p-kontrola-64-2011.pdf


http://www.zdravlje.gov.rs/downloads/2017/Novembar/GMP.pdf

Obaveza je da proizvoa neposredno informie nadlenu inspekciju Ministarstva

zdravlja uvek kada postanu svesni nekog defekta kvaliteta, a koji moe imati za

posledicu povlaenje.

Takoe, obaveza je da nosilac dozvole/ sponzor klinikih ispitivanja neposredno

informie nadlenu inspekciju Ministarstva zdravlja i ALIMS uvek kada postanu svesni

nekog defekta kvaliteta, a koji moe imati za posledicu povlaenje.

Najei razlozi za sumnju na defekt kvaliteta leka su:

- hemijska kroskontaminacija - mikrobioloka kontaminacija - mehanika oneienja (prisustvo estica) - neusaglaenost sa dozvolom za lek - OOT rezultati ili OOS rezultati u toku studije stabilnosti leka dobijeni od strane

proizvoaa - OOS rezultati dobijeni od strane Agencije, OMCL ili drugog nadlenog

regulatornog tela zemalja lanica EU ili zemalja koje imaju iste ili sline propise zemljama EU

- neusaglaenost proizvodnje leka sa vaeim Smernicama Dobre proizvoake prakse utvrena od strane inspektora za lekove nadlenog ministarstva, odnosno nadlenih regulatornih tela zemalja EU ili od meunarodnih tela, kao npr. (''Warning Letters'' od FDA, ''Notices of concerns'' od WHO, EDQM)

- suspenzija ili povlaenje CEP-a - farmakovigilanca - laan lek - obavetenja o defektu kvaliteta leka dobijena putem RAN sistema brzog

obavetavanja.

Prilikom distribucije leka do veleprodaja i zdravstvenih ustanova, onda kada je za to

odgovoran, proizvoa se mora pridravati smernica dobre distributivne prakse.

Smernica dobre distributivne prakse nalazi se na sajtu Ministarstva zdravlja R.Srbije,

link:

http://www.zdravlje.gov.rs/downloads/2016/Februar/Februar2015SmerniceDobrePrakse

Lekovi.pdf

http://www.zdravlje.gov.rs/downloads/2017/Novembar/GMP.pdfhttp://www.zdravlje.gov.rs/downloads/2016/Februar/Februar2015SmerniceDobrePrakseLekovi.pdfhttp://www.zdravlje.gov.rs/downloads/2016/Februar/Februar2015SmerniceDobrePrakseLekovi.pdf


http://www.zdravlje.gov.rs/downloads/2016/Maj/Maj2016IspravkaSmernice.pdf

Ako je lek proizveden u zemljama izvan EEA, podnosilac zahteva za izdavanje dozvole

za lek treba obezbediti od tih proizvoaa da preduzmu implementaciju sistema za

evidentiranje i praenje albi u odnosu na lekove na koje se odnosi dozvola, zajedno sa

efikasnim sistemom za neposredno povlaenje lekova u lancu distribucije u odreenom

vremenskom periodu.

Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima ("Sl.glasnik RS" br. 30/2010 i 107/2012)

lan 135. definie pod kojim okolnostima se povlaenje zahteva.

Nadleno ministarstvo duno je da zabrani i naredi da se povue lek sa trita: 1) ako je odreeni lek tetan pri uobiajenim uslovima primene, na predlog Agencije; 2) ako ne poseduje terapijsku efikasnost, na predlog Agencije; 3) ako odnos rizika i koristi nije povoljan pri odobrenim uslovima primene leka, na

predlog Agencije; 4) ako njegov kvalitativni i kvantitativni sastav ne odgovara deklarisanom, na predlog

Agencije; 5) ako propisani postupci kontrole kvaliteta leka, kao i kontrole koja se vri tokom

postupka proizvodnje, nisu sprovedeni, ili ako neki drugi zahtev ili obaveza koja se odnosi na postupak izdavanja dozvole za lek, nisu ispunjeni, na predlog Agencije;

6) ako je proizveden od pravnog lica koje nema dozvolu nadlenog ministarstva za proizvodnju lekova, odnosno izradu galenskih lekova;

7) ako lek koji je u prometu nema dozvolu za lek izdatu od Agencije, odnosno ako nije upisan u registar koji vodi Agencija, osim ako ovim zakonom nije drukije odreeno;

8) ako nema odgovarajuu dokumentaciju o kvalitetu; 9) ako je lek koji je u prometu lani lek, na predlog Agencije; 10) ako je leku istekao rok upotrebe; 11) u drugim sluajevima u skladu sa ovim zakonom.

Prijave/reklamacije koje se odnose na lekove za koje postoji sumnja da odstupaju od

standarda kvaliteta mogu biti saoptene direktno nosiocu dozvole/proizvoau od

podnosioca prijave ili od strane nadlene inspekcije Ministarstva zdravlja, kao i od

ALIMS.

Postoji mogunost da defekt kvaliteta moe biti otkriven rutinskim postmarketinkim

praenjem kvaliteta proizvoda od strane proizvoaa ili nakon sprovedene sistematske

kontrole od strane ALIMS.

Kada proizvoa, nosilac dozvole za lek/ sponzor klinikog ispitivanja/ uvoznik

neregistrovanog leka prijavljuje sumnju na defekt kvaliteta leka koristi Obrazac 1 (lekove

http://www.zdravlje.gov.rs/downloads/2016/Maj/Maj2016IspravkaSmernice.pdf


za humanu upotrebu) koji je propisan Pravilnikom o nainu kontrole kvaliteta lekova i

medicinskih sredstava ("Sl.glasnik RS" br. 64/2011 i 63/2013), link:

Obrazac 1 (lekovi za humanu upotrebu):

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/12/prijavaLaznih-lekova.pdf

Za elektronsko popunjavanje obrasca koristiti sledei link:

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/12/prijavaLaznih-lekova.doc

Popunjen obrazac dostavlja se nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja, a ALIMS

kopiju obrasca sa minimumom sledeih informacija:

- Osnovne informacije o defektu kvaliteta ili sumnji na defekt kvaliteta (npr.

proizvodni proces i/ili greka na uputstvu); - Istorijat incidenta (kada se dogodio i/ili kada je opaen incident); - Mogui glavni uzrok odstupanja; - Datum proizvodnje i putanja serije/a leka u promet koji/e odstupa/ju od

standarda kvaliteta - Saeta procena koja kvantifikuje broj serija koje su obuhvaene datim

odstupanjem - Veliine serija, veliine pakovanja - Datum prve i poslednje distribucije - Pregled prijavljenih albi za obavetavanje o slinim odstupanjima od

standarda kvaliteta - Miljenje o zalihama koje su pod kontrolom proizvoaa; - Podatke o distribuciji serija leka koje su obuhvaene defektom kvaliteta u

EU/EEA, ne-EEA i Srbiji; - Predlog nivoa povlaenja serija leka, ako je to potrebno - Procenu klasifikacije defekta kvaliteta; - Povlaenje se odnosi na sva pakovanja ili na deo pakovanja; - Pregled zakljuaka.

U sluaju da svi navedeni podaci nisu trenutno dostupni, ti podaci se dostavljaju

naknadno ne odlaui prijavu defekta kvaliteta, odnosno ne odstupajui od rokova za

povlaenje serije leka.

Zavisno od prirode uoenog odstupanja od standarda kvaliteta, od nosilaca dozvole se

moe zahtevati da se stavi u karantin preostala zaliha dok se istraga sprovodi (obustava

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/12/prijavaLaznih-lekova.pdfhttps://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/12/prijavaLaznih-lekova.doc


prometa). U ozbiljnim sluajevima, ovaj karantin moe biti proiren na lanac distribucije

veleprodaje.

Osim navedenih podataka, u sluaju kada leka nema na zalihama (out-of stock), ili u

prometu nije dostupan alternativni lek ili kada moe da doe do prekida terapije u

odnosu na kliniku efikasnost, nosilac dozvole za lek dostavlja ALIMS-u i Izvetaj o

riziku koji je u vezi sa sumnjom na defekt kvaliteta, a koji moe da objasni uticaj na

bezbednost i/ili efikasnost leka koji se razmatra.

Ako je posle inicijalnog izvetaja potrebna dalja istraga, ALIMS moe zahtevati sledee:

- Izvetaj o riziku koji moe objasniti uticaj na bezbednost i/ili efikasnost leka, ako je potrebno

- Opis preventivnih i korektivnih mera (CAPA); - Pregled svih izvetaja proizvodnje, pakovanja, ispitivanja, distribucije o

nepravilnostima koji su u vezi sa serijom, a koji mogu da daju objanjenje za sumnju na defekt kvaliteta;

- Izvetaj sa rezultatima ispitivanja nakon retestiranja preostalih uzoraka, ako je potrebno;

- Vremenski rokovi koji se znaajno menjaju zavisno od prirode odstupanja od standarda kvaliteta, posledinog rizika na zdravlje ljudi, kao i od kompleksnosti istrage.

Ako postoji poseban razlog, vremenski rok moe biti nametnut od strane ALIMS. Kada

se nosioci dozvole suoavaju sa problemima koji se odnose na vremenske rokove o

njima se treba prodiskutovati sa ALIMS.

U saradnji sa ALIMS donosi se odluka o moguem prometu serije leka koja je

obuhvaena defektom kvaliteta, odnosno merama koje umanjuju rizik (npr. dalje

praenje, alert za lek- upozorenje za upotrebu, pismo zdravstvenim radnicima).

Kada nosilac dozvole za lek/sponzor klinikog ispitivanja/uvoznik neregistrovanog leka

prijavi defekt kvaliteta, Agencija na osnovu strune procene dostavljenih podataka i

procene rizika moe:

1) da se sloi sa predloenim merama i aktivnostima koje je dao nosilac dozvole/sponsor klinikog ispitivanja i o tome obavesti nadleno ministarstvo;

2) da zahteva dodatne podatke od nosioca dozvole/sponzora klinikog ispitivanja koji nisu dostavljeni uz inicijalnu prijavu,

3) da da preporuku ili savet nosiocu dozvole/sponzoru klinikog ispitivanja oko dodatnih odgovarajuih mera i aktivnosti, odnosno promena predloenih mera i o tome obavesti nadleno ministarstvo radi kontrole sprovoenja predloenih mera;

4) da zahteva promenu naina i toka sprovoenja predloenih mera;


5) da obavesti nadleno ministarstvo u sluaju kada ne postoji saglasnost u pogledu neophodnih mera i aktivnosti koje je predloio nosilac dozvole/sponzor klinikog ispitivanja;

6) da podnese zahtev nadlenoj inspekciji Ministarstava zdravlja da izvri vanredan inspekcijski nadzor;

7) da izvri vanrednu kontrolu kvaliteta serije leka za koju je podneta prijava sumnje u defekt kvaliteta, po zahtevu nadlenog ministarstva;

8) da predloi nadlenom ministarstvu da obustavi, zabrani promet, ili naredi povlaenje leka, odnosno serije tog leka iz prometa;

9) da razmenjuje informacije u vezi defekta kvaliteta sa drugim nadlenim internacionalnim telima;

10) da predloi Ministarstvu zdravlja da obustavi ili zabrani sprovoenje klinikog ispitivanje leka;

11) da izda saoptenje za javnost, zdravstvene radnike (npr. Upozorenje za lek, Upozorenje za upotrebu leka, Pismo zdravstvenim radnicima), kada proceni da je to potrebno.

Informacije koje se odnose na znaajno odstupanje od standarda kvaliteta, zavisno od

rizika, moe biti potpomognuto inspekcijskim nadzorom. ALIMS moe zahtevati

vanredan inspekcijski nadzor od strane nadlenog ministarstva zbog preispitivanja

izvetaja nosioca dozvole o istrazi proizvoaa koja je vezana za defekt kvaliteta.

5. Povlaenje leka koji odstupaju od standarda kvaliteta Nosilac

dozvole za lek/sponzor klinikog ispitivanja/uvoznik neregistrovanog

leka i ALIMS

U gotovo svim sluajevima odluka da se povue lek ili serija leka je doneta u

komunikaciji izmeu ALIMS i nosioca dozvole za lek/ sponzora klinikog ispitivanja/

uvoznika neregistrovanog leka. Premda ALIMS ima regulatornu mogunost da predlae

povlaenje nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja, ovo se retko koristi, obzirom da

nosioci dozvole otvoreno i blisko sarauju sa ALIMS.

Onda kada se donese odluka da se povue serija leka, neophodno je da se donesu i

druge brojne odluke:

i) Koji je nivo rizika?

ALIMS koristi internacionalni sistem klasifikacije za povlaenje lekova:

Klasa 1: Odstupanje predstavlja rizik po ivot ili predstavlja ozbiljan rizik


Klasa 2: Odstupanje moe uzrokovati gubitak terapije ili povredu pacijenta, ali

nije ugroen ivot, niti je ozbiljno ugroen

Klasa 3: Odstupanje koje malo verovatno prouzrokuje povredu pacijenta,

Povlaenje je izvedeno iz drugih razloga, tako kao to je neusaglaenost sa

dozvolom za lek (promet) ili specifikacijom.

Povlaenje klase 1 se izvodi neposredno, povlaenje klase 2 u roku od 48

sati, a klase 3 u roku od 5 dana.

ALIMS takoe, kada je to potrebno, izdaje i Upozorenje za upotrebu koje se

zove Alert za lek, gde ne postoji ugroenost pacijenta ili nema ozbiljnog

odstupanja kao to je npr. slabija efikasnost leka. Generalno gledajui postoje

manja odstupanja u pakovanju ili nekom drugom odtampanom materijalu.

Upozorenje za upotrebu moe biti izdato tamo gde je identifikovano manje

odstupanje, ali zbog interesa snabdevanja lekom ne moe biti povuen. U

ovakvim sluajevima Alert za lek e se koristiti da bi se obezbedio savet

zdravstvenim radnicima.

Lista objavljenih upozorenja za lek (Alert) nalazi se na sajtu ALIMS, link:

https://www.alims.gov.rs/ciril/lekovi/pretrazivanje-humanih-lekova/odstupanje-od-

standarda-kvaliteta-leka/

ii) Na kom nivou lanca distribucije se povlaenje leka izvodi, na nivou veleprodaje,

zdravstvenih ustanova, apoteka ili na nivou pacijenata?

Na kom nivou lanca distribucije e lek biti povuen zavisi od prirode rizika, znaaja

vremena koje je proteklo od prve distribucije serije i vrste proizvoda.

U veini sluajeva, povlaenje Klase 1 treba biti izvedeno na nivou pacijenta, meutim,

ako alternativni lek nije dostupan, ovo ne sme biti pravilo. U ovom sluaju neophodna je

procena krajnjeg rizika za pacijenta. Takoe, mora biti razmotreno da li postoje

potekoe dostavljanja informacija o povlaenju leka do pacijenta. U ovakvim

sluajevima nosilac dozvole mora razmotriti mogunost da se defekt kvaliteta objavi

putem medija.

Veina povlaenja su Klase 2 ili 3. Povlaenja na nivou pacijenata se retko zahtevaju za

ove klase povlaenja, jer moe postojati veliki rizik za pacijente u odnosu na znaaj

kontinuiranog leenja. Ponekad, u okolnostima gde je malo verovatno da se zaliha

https://www.alims.gov.rs/ciril/lekovi/pretrazivanje-humanih-lekova/odstupanje-od-standarda-kvaliteta-leka/https://www.alims.gov.rs/ciril/lekovi/pretrazivanje-humanih-lekova/odstupanje-od-standarda-kvaliteta-leka/


moe nai u donjem lancu distribucije, povlaenje Klase 2 ili 3 moe biti izvedeno

upravo na nivou veleprodaje, ako je nivo rizika dovoljno nizak.

iii) Da li akcija povlaenja od strane nosioca dozvole mora biti potpomognuta Alertom za lek odobrenim i objavljenim od strane ALIMS?

Sama akcija povlaenja potpomognuta Alertom za lek e zavisiti od broja pakovanja

distribuiranog leka, kao i broja kupaca i karakteristike rizika.

Na primer ako je nosilac dozvole distribuirao relativno malu koliinu leka, malom broju

kupaca i moe da kontaktira ove kupce direktno, odobravanje i objavljivanje Alerta za

lek od strane ALIMS je verovatno beznaajno i ne doprinosi efikasnosti povlaenja i u

tom smislu moe vie poremetiti sam proces povlaenja.

Kada je distribucija iroko rasprostranjena i/ili kada je rizik ozbiljan, tada ALIMS prua

takav mehanizam kojim se postie pokrivenost to veeg broja zdravstvenih radnika.

Onda kada je ALIMS odobrio Alert za lek, u svrhu povlaenja, povlaenje je uvek

odgovornost nosioca dozvole. Mere preduzete od ALIMS su sporedne i one samo

potpomau akciju preduzetu od nosioca dozvole. Agencija e saraivati sa nosiocem

dozvole onda kada se alert zahteva i o svemu obavestiti nadlenu inspekciju

Ministarstva zdravlja.

ALIMS nije ukljuen u bilo kakve finansijske aspekte povlaenja proizvoda.

Povlaenje lanog leka: ALIMS/ nadlena inspekcija Ministarstva zdravlja

Lani lek uvek predstavlja Klasu 1 defekta kvaliteta i povlai se iz prometa do nivoa pacijenta.

Nakon obavljenih ispitivanja u svrhu vanredne kontrole, ALIMS na osnovu dobijenih rezultata, moe da posumnja da je data serija leka falsifikovana. O rezultatima ispitivanja (Sertifikat analize) i sumnji da je lek laan ALIMS obavetava dopisom Ministarstvo zdravlja i EDQM u svojstvu lanice OMCL. U sluaju kada je utvreno da lek u prometu predstavlja ozbiljan rizik po javno zdravlje, nadleni inspektori Ministarstva zdravlja bez odlaganja obavetavaju sve uesnike u lancu snabdevanja. Onda kada se obavetava javnost, obavetenje treba da sadri dovoljno informacija o lanom leku, radi lakeg prepoznavanja od strane pacijenata.


Inspektori nadlenog ministarstva i ALIMS putem baza podataka i sistema brzog obavetavanja prosleuju nadlenim institucijama i organizacijama van teritorije Republike Srbije informacije o sluajevima sumnje u pojavu lanog leka, evidentirane u Republici Srbiji.

Lek koji se nelegalno nalazi u prometu u Republici Srbiji i za koji nema podataka da je transport i distribucija obavljena u skladu sa dobrom praksom u distribuciji, bez odlaganja se povlai iz prometa.

6. Povlaenje lekova koji odstupaju od standarda kvaliteta Odgovornosti

distributera

U skladu sa odredbama Zakona o lekovima i medicinskim sredstvima, veleprodaje

obavljaju svoje poslove u skladu sa smernicama dobre distributivne prakse. Veleprodaje

moraju sprovoditi plan u sluaju vanrednih situacija da bi se obezbedila efikasna

implementacija povlaenja leka sa trita onda kada je povlaenje nareeno od

inspekcije nadlenog ministarstva, a na mogui predlog ALIMS ili izvedeno u saradnji sa

proizvoaem ili nosiocem dozvole za lek (vidi poglavlje 4).

Veleprodaje moraju da vode i dokumentaciju koja se odnosi na prodaju ili snabdevanje

lekova kako bi ta dokumentacija olakala povlaenje ili otkazivanje od prodaje lekova u

skladu sa njihovim planom za vanredne situacije.

Veleprodaje moraju da imaju detaljne procedure koje opisuju postupke koje se

preduzimaju kada su dobijena obavetenja o povlaenju i moraju preduzeti

odgovarajue korake da informiu sve kupce koji su dobili odreene serije leka koje su

obuhvaene povlaenjem.

Veleprodaje moraju da budu obavetene od strane nosioca dozvole u sluaju kada

povlaenje leka nee biti propraeno Alertom za lek od strane ALIMS.

ALIMS treba da bude obaveten u svim sluajevima povlaenja leka (vidi poglavlje 4).

Veleprodaje mogu da se obrate nadlenoj inspekciji Ministarstva zdravlja za savet u

vezi sa sprovoenjem mera povlaenja.

Ako veleprodaje dobijaju prijave/reklamacije koje se odnose na lek za koje postoji

sumnja na odstupanje od standarda kvaliteta, o tome obavetavaju nadlenu inspekciju

Ministarstva zdravlja i/ili nosioca dozvole za lek/proizvoaa.


Veleprodaje mogu da se obrate ALIMS za savet u vezi prijave/reklamacije koja se

odnosi na lek.

Napomena: Proizvoai koji po prirodi svog posla obavljaju delatnosti distribucije na

veliko, treba da imaju u vidu specifine zahteve iz poglavlja 4. ovog vodia.

7. Povlaenje Odgovornost zdravstvenih radnika

Alerti za lek koji su odobreni od strane ALIMS se dostavljaju zdravstvenim radnicima od

strane nosioca dozvole. Sve objavljene Alerte za lek moete nai na sajtu ALIMS, link:

https://www.alims.gov.rs/ciril/lekovi/pretrazivanje-humanih-lekova/odstupanje-od-

standarda-kvaliteta-leka/

Kada se odobri Alert za lek jedno od najuobiajenijih pitanja zdravstvenih radnika je

ta raditi sa ovim upozorenjem?. Primaoci obavetenja za povlaenje moraju da

imaju procedure koje identifikuju postupke koje se preduzimaju kao odgovor na svako

obavetenje o povlaenju, bez obzira da li je potpomognuto Alertom za lek objavljenim

od strane ALIMS ili je to povlaenje naloeno od proizvoaa/ nosioca dozvole.

Uputstva u vezi Alerta za lek moraju biti sprovedena na odgovarajui nain. Primeri

svake klase Alerta za lek su dati u Prilogu 4.

Postupci koji se preduzimaju su sledei:

Odgovornosti zdravstvenih radnika koji dobijaju informacije o povlaenju

- Proitati Alert i identifikovati kome je namenjen.

- Ako je lek za lekara specijalistu, alert se prosleuje ogranienom broju

primaoca.

- Proceniti gde se sprovodi aktivnost i u kom vremenskom periodu.

https://www.alims.gov.rs/ciril/lekovi/pretrazivanje-humanih-lekova/odstupanje-od-standarda-kvaliteta-leka/https://www.alims.gov.rs/ciril/lekovi/pretrazivanje-humanih-lekova/odstupanje-od-standarda-kvaliteta-leka/


Odgovornost zdravstvenih radnika koji nabavljaju lekove npr. farmaceuti,

farmaceuti u bolnicama (dravne i private), doktori u dispanzerima

1. Proveriti da li ste imali zalihe lekova koji su obuhvaeni defektom kvaliteta koristei informacije koje se nalaze u Alertu za lek.

2. Ako imate zalihe proizvoda/ lekova obuhvaene odstupanjem, smestite ih u

karantin.

3. Ako ste takve proizvode isporuili drugim ustanovama, obezbediti da te ustanove budu obavetene o povlaenju.

4. U sluaju povlaenja na nivou pacijenata proveriti isporuku i identifikovati pacijente koji su dobili serije obuhvaene odstupanjem.

U ovakvim okolnostima morate da budete spremni da pacijentu obezbedite zamenu leka i da se angaujete za novu nabavku; u nepredvienim okolnostima moete razmotriti novu nabavku.

5. Ako imate problem ili pitanja koje se odnose na povlaenje, tada trebate kontaktirati nosioca dozvole koristei podatake o kontaktima datim u Alertu za lek.

6. U okviru alerta za lek ne smeju da se daju saveti koji nisu profesionalno

opravdani.

Proces komunikacije treba da se obezbedi na takav nain da svi doktori i ostali

zdravstveni radnici budu obaveteni o povlaenju leka tamo gde je to primenjivo.

Zdravstveni radnici ukljueni u proces povlaenja ili oni koji su odgovorni za povlaenje

leka moraju da dokumentuju svaku aktivnost koju su preduzeli u pogledu povlaenja

leka.


8. Kako se vodi postupak Nosilac dozvole, ALIMS i nadlena

inspekcija Ministarstva zdravlja

Nosilac dozvole treba da donese sopstvene zakljuke koje se odnose na sumnju na

odstupanje i da ih preda ALIMS dostavljajui odgovarajue pratee podatke. U sluaju

kada nosilac dozvole nije siguran u svoje zakljuke oni treba da kontaktiraju ALIMS za

savet.

Odgovorno struno lice e proceniti dokumentaciju, oslanjajui se na druge eksperte

unutar ALIMS-a i ako je potrebno traiti odgovore od nosioca dozvole na dodatna

pitanja. Odgovorno struno lice od nosioca dozvole moe traiti i alternativne ili dodatne

aktivnosti ako su potrebne.

Uvek kada se vodi formalna istraga, ALIMS daje struno miljenje o defektu kvaliteta i

obavetava nadlenu inspekciju Ministarstava zdravlja o zakljucima istrage. Istraga se

zatvara kada ALIMS da zavrni odgovor, odnosno, ako se zahteva povlaenje, istraga

se zatvara kada nadlena inspekcija Ministarstava zdravlja da zavrni odgovor na

konani izvetaj o povlaenju.

Nosilac dozvole bi trebao redovno informisati ALIMS o napretku istrage koji se odnosi

na otkrivanje uzroka i povlaenje. Finalni izvetaj treba da bude dostavljen najkasnije 12

nedelja nakon inicijalnog izvetaja, osim ako se drugaije ne dogovori.

Nosilac dozvole mora redovno da obavetava nadlenu inspekciju Ministarstava

zdravlja o toku povlaenja. Ovi izvetaji treba da sadre sumarno usklaene podatke

izmeu koliine leka u prometu i koliine leka koja je povuena do datuma izvetavanja.

Nije mogue izraziti koliinu u procentualnoj vrednosti koja se oekuje da bude vraena,

jer povlaenje zavisi od specifinih okolnosti na tritu (npr. vreme isporuke leka

zdravstvenim ustanovama, broj izdatih pakovanja leka pacijentu/korisniku...). Nakon

perioda koji je odreen od strane inspekcije, nosilac dozvole mora da nadlenoj

inspekciji Ministarstva zdravlja dostavi zavrni izvetaj o povlaenju leka iz prometa.

Prilog 1 Definicije

Izrazi upotrebljeni u ovom vodiu imaju sledee znaenje:

NOSILAC DOZVOLE ZA LEK (MARKETING AUTHORISATION HOLDER)

je proizvoa leka koji ima dozvolu za proizvodnju lekova u Republici Srbiji; zastupnik

ili predstavnik inostranog proizvoaa koji ima sedite u Republici Srbiji; zastupnik

inostranog pravnog lica koje je nosilac dozvole za lek u zemljama Evropske unije ili u

zemljama koje imaju iste zahteve za izdavanje dozvole za lek i koji ima sedite u

Republici Srbiji; pravno lice sa seditem u Republici Srbiji na koje je proizvoa preneo

dozvolu za lek, odnosno kome je dao pravo na sticanje svojstva nosioca dozvole za lek iz

svog proizvodnog programa;

NOSILAC DOZVOLE (LICENCE HOLDER) Odnosi se na odgovarajueg nosioca dozvole za stavljanje leka u promet (dozvole za lek),

proizvoaa, nosioca uvozne dozvole ili veleprodaju ako je primenjivo.

NEREGISTROVANI LEK

Lek koji nema dozvolu za lek u Srbiji, a koji je dobio uvoznu dozvolu.

SISTEMATSKA KONTROLA je provera kvaliteta leka na sluajnim uzorcima leka,

uzetim iz prometa na veliko i prometa na malo;

VANREDNA KONTROLA je kontrola kvaliteta koja se vri u cilju reavanja

identifikovanih problema u kvalitetu leka;

Vanredna kontrola obuhvata i kontrolu kvaliteta koja se vri u sluaju prijave sumnje u

kvalitet leka, odnosno odstupanja od standarda kvaliteta leka, kao i u sluaju sumnje da

se radi o lanom leku.

OOS rezultat (out of specification) je rezultat ispitivanja u postupku kontrole kvaliteta

koji je izvan specifikacijskih granica;

OOT rezultat (out of trend) je rezultat ispitivanja u postupku kontrole kvaliteta koji je

izvan trenda oekivanih rezultata;

LANI LEK je lek koji se proizvede, odnosno izrauje, odnosno stavlja u promet,

odnosno nalazi u prometu s namerom da se obmanu lica koja ih upotrebljavaju ili na bilo

koji nain rukuju lekom, koji imaju lane podatke o identifikaciji (proizvoau, mestu

proizvodnje, nosiocu dozvole za lek, sertifikatu o analizi, kao i druge podatke i

dokumentaciju koja se odnosi na lek), odnosno koji mogu da sadre ispravne ili pogrene

sastojke u odnosu na deklarisani sastav, odnosno da ne sadre aktivne supstance, odnosno

da ne sadre dovoljnu koliinu aktivnih supstanci, odnosno da imaju lano pakovanje,

kao i drugi lek koji se smatraju lanim lekom, prema standardima zemalja Evropske unije

ili Svetske zdravstvene organizacije;

ODSTUPANJE OD STANDARDA KVALITETA LEKA (DEFEKT KVALITETA) je odstupanje koje moe imati uticaj na kvalitet, bezbednost i/ili efikasnost leka, odnosno

svaka razlika u izgledu, fiziko-hemijskim, mikrobiolokim i farmaceutsko-tehnolokim

osobinama izmeu leka i podataka iz dozvole za lek.

Defekt kvaliteta je i svaka neusklaenost spoljnjeg i unutranjeg pakovanja leka (u

daljem tekstu: pakovanje) i uputstva za lek u odnosu na podatke iz dozvole za lek;

Klasa 1 defekta kvaliteta je odstupanje koje moe da prouzrokuje opasnost po ivot ili

predstavlja ozbiljnu opasnost po zdravlje ljudi i ivotinja;

Klasa 2 defekta kvaliteta obuhvata odstupanje koje moe da prouzrokuje stanje bolesti ili

neodgovarajue leenje, a nije obuhvaeno odstupanjem klase 1 defekta kvaliteta;

Klasa 3 defekta kvaliteta obuhvata odstupanje koje ne moe da izazove ozbiljne posledice

po zdravlje ljudi i ivotinja, ali se lek moe da povue iz prometa iz drugih razloga;

LEK ZA KOJI POSTOJI SUMNJA U DEFEKT KVALITETA (Suspected defective

medicine) je lek za koji je podneta prijava sumnje u kvalitet, odnosno defekt kvaliteta, u

kojoj se navodi da kvalitet leka nije odgovarajui, odnosno lek koji nije onog kvaliteta

koji je definisan dozvolom za lek.

RAN (Rapid Alert Notification), Sistem brzog obavetavanja je meunarodni sistem

brzog obavetavanja od strane organa ili institucija nadlenih za lekove u zemljama EU,

Evropske ekonomske zone, Evropskog direktorata za kvalitet lekova (EDQM), Mree

saradnje inspektorata (PIC/S) i zemlje sa kojom Evropska unija ima sklopljen sporazum o

meusobnom priznavanju (MRA), o sumnji u kvalitet leka, odnosno odstupanju od

standarda kvaliteta, odnosno o potrebi pokretanja postupka povlaenja leka, odnosno

serije leka;

POVLAENJE leka, odnosno serije leka iz prometa (recall) je postupak povlaenja iz

prometa, koje moe da bude do nivoa veleprodaja, zdravstvenih odnosno veterinarskih

ustanova, apoteka, korisnika.

Dobrovoljno povlaenje leka iz prometa je povlaenje u sluaju kada proizvoa,

odnosno nosilac dozvole za lek samoinicijativno donese odluku o povlaenju zbog

utvrenog defekta kvaliteta.

ALERT ZA LEK POVLAENJE LEKA je obavetenje zdravstvenim odnosno

veterinarskim radnicima, odnosno strunoj javnosti, o povlaenju leka, odnosno serije

leka iz prometa, odnosno optoj javnosti u zavisnosti od nivoa povlaenja.

ALERT ZA LEK UPOZORENJE ZA UPOTREBU (Caution in use notification) je

obavetenje zdravstvenim odnosno veterinarskim radnicima, odnosno strunoj javnosti, o

manjem odstupanju (npr. manje odstupanje u obeleavanju leka) koje nema uticaj na

kvalitet, bezbednost i/ili efikasnost leka.

INCIDENT je nepredvieni dogaaj, nezgoda ili greka u proizvodnji ili prometu leka,

odnosno druge situacije zbog kojih se sumnja u kvalitet, efikasnost i bezbednost leka.

NEELJENA REAKCIJA na lek je svaka tetna i nenamerno izazvana reakcija na lek

koja se pojavila posle primene uobiajene doze leka kod ljudi ili ivotinja (u svrhu

leenja, spreavanja bolesti, postavljanja dijagnoze, obnove, poboljanja ili promene

fizioloke funkcije) ili pri primeni bilo koje doze leka u toku klinikog ispitivanja;

NEELJENI DOGAAJ je neeljeno iskustvo nastalo u periodu primene leka i za koje

uzrono - posledina veza sa primenom leka ne mora da bude dokazana. Neeljeno

iskustvo predstavlja bilo koji nenameravani i neeljeni znak (npr. abnormalni

laboratorijski nalaz), simptom ili bolest, vremenski povezan sa primenom leka.

Prilog 2 Podaci o kontaktima

Adresa za podnoenje prijave od strane nosioca dozvole, pacijenta, zdravstvenog

radnika, veleprodaje ili za davanje saveta:

Ministarstvo zdravlja, Sektor za inspekcijske poslove, Nemanjina 22-26, 11000 Beograd,

Republika Srbija

Telefon Ministarstva zdravlja: 011/3111647, 011/3114949; 011/2132317, 011/2603400

Sajt Ministarstva zdravlja: www.zdravlje.gov.rs

Adresa za podnoenje prijave od strane nosioca dozvole ili za davanje saveta

nosiocu dozvole, pacijentu, zdravstvenom radniku, veleprodaji...:

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS), Vojvode Stepe 458, 11221

Beograd, Republika Srbija

Telefon ALIMS: 011/3951115; 011/3951102, 011/3951103; 011/3951124

E-mail ALIMS: [email protected]

Sajt ALIMS: www.alims.gov.rs

Sajt ALIMS obezbeuje informacije koje se odnose na vodi o povlaenju i objavljena

upozorenja - Alerte za lek.

Prilog 3 Korisni kontakti

Izvetavanje o neeljenim reakcijama na lek

Adresa za podnoenje prijave:

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije, Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd,

Republika Srbija

Telefon: 011/ 39 51 130

On-line prijava

Popunjena prijava se moe poslati na:

e-mail: [email protected]

Prilog 4 Primeri Alerta za lek

ALERT ZA LEK

Klasa 1 Povlaenje leka iz prometa

Distribuirati apotekama, bolnikim apotekama i veleprodajama

Datum: (dan.mesec.god.) br. 515-00-... (prijava zavedena u ALIMS br.)

________________________________________________________________________

(Nosilac dozvole)

(Ime leka, jaina, farmaceutski oblik)

Br. serije Rok upotrebe Pakovanje Prva distribucija

(u R.Srbiji):

XXXX 05/2019 100 tableta 05.04.2017

XXXY 09/2020 20 tableta 01.05.2017

XXYY 05/2020 100 tableta ...

XYYY 08/2020 ... ...

YYYY ... ... ...

Potovani,

...., kao nosilac dozvole za lek u Republici Srbiji, obavestilo je Agenciju za lekove i

medicinska sredstva Srbije (ALIMS) da dobrovoljno povlai iz prometa gore navedene

serije leka (ime leka). Odluka je doneta na osnovu izvrene rekontrole, prilkom koje je

nije potvrena sterilnost proizvoda.

Svi primaoci se obavezuju da izdvoje preostalu zalihu i vrate dobavljau.

Za sve dodatne informacije, molimo Vas da kontaktirate nosioca dozvole ..., adresa .... ,

telefon 011/ .... , e-mail:

Nosilac dozvole ... ovo upozorenje dostavlja svim relevantnim zdravstvenim ustanovama

u cilju adekvatnog informisanja.

Molimo Vas da navedene informacije prenesete svim relevantnim zaposlenima u

Vaoj zdravstvenoj ustanovi.

Zahvaljujemo Vam se na saradnji,

.... (nosilac dozvole)

Prilog 4 Primeri Alerta za lek (nastavak)

ALERT ZA LEK



Datum: (dan.mesec.god.) br. 515-00-... (prijava zavedena u ALIMS br.)

________________________________________________________________________

(Nosilac dozvole)



(u R.Srbiji):

XXXX 05/2019 100 tableta 05.04.2017

XXXY 09/2020 20 tableta 01.05.2017

XXYY 05/2020 100 tableta

XYYY 08/2020

YYYY

Potovani,

..., kao nosilac dozvole za lek u Republici Srbiji, obavestilo je Agenciju za lekove i

medicinska sredstva Srbije (ALIMS) da dobrovoljno povlai iz prometa gore navedene

serije leka (ime leka). Odluka je doneta na osnovu izvrene rekontrole, prilkom koje je

utvreno da rezultati ispitivanja neistoe A u manjem broju kesica ovog proizvoda

prelazi odobrene specifikacijske granice pre kraja roka upotrebe leka.









... (nosilac dozvole)


ALERT ZA LEK



Datum: (dan.mesec.god.) br. 515-00-... (broj podnetog izvetaja)

________________________________________________________________________

(Nosilac dozvole)



(u R.Srbiji):

XXXX 05/2019 100 ml 05.04.2017

XXXY 09/2020 100 ml 01.05.2017

XXYY 05/2020 100 ml

XYYY 08/2020

YYYY

Potovani,


medicinska sredstva Srbije (ALIMS) da, iz predostronosti, dobrovoljno povlai iz

prometa gore navedene serije leka (ime leka). Odluka je doneta jer je utvreno da su boce

ovog proizvoda tako obeleene da sadre 1000ml rastvora, umesto 100ml...









.... (nosilac dozvole)


ALERT ZA LEK

Upozorenje za upotrebu Distribuirati bolnikim apotekama i veleprodajama

Datum: (dan.mesec.god.) br. 515-00-... (broj podnetog izvetaja)

________________________________________________________________________

(Nosilac dozvole)



(u R.Srbiji):

XXXX 05/2019 100 tableta 05.04.2017

XXXY 09/2020 20 tableta 01.05.2017

XXYY 05/2020 100 tableta

XYYY 08/2020

YYYY

Potovani,


medicinska sredstva Srbije (ALIMS) da su serije leka navedene u tabeli pakovane sa

neodgovarajuim uputstvima za lek.

Nosilac dozvole ... direktno kontaktira one kupce koji su dobili ove serije leka sa

neodgovarajuim uputstvom za lek i organizuje dostavljanje odgovarajueg uputstva za

lek za svako isporueno pakovanje leka.

Neophodno je upozoriti zdravstvenog radnika da uputstvo u pakovanju ne sadri podatak

o...

Za sve dodatne informacije, molimo Vas da kontaktirate nosioca dozvole..., adresa .... ,







... (nosilac dozvole)

Prilog 5 Dijagram procene defekta kvaliteta

NE Incident, greka Izvan postupka defekta kvaliteta (videti poglavlje 3)

DA

NE Izvan postupka defekta

kvaliteta (videti poglavlje 3)

DA

DA Kliniki incident na pacijentima (proizvod odstupa od standarda kvaliteta)

NE DA

MALA VELIKA ili KRITINA ne zahteva se RAN

Srbija Srbija i izvan Srbije

RAN (samo za lane lekove) RAN

Da li je lek koji odstupa od standarda

kvaliteta ?

Da li je lek za humanu upotrebu ?

Defekt kvaliteta ima uticaja na pacijente ?

Razmatra se ta je uzrok ovih simptoma uticaja na pacijente

?

Procena defekta kvaliteta (kritina,

velika, mala)

Sakupljanje i potvrivanje informacija

zahtevanih od ALIMS

Ponovna procena klase defekta

kvaliteta (kritina, velika, mala)

Analiza informacija o

distribuciji leka

Prilog 6 Reference

- Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima (Sl. glasnik RS br. 30/2010 i 107/2012)

- Pravilnik o nainu kontrole kvaliteta lekova i medic. sredstava, ("Sl.glasnik RS" br. 64/2011 i 63/2013)

- Direktiva za dobru proizvoaku praksu (GMP) 2003/94/EC - REGULATION (EU) 2017/1569 za dobru proizvoaku praksu (GMP) za lekove

u fazi klinikih ispitivanja (IMP)

- EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines - Chapter 8, EU- EudraLex Vol. 4, smernice za GMP, Part I (gotov proizvod):

Complaints, Quality Defects and Product Recalls (rev. avgust 2014. god.)

- A Guide to Defective Medicinal Products, MHRA

https://www.alims.gov.rs/ciril/files/2012/Local%20Settings/Temporary%20Internet%20Files/Content.IE5/Local%20Settings/Application%20Data/Ing-Pro/IngProPaket5P/30656.htm#zk107/12#zk107/12

v1Vodic za povlacenje Finalno1 - Vodic za povlacenje Finalno corr22 - prilog za Vodic Finalno coor2

Documents

Vodič za povlačenje lekova, verzija 1, maj 2018 1 | 23 Vodič za povlačenje lekova Namenjen je pacijentima, zdravstvenim radnicima, proizvođačima/nosiocima dozvole i distributerima