1

HEMIJSKA STABILNOSTLEKOVA

DOC. DR JASMINA BRBORIDOC. DR JASMINA BRBORIĆĆ

LEK

METABOLIT

RAZGRADNI (DEGRADACIONI)PROIZVOD(I)

ONEČIŠĆENJA/IZ SINTEZE/

DEGRADACIONE REAKCIJE SMANJENJE AKTIVNOSTI LEKA, DEGRADACIONE REAKCIJE SMANJENJE AKTIVNOSTI LEKA,

TOKSITOKSIČČNI PRODUKTINI PRODUKTI

2

STABILNOSTSTABILNOST LEKOVALEKOVA

•• HEMIJSKA STABILNOSTHEMIJSKA STABILNOST – sposobnost da lek zadrži svoj hemijski identitet (nepromenjenu molekulsku strukturu)

•• FIZIFIZIČČKA STABILNOSTKA STABILNOST: sposobnost da lek zadrži nepromenjene fizičke karakteristike (izgled, veličina i oblik čestica lekovite supstance, rastvorljivost...)

•• MIKROBIOLOMIKROBIOLOŠŠKA STABILNOSTKA STABILNOST: sposobnost lekovite supstance da ostane sterilna ili rezistentna na rast mikroorganizama

FIZIFIZIČČKE PROMENEKE PROMENE● PROMENE U VELIČINI I OBLIKU KRISTALA ILI

AGLOMERACIJA SUSPENDOVANIH ČESTICA LEKOVITE SUPSTANCE

▪ PARACETAMOL SE OBIČNO DOBIJA U OBLIKU MONOKLINIČNIH PRIZMI KRISTALIZACIJOM IZ VODE.

▪ MANJE STABILAN ORTOROMBIČNI POLIMORF IMA BOLJE FIZIČKE OSOBINE ZA PRESOVANJE U TABLETE.

POLIMORFNI OBLICI PARACETAMOLA

• POLIMORFIZAM POLIMORFIZAM SPOSOBNOST SUPSTANCE DA POSTOJI U VIŠE KRISTALNIH OBLIKA, KOJI MOGU IMATI RAZLIČITE FIZIČKE I HEMIJSKE OSOBINE

▪ UTICAJ NA BRZINU RASTVARANJA LEKOVITE SUPSTANCE, STABILNOST, BIORASPOLOŽIVOST LEKA

▪ POLIMORFNI OBLICI (POLIMORF I, II...) MOGU SE RAZLIKOVATI PO FARMAKOLOŠKOJ AKTIVNOSTI (MANJE AKTIVAN, NEAKTIVAN) ILI TOKSIČNOSTI

3

HEMIJSKA /NE/STABILNOSTLEKOVA

• VRSTE DEGRADACIONIH REAKCIJA

• FUNKCIONALNE GRUPESTABILNOST LEKOVA I DEGRADACIONI PROCESI KOJIMA LEKOVI PODLEŽU ZAVISE OD SPECIFIČNIH STRUKTURNIH KARAKTERISTIKA, KOJE ZAVISE OD PRISUTNIH FUNKCIONALNIH GRUPAFUNKCIONALNIH GRUPA.

• POZNAVANJE OSOBINA FUNKCIONALNIH GRUPA OMOGUĆAVA DA SE RAZJASNE POSTOJEĆI I PREDVIDE MOGUĆI DEGRADACIONI TOKOVI KOJIMA NASTAJU NOVE NEČISTOĆE U LEKU.

DEGRADACIONI PROIZVOD(I)DEGRADACIONI PROIZVOD(I)

NEČISTOĆA KOJA NASTAJE KAO REZULTAT HEMIJSKE PROMENE AKTIVNE SUPSTANCE, KOJA SE DEŠAVA TOKOM PROIZVODNJE I/ILI STARENJA GOTOVOG FARMACEUTSKOG PROIZVODA

• SVETLOST,

• TEMPERATURA, • pH, • PRISUSTVO VLAGE/VODE, • REAKCIJE SA POMOĆNIM SUPSTANCAMA IZ FORMULACIJE, • REAKCIJE USLOVLJENE KONTAKTNOM AMBALAŽOM.

4

STRES STUDIJE

PRAĆENJE FORSIRANE DEGRADACIJE LEKA:

• UTICAJ TEMPERATURE – TERMIČKA ISPITIVANJA

• UTICAJ SVETLOSTI - FOTODEGRADACIJA,

• UTICAJ OKSIDACIONIH SREDSTAVA – OKSIDACIJA

• UTICAJ SREDINE /KISELE, BAZNE, NEUTRALNE/ - HIDROLIZA

▪ OTKRIVANJE DEGRADACIONIH MEHANIZAMA

▪ IDENTIFIKACIJA DEGRADACIONIH PROIZVODA

UTICAJ TEMPERATURE

•• BRZINA KOJOM NASTAJU HEMIJSKE I FIZIBRZINA KOJOM NASTAJU HEMIJSKE I FIZIČČKE PROMENE KE PROMENE LEKOVA TOKOM LEKOVA TOKOM ČČUVANJA, USLOVLJENA JE TEMPERATUROM. UVANJA, USLOVLJENA JE TEMPERATUROM.

TERMOLABILNI PROIZVODI• posebni zahtevi u pogledu čuvanja - podrazumevaju odreñene temperaturne intervale

• opšte napomene, čuvati na hladnom mestu, izbegavati zbog nedovoljno preciznog tumačenja

• FARMAKOPEJA

U zamrzivaču ispod -15 °CU frižideru 2 °C do 8 °COhlañeno ili hladno 8 °C do 15 °CSobna temperatura 15 °C do 25 °C

5

pKa 7,7 slaba baza

pH < 3 – NESTABILANpH 3-7- najstabilniji

•Primenom odgovarajućih postupaka i uslova čuvanja potrebno je da se ograničiili, ako je mogućno, potpuno izbegne proces degradacije.

DILTIAZEMDILTIAZEM

nestabilan u uslovima skladištenjana VLAGU naročito!

VLAGA /VLAVLAGA /VLAŽŽNOST/NOST/-- USLOVI SKLADIUSLOVI SKLADIŠŠTENJATENJA

ASPIRIN, RANITIDIN ...ASPIRIN, RANITIDIN ...

pHpH SREDINESREDINE

KISELOST ILI BAZNOST RASTVORA ZNAKISELOST ILI BAZNOST RASTVORA ZNAČČAJNO UTIAJNO UTIČČE NA E NA DEGRADACIJU LEKOVITIH SUPSTANCI (HIDROLIZA)DEGRADACIJU LEKOVITIH SUPSTANCI (HIDROLIZA)ASPIRIN ASPIRIN U PU PUFERUFEROVANIM RASTVORIMA OVANIM RASTVORIMA –– MAX. STABILAN NA pMAX. STABILAN NA pHH 22,,4 4 SA POVESA POVEĆĆANJEM pANJEM pH H (oko (oko 1010) STEPEN DEGRADACIJE (HIDROLIZE) ) STEPEN DEGRADACIJE (HIDROLIZE) DRASTIDRASTIČČNO SE POVENO SE POVEĆĆAVAAVA. .

pHpH TAKOðE UTITAKOðE UTIČČE NA STEPEN OKSIDACIJEE NA STEPEN OKSIDACIJE..SISTEM JE MANJE PODLOSISTEM JE MANJE PODLOŽŽAN OKSIDACIJI PRI NISKIM VREDNOSTIMA AN OKSIDACIJI PRI NISKIM VREDNOSTIMA pHpH. .

PRISUSTVO JONA TEŠKIH METALAJONI TEJONI TEŠŠKIH METALAKIH METALA ((CuCu, , FeFe, , CoCo, Ni...) POVE, Ni...) POVEĆĆAVAJU STEPEN NASTAJANJAAVAJU STEPEN NASTAJANJASLOBODNIH RADIKALA I POJASLOBODNIH RADIKALA I POJAČČAVAJU OKSIDATIVNU DEGRADACIJU. AVAJU OKSIDATIVNU DEGRADACIJU.

SVETLOST I VLASVETLOST I VLAŽŽNOSTNOSTSVETLOSTSVETLOST,, NARONAROČČITO UV (200ITO UV (200--400nm) , POVE400nm) , POVEĆĆAVA AVA FFOTOLOTOLIZU,IZU,A VLAA VLAŽŽNOST DELUJE NA POVENOST DELUJE NA POVEĆĆANJE DEGRADACIJE LEKA HIDROLIZOMANJE DEGRADACIJE LEKA HIDROLIZOM..

6

HEMIJSKA STABILNOSTHEMIJSKA STABILNOST

OSNOVNI MEHANIZMI DEGRADACIJE:

•• HIDROLIZA HIDROLIZA

•• OKSIDACIJAOKSIDACIJAKATALIZA TRAGOVIMA JONA METALA

• FOTOHEMIJSKA DEGRADACIJA (FOTOLIZA)• IZOMERIZACIJA

GEOMETRIJSKA, OPTIČKA /RACEMIZACIJA I EPIMERIZACIJA/

• OSTALO /POLIMERIZACIJA.../

C O

O

R estar aspirin, prokain

C O

Ociklicni estar (lakton) varfarin, nistatin

C S

O

R tioestar spironolakton

C

O

NR2amid paracetamol, prokainamid nikotinamid

C NH

O

ciklicni amid (laktam) penicilini, cefalosporini

FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEFUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽŽU HIDROLIZIU HIDROLIZIH I D

R O L I Z

A

H I D

R O L I Z

A

7

OC NH

CO

imid fenitoin, barbiturati riboflavin

O C NH

O

R

karbamati (uretani) karbahol, neostigmin karbimazol

C

N-Rimin diazepam, pralidoksin

O

C

OR

acetal digoksin, aldosteron

O

C tioacetal linkomicin, klindamicin

SR

FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEFUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽŽU HIDROLIZIU HIDROLIZI

R O SO3H sulfatni estar heparin

R NH SO3H

R O PO3H fosfatni estar triklofos-Na

sulfamat

FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEFUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽŽU HIDROLIZIU HIDROLIZI

nitratni estar

gliceroltrinitrat /nitroglicerin/

R O NO2

8

HHIIDROLDROLIZAIZA ESTESTAARRAA

PROIZVOD HIDROLIZE ZAVISI OD PRIMENJENIH USLOVA REAKCIJE

kisela CH3COOCH3 + H+/H2O CH3COOH + CH3OH

bazna CH3COOCH3 + NaOH ——> CH3COO‾ Na+ + CH3OH

HIDROLIZA JE SUPROTNA REAKCIJA OD ESTERIFIKACIJE

ESTAR + VODA KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL

O OH, HOH

O OH O OH O OH

O

O H

OHOH

CO

OH

HOHH

R C

O

OCH3

OH R C

O

OCH3

OH

R C

O

O H

OCH3

R C

O

OCH3OH

so kiseline

COH

O C CH3

O

O

COH

OH

O

+ CH3 C

O

OH

aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina

karakterističan miris

HIDROLIZA ASPIRINA

neadekvatno neadekvatno ččuvanjeuvanje

HIDROLITIHIDROLITIČČKO CEPANJE ESTARAKO CEPANJE ESTARA

(primeri: PROKAIN, ASPIRIN, HIDROKORTIZON-ACETAT, PIVAMPICILIN, KOKAIN, ATROPIN, SUKSAMETONIJUM-HLORID...)

CIKLIČNI ESTRI- LAKTONI

9

AMIDI

• AMIDI SU RELATIVNO STABILNIRELATIVNO STABILNI PREMA KISELINAMA, BAZAMA U USLOVIMA KOJI SE SREĆU U FARMACIJI.

• ZNAČAJNO POVEĆANJE STABILNOSTI AMIDA NAD ESTRIMA KORISTI SE KAO PREDNOST PRI PRIPREMI LEKOVA SA PRODUŽENIM DELOVANJEM.

OPŠTA REAKCIJA:CH3CONH2 + H2O —> CH3COOH + NH3

kiselaCH3CONH2 + H2O + HCl —> CH3COOH + NH4Cl

baznaCH3CONH2 + NaOH —> CH3COONa + NH3

HHIIDROLDROLIZA AMIDAIZA AMIDA

HIDROLITIHIDROLITIČČKO CEPANJE AMIDAKO CEPANJE AMIDA

hidrolitičko cepanje C-N- veze - primarni, sekundarni i tercijarni amidi, ureidi, hidrazidi i laktami (indometacin, lidokain, izoniazid, hloramfenikol...).

R C

O

NR1

R2R C

O

OH + NR1

R2H

prokainamid

H2O

H

N

S Me

Me

HN

H H

CO2HO

C

O

R

CHN

HO2C

CO2H

HH

Me

MeS

HN

O

R

N

S Me

Me

HN

H H

CO2HO

C

HO

O

R

penicilini

10

STERSTERNE SMETNJENE SMETNJE

SSTERNE SMETNJETERNE SMETNJE

• za povećanje hemijske (i metaboličke stabilnosti)• uvoñenje voluminoznih grupa• zaštita osetljivih FG (npr. estara) od hidrolize• smanjena mogućnost za napad nukleofila (ili enzima)

BlokBlokiranairana hhiidroldrolizaizaterminalterminalnene amidamidne ne grupegrupe

HSNH

HN CONHMe

O

O

C

NOO

H3C CH3CH3

TTERMINALERMINALNI NI AMIDAMIDANTIREUMATIANTIREUMATIKK

HSNH

HN CONHMe

O

O

C

NOO

H3C CH3CH3

• za stabilizaciju labilnih FG ( npr. estara)• zamena osetljivih estara stabilnijim grupama

(karbamati /uretani/ ili amidi)• karbonilni C je manje reaktivan• povećana hemijska (i metabolička stabilnost)

ISOSTERE

H3CC

O

O OC

O

H2NR R

ISOSTERE

NHC

O

CH3H3C

C

O

OR R

11

• orto metil grupe sterno ometaju• smanjena hidroliza• amidi znatno stabilniji od estara(elektronski efekti)

STERSTERNONO--ELEELEKKTRONTRONSKISKI EFEEFEKKTTII

• kombinovani sterni i elektronski efekti• povećanje hemijske (i metaboličke) stabilnosti

• lokalni anestetik• podložan hidrolizi• kratko delovanje

CH2N

O

O CH2CH2NEt2

PROPROKKAINAIN

CH3

CH3

NH

C

CH2NEt2

O

CH3

CH3

NH

C

CH2NEt2

O

LIDOLIDOKKAINAIN

OKSIDACIJAOKSIDACIJA

KISEONIK OO22 ii ••OO--OO••(lan(lanččane reakcije, ane reakcije, katalizatori: svetkatalizatori: svetlost, toplota, lost, toplota, joni metala i perojoni metala i peroksidi)ksidi)

●● jedinjenja sa fenolnim FG jedinjenja sa fenolnim FG -- kateholamini (adrenalin, noradrenalin) kateholamini (adrenalin, noradrenalin) ●● polinezasipolinezasiććena jedinjenja, liposolubilni vitamini (A i E) ena jedinjenja, liposolubilni vitamini (A i E) ●● indol i lekovi koji u strukturi imaju indolno jezgro

Lekovi podloLekovi podložžni oksidaciji ni oksidaciji C-H veze ::etrietri (oksidacija do (oksidacija do visokoeksplozivnihvisokoeksplozivnih peroksida), peroksida), alifatialifatiččnini aminiamini ii aldehidialdehidi (laka oksidacija do (laka oksidacija do karboksilnihkarboksilnih kiselina i kiselina i

peroksikiselinaperoksikiselina))

12

stabilnost stabilnost benzilbenzil i i alilalil radikalaradikala

CH2 CH CH2 CH2 CH CH2

CH2 CH2

CH2CH2

CH2

SULFOKSID(INAKTIVAN)

CH3

CH3

ClCH3

CH3

Cl

OS

N

N

S

N

N

O

HLORPROMAZIN

OKSIDACIJAOKSIDACIJA

13

● SUPSTANCE OSETLJIVE NA SVETLOSTSUPSTANCE OSETLJIVE NA SVETLOSTsudovi od tamnog stakla ili metalni kontejneri

● SUPSTANCE NAROSUPSTANCE NAROČČITO OSETLJIVE NA OKSIDACIJU, ITO OSETLJIVE NA OKSIDACIJU, PRISUSTVO VLAGE I UGLJENPRISUSTVO VLAGE I UGLJEN--DIOKSIDADIOKSIDAsud u kome je vazduh zamenjen azotom ili argonom(inertna atmosfera)

● MANJE OSETLJIVE SUPSTANCEMANJE OSETLJIVE SUPSTANCEčuvanje u hermetički zatvorenim sudovima

USLOVI ZA USLOVI ZA ČČUVANJE AKTIVNIH SUPSTANCIUVANJE AKTIVNIH SUPSTANCI

MATERIJALI KOJI SE KORISTE ZA IZRADU MATERIJALI KOJI SE KORISTE ZA IZRADU KONTEJNERA i AMBALAKONTEJNERA i AMBALAŽŽUU

• MOGUĆNOST INTERAKCIJE LEKA I SUDA U KOJI SE LEK PAKUJE NE SME DA SE ZANEMARI

• STAKLENI SUDOVI ZA INJEKCIJE (NEUTRALNO STAKLO ILI SPECIJALNO OBRAðENE POVRŠINE)

• PLASTIČNI KONTEJNERI ZA INJEKCIJE (DOVOLJNO TRANSPARENTNI DA OMOGUĆE VIZUELNU KONTROLU SADRŽAJA I DA ODGOVARAJU ZAHTEVIMA ISPITIVANJA TOKSIČNOSTI I ADITIVA (NAROČITO METALNIH ADITIVA).

• GUMENI ZATVARAČI (APSORBUJU LEKOVE I PRISUTNE KONZERVANSE IZ RASTVORA AKO NISU PRIPREMLJENI ZA TU SVRHU PRETHODNIM POTAPANJEM U RASTVORE TIH SUPSTANCI)

14

STABILIZASTABILIZACIJACIJA LEKOVALEKOVA PREMAPREMA HHIIDROLDROLIZIIZI, , OOKSKSIDAIDACIJICIJI II FFOTOLOTOLIZIZII

UOBIUOBIČČAJENI AJENI ANTIOANTIOKSIKSIDANSDANSII

ZA VODENE SISTEMEZA VODENE SISTEME ZA ULJANE ZA ULJANE SSIISTEMSTEMEENaNa--METABISULFITMETABISULFITNaNa--TIOSULFATTIOSULFAT

ASASKKORBIORBINSKA KIS.NSKA KIS.

ASASKKORBORBIIL PALMITATL PALMITATBUTBUTIILHLHIIDRODROKSIKSITOLUENTOLUENBUTBUTIILHLHIIDRODROKSIKSIANIANIZZOLOL

HELATNHELATNII AAGENSGENSIIgrade kgrade kompleompleksekse sasa jonima jonima T.MT.M. . npr. enpr. ettilenilendiamindiaminootetratetrasirsirććetnaetna kiselinakiselina (EDTA)(EDTA)njeni derivati i odgovarajunjeni derivati i odgovarajućće solie soli, , limunska kiselina i vinska kiselinalimunska kiselina i vinska kiselina

RASTVARARASTVARAČČIIodabirom i primenom pogodnih rastvaraodabirom i primenom pogodnih rastvaračča stepen hidrolize a stepen hidrolize momožže biti smanjene biti smanjen

ANTIOKSIDANSI I STABILIZATORIterc.butil derivati 4-hidroksitoluena i 4-hidroksianizola

OH

C(CH 3)3(H3C)3C

CH3

OH

OCH3

C(CH 3)3

Butilhidroksitoluen(BHT)

Butilhidroksianizol(BHA)

2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol(1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol

15

OO

C OH

CH2OH

H

OHHO

OO

C OH

CH2OH

H

OO

vitamin Caskorbinska kiselina dehidroaskorbinska kis.

endiol

upotreba: antioksidans u farmaceutskim formulacijama

napomena: TREBA NAPRAVITI RAZLIKU IZMEðU OKSIDACIJE I DISOCIJACIJE ASKORBINSKE KISELINE (VITAMINA C)

PRIMER: NIFEDIPIN

SVETLOSTSVETLOSTfotosenzitivna jedinjenja – nestabilna na svetlost

-2H[O]

derivat 1,4derivat 1,4--dihidropiridinadihidropiridina derivat derivat piridinapiridina

REAKCIJA OKSIDACIJE REAKCIJA OKSIDACIJE –– AROMATIZACIJEAROMATIZACIJEIN VITROIN VITRO I IN VIVOI IN VIVO

FOTOSENZITIVNOST

•FOTOHEMIJSKA DEGRADACIJA (FOTOLIZA)

16

CIPROFLOKSACIN

svetlost2 H

FOTOLITIČKA DEGRADACIJA FLUOROHINOLONSKIH ANTIBIOTIKA

ERGOMETRIN, NIFEDIPIN, NITROPRUSID, RIBOFLAVIN, FENOTIAZINI –VEOMA PODLOŽNI FOTOLITIČKOJ DEGRADACIJI

ETLENDIAMINO ANALOG

PRIMER:PRIMER: NaNa22[[FeFe(CN)(CN)55]]NO (NO (i.vi.v.).) INFUINFUZIONO,ZIONO, U LEU LEČČENJU ENJU AAKUTNEKUTNE HHIIPERTENPERTENZIJEZIJERASTVOR ZARASTVOR ZAŠŠTITIĆĆEN OD SVETLOSTIEN OD SVETLOSTI STABSTABIILLAN NAJMANJE AN NAJMANJE 1 1 GODINU, GODINU, IZLOIZLOŽŽEN DNEVNOJ SVETLOSTI SAMO EN DNEVNOJ SVETLOSTI SAMO 4 4 SATASATA..

fotosenzitivnost

CH3O

O

OH OH OH OH O

H3C

HO

H3C

OHOH

OH

COOH

O CH3OH

NH2OH

O

nistatin A1

Polienski makrolid (lakton) 38 atoma

CH3O

O

OH OH OH O

H3C

HO

H3C

OHOH

COOHH

OH

OH

O CH3OH

NH2

O

OH

amfotericin B

• konjugovana heptaenska struktura• NESTABILAN - TERMOLABILAN, FOTOSENZITIVAN

17

IZOMERIZACIJA1. GEOMETRIJSKA

2. OPTIČKA

A. RACEMIZACIJA B. EPIMERIZACIJA

less active

ADRENALIN

A

(H3C)2N

CONH2

OH

O

H

A

(H3C)2N

CONH2

OH

O

H

H+

EPI TETRACIKLIN

HEMIJSKA STABILNOST LEKOVAHEMIJSKA STABILNOST LEKOVA

REAKCIJE DEGRADACIJE REAKCIJE DEGRADACIJE PRIKAZANE ZA POJEDINE PRIKAZANE ZA POJEDINE

KLASE JEDINJENJAKLASE JEDINJENJA

18

• VISOKOLIPOFILNA I HEMIJSKI SLABO REAKTIVNA JEDINJENJA

• NEPOSTOJANJE (POMANJKANJE) HEMIJSKE REAKTIVNOSTI IN VITRODOPRINOSI IN VIVO STABILNOSTI

• ZNAČAJNA HEMIJSKA REAKCIJA KOJOJ PODLEŽU METILENHLORIDMETILENHLORID, HLOROFORMHLOROFORM, KAO I NEKA DRUGA POLIHALOGENOVANA JEDINJENJAPOLIHALOGENOVANA JEDINJENJADEŠAVA SE U PRISUSTVU KISEONIKA I TOPLOTE.U PRISUSTVU KISEONIKA I TOPLOTE.

• HLOROFORM U FOZGEN - REAKTIVNO I TOKSIČNO JEDINJENJE (MALE KOLIČINE ALKOHOLA - NETOKSIČAN KARBONAT)

etanol

CHCl3 + 1/2 O2 (toplota) → ClCOCl → C2H5-O-CO-O-C2H5fozgen etilkarbonat

HALOGENOVANI UGLJOVODONICIHALOGENOVANI UGLJOVODONICI

● alkoholna FG - relativno stabilna (sa farmaceutskog stanovišta)

• Oksidacija alkohola in vitro se obično ne susreće zbog limitiranog broja oksidacionih agenasa koji se koriste u farmaceutske svrhe.

1o alkohol → aldehid → kiselina2o alkohol → keton3o alkohol → stabilan prema oksidaciji

• SHELF CONDITIONS (IN VITRO) – nema hemijskih reakcija alkoholi su in vitro stabilni

● izuzetak kod alkohola u prisustvu jakog oksidacionog sredstva

ALKOHOLIALKOHOLI

19

N

COOHO

HS

CH3H

[O]

NN

CC OO OO HH

O O

SS

CC HH 33

TIOLITIOLI

BAL/dimerkaprol/

acetilcistein

OH +

O

O

O

O

O2

p-hinon

o-hinonfenol

FENOLI SU PODLOŽNI OKSIDACIJI NA VAZDUHU, ŠTO REZULTUJE GRAðENJEM HINONA.

FENOL SE MOŽE OKSIDISATI MOLEKULSKIM KISEONIKOM DO ORTO- I PARA-HINON-a

FENOLIFENOLI

● Značajna pH vrednost- fenoksidni jon (alkalni pH) može se lako oksidisati do fenoksi radikala

20

OH

NO2

CH2

OH

OH

O

NO2

CH2

OH

OH

O

OH

NO2

CH2

OH

O

O

orO2

ortho quinoneo - hinon

FENOLIFENOLI

*U ovom primeru, para-hinon se ne formira jer je p-položaj zauzet supstituentom.

ili

PRIMER:PRIMER:

FENOLIFENOLI

OH

kateholol

OH

OH

OH

rezorcinol

mm--difenolidifenoli ((rezorcinolirezorcinoli))stabilni prema reakcijama oksidacijestabilni prema reakcijama oksidacije

oo--difenolidifenoli ((kateholikateholi))VEOMA NESTABILNI VEOMA NESTABILNI PREMA REAKCIJAMA OKSIDACIJEPREMA REAKCIJAMA OKSIDACIJE

PRIMER: ADRENALIN I DRUGI KATEHOLAMINIPRIMER: ADRENALIN I DRUGI KATEHOLAMINI• beli kristali - potamne nakon izlaganja vazduhu• adrenalin u kontaktu sa vazduhom gradi crveni adrenohrom, koji može dalje polimerizovati do crnogjedinjenja, strukture slične melaninu• ako su injekcije adrenalina obojene ne smeju se upotrebiti• formulacije na niskim pH (kisela sredina, pH oko 3)

21

MEHANIZAM MEHANIZAM OKSIDACIJEOKSIDACIJE

KKATEHOLAMINAATEHOLAMINA leukoleuko oblik oblik -- adrenohromadrenohrom

adrenohromadrenohrom -- crveno obojencrveno obojen

ETRIETRI• HEMIJSKI ETRI SU RELATIVNO NEREAKTIVNI (STABILNI)

Etrima treba rukovati tako da se minimizira kontakt sa kiseonikom. • Dodatak antioksidanasa /npr. Cu, koji reaguje sa kiseonikom/

- prevencija nestabilnosti.

• ETRI PODLEŽU REAKCIJI GRAðENJA PEROKSIDA

Compound A

O

HO CH2-O-CH2-CH3

OHO O

HO CH2-O-CH-CH3

O OHorair (O2)

Peroxide

JEDINJENJE SA ETARSKOM FG

PEROKSIDPEROKSID

vazduh

O

H3COH

OH

ETARSKA FUNKCIONALNA GRUPA JE STABILNA“ON THE SHELF” - IN VITRO I IN VIVO. • ETRI U GASOVITOM ILI TEČNOM STANJU PODLEŽU REAKCIJI GRAðENJA PEROKSIDA, U ČVRSTOM AGREGATNOM STANJU SU STABILNI.

ili

22

EPOKSIDIEPOKSIDIO

+ XH

OH

X

O

+H

OH

OH

H2O

● prsten pod naponom, lako se otvara u prisustvu kiselina ili baza ● Lekovi sa epoksidnim prstenom su veoma reaktivni, kako in vitro tako i in vivo- reagovaće sa nukleofilom (Nu:) u prisustvu kiseline ili sa bazom, koja delujekao nukleofil, dajući jedinjenje otvorenog lanca.

KISELO- ILI BAZNO KATALIZOVANA REAKCIJA OTVARANJA EPOKSIDNOG PRSTENA

nizatidin

TIOETIOETRITRI (SULFIDI)(SULFIDI)

23

SLIČNO EPOKSIDIMA - POD VELIKIM NAPONOM

ZBOG VISOKE REAKTIVNOSTI, AZIRIDIN ĆE REAGOVATI SA MNOGIM NUKLEOFILIMA, UKLJUČUJUĆI VODU

AZIRIDIN KAO REAKTIVNI INTERMEDIJER NASTAO IZ MEHLORETAMINA

AZIRIDINI

CH3-N

Cl

Cl

N

H3C

Cl

Cl-

nukleofil voda

Nukl

N CH3

Cl

CH3 N

OH

Cl

Lek mehloretamin ima kratak poluživot kada se rastvori u vodi, nagrañeni aziridinijum jon, reaguje sa vodom dajući alkohol koji je bez biološke aktivnosti.

ALDEHIDI I KETONI• KETONI SU RELATIVNO NEREAKTIVNI• ALDEHIDI SE OKSIDUJU DO KARBOKSILNIH KISELINA

JEDINJENJA SA ALDEHIDNOM GRUPOM SE MORAJU ZAŠTITITI OD ATMOSFERSKOG KISEONIKA

• ALDEHIDI MALE MOLEKULSKE MASE PODLEŽU REAKCIJAMA POLIMERIZACIJE DO CIKLIČNIH TRIMERA

•Aldehidi su podložni oksidaciji dejstvom kiseonika do karboksilnih kiselina. • Ovo jedinjenje podleže i grañenju peroksida, koje predstavlja primer za in vitro i in vivo nestabilnost.

CHO

COOH

in vitro i

in vivoRETINAL

24

HEMIACETALI, ACETALI, HEMIACETALI, ACETALI, HEMIKETALI I KETALIHEMIKETALI I KETALI

• HEMIACETAL (POLUACETAL) JE NESTABILAN U VODENIM RASTVORIMA, NEZAVISNO OD pH.

• ACETALI su stabilni u vodenom rastvoru, pri neutralnom ili baznom pH, ali su NESTABILNI U KISELOJ SREDINI, uz povratnu konverziju do aldehida.

*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika. Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležu hidrolizi do ketona i alkohola.

O

OOOH

HH2CHO

H

H

H3C

CH3

hemiacetalketal

OO

O

H

H

H3C

CH3

OH

H2CHO

H

HO

HOOOH

HH2CHO

H

HH3C C CH3

O

+

H/H2O

OO

COH

H

H

H3C

CH3

H

O

CH2OHH2O/H /OH

OO C

OH

H

H

H3C

CH3

OH

O

CH2OH

O2/H2O

keton alkohol

karboksilna kiselina

aldehid

25

O

OH

COOH

HOH

OHO

O O

H3C

O

OHO NH2

OH

H3C

H

H

NATAMICIN

SADRŽI MAKROCIKLUS OD 26 ATOMATETRAENSKI HROMOFOR, POLUACETAL, NESTABILAN

TIOTIOACETALIACETALIKLINDAMICIN

KLINDAMICIN FOSFAT

fosfatni estar

26

IMINIIMINIdiazepam

KARBOKSILNE KISELINEKARBOKSILNE KISELINE

reaktivnost prema bazama reaktivnost prema bazama ● sa bazama daju soli● interakcija soli sa vodom preko jon-dipol vezivanja ● soli nagrañene reakcijom karboksilnih kiselina sa NaOH, KOH ili amonijum-hidroksidom pokazuju veliko povećanje rastvorljivosti, dok su soli nagrañene sa teškim metalima relativno nerastvorljive.

● dodatkom kiseline rastvoru soli regeneriše se karboksilna kiselina (kako je slobodna kiselina manje rastvorljiva od soli, može doći do njenog taloženja - značajna hemijska inkompatibilija)

27

ESTRIESTRI•• LAKA HIDROLIZA DO ALKOHOLA I KARBOKSILNE KISELINELAKA HIDROLIZA DO ALKOHOLA I KARBOKSILNE KISELINE

• ESTRI SU POSEBNO PODLOŽNI BAZNO-KATALIZOVANOJ HIDROLIZI, ALI TAKOðE HIDROLIZUJU I U PRISUSTVU KISELINE I VODE.

prokain

p-aminobenzojeva kiselina

+

dietilaminoetanol

pilokarpinpilokarpinska kiselina

izopilokarpinska kiselina

izopilokarpin

28

KUMARINI

• MOLEKUL KUMARINA SADRŽI INTRAMOLEKULSKI ESTAR-LAKTON

O O

H ili OH / H2O

OH

COOH

KISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA KUMARINA

TIOESTRIspironolakton

AMIDI

• AMIDI SU RELATIVNO STABILNIRELATIVNO STABILNI PREMA KISELINAMA, BAZAMA U USLOVIMA KOJI SE SREĆU U FARMACIJI.

HHIIDROLDROLIZA AMIDAIZA AMIDA

cinhokain

paracetamol

29

ββ--LAKTAMLAKTAM

• LAKA HIDROLIZA, POD DEJSTVOM KISELINA ili BAZA, ZBOG ZNAČAJNE ENERGIJE NAPONA U OVOM MOLEKULU

N

O

H ili OH-/ H2Ob- laktamaze HN

O OH

hidroliza β-laktama

*Hidroliza β-laktama - veliki problem penicilina i cefalosporina

N

S

O

CH3

CH3

COOH

N

H HH

C

O

R

CH

COOH

CN

H

C

O

R

O

H

C

C

NH2

H

HS

CH3

CH3

COOH

d+

d-

+

ACILPENALDINSKA KISELINA PENICILAMIN

H+

PENICILINI

30

PENICILINI - STABILNOST

N

S

O

CH3

CH3

COOH

N

H HH

C

O

R

d+

d-C HN

S CH3

CH3

COOH

N

H HH

C

O

R

O

OH

OH (N) R NH2HOH

ACILPENICILOINSKA KISELINA

DEKARBOKSILACIJA

HIDROLITIČKE REAKCIJE

KARBONATI i KARBAMATIKARBONATI i KARBAMATI

• slično estrima - KARBONATI I KARBAMATI SU NESTABILNI U KISELIM I BAZNIM USLOVIMA

• Derivati uree, koji su sličniji amidima, su relativno nereaktivna jedinjenja (objašnjenje kao za amide)

OO

O-R'

-R

ili OH /H2O

H/H2OH-O-R1 +

nestabilanR-O-CO-OH R-OH + CO2

karbonat

OO

-R

NR'

karbamat

OH /H2O

H/H2O

ili R-OH + HO-CO-NH-R1

H

H-NH-R1 + CO2

derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima kiselina ili baza

31

OksazolidinOksazolidin--22--ononii - ciklični analozi karbamata

OHN

O

H3O

ili OH

NH2

OH

+ CO2

KISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA OKSAZOLIDINKISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA OKSAZOLIDIN--22--ONAONA

PRIMER: IN VITRO nestabilnosti prikazanog jedinjenja, koje se mogu očekivati u rastvoru HCl i rastvoru NaOH.

H2N C

O

O CH2 C

CH2CH2CH3

CH3

CH2 O C

O

NH2

HCl/H2O NaOH/H2O

HO CH2 C

CH2CH2CH3

CH3

CH2 OHH2N C

O

O H H2N C

O

O CH2+ +

CO2 + H2ONH3

H

32

PRIMER: Pomoću hemijskih struktura predvidite in vitro nestabilnost koja se može očekivati za dato jedinjenje u rastvoru NaOH i rastvoru HCl na sobnoj ot.

Jedinjenje AO N

OO

O

O

CH3

O

H

HH

H or OH /H2O

O N

OHOH

O

CH3

O

H

HH

+CO2

H or OH /H2O

HOC

N

OO

O

O

CH3

O

H

HH

OH

hidroliza estra/laktona hidroliza

karbonata

*Estarska i karbonatna FG su podložne hidrolizi u kiselim ili baznim uslovima

fizostigmin

neostigmin-bromid 3-hidroksi-N,N,N-trimetil-anilinijum bromid

33

C

C

O

O

O

N

CH2CH2CH3

CH2CH2CH3

H

Acid or

Base

C

C

O

O

O

N

H

CH2CH2CH3

H

CH2CH2CH3HO+kiselina

ili baza

PRIMER: Predvidite i objasnite stabilnost prikazanog jedinjenja

1

23

456

7

8

910 11 12

12a

OH OHO O

CONH 2

OH

N

OHHH

H 3C OH

H 3C CH 3

PRIMER: TETRACIKLINTETRACIKLIN

4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.

34

A

(H3C)2N

CONH2

OH

O

H

A

(H3C)2N

CONH2

OH

O

H

H+

1111a

BC

56

11 12

5a

H3C OH

O O

BC

56

11 12

5a

CH3

O O- H2O

H H

BC12

CH3

O OH

11a

BC

12

CH3

OH OANHIDROTETRACIKLIN

PRIRODNI 4-EPI

H+

ABCD

12

3456

10 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH OH

CONH2

OH

O

ABCD

12

3456

10 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH O

CONH2

OH

O

12

345

6

10

11

12

4a5a

12a

11a

N(CH3)2H

CH3

OHOOH O

CONH2

OH

O

O

N(CH3)2H

CH3

OHOOH O

CONH2

OH

O

OOH-

OH-

IZOTETRACIKLIN

35

STABILNOST STABILNOST REZERPINAREZERPINA

OH-

REZERPINSKA REZERPINSKA KISELINAKISELINA

H

H

H3CO

O

O

OCH3

O

OCH3

OCH3

OCH3

1617

18

H

H

HO

O

OH

OCH3

1617

18

in in vitrovitro

NH

N

H

H

H

H3CO

O

O

OCH3

O

OCH3

OCH3

OCH3

H3CO

1617

18

UVO2

33--epi epi

O2

3,4 3,4 –– dehidrodehidroderivatderivat

NH

N

HH3CO

NN

H3CONH

N

HH3CO

STABILNOST REZERPINA

36

PRIMERI ZA VEPRIMERI ZA VEŽŽBANJEBANJE

PRIMER• Identifikujte prisutne FG i heterocikluse u molekulu mitomicina C.• Označite koje su FG ili heterociklusi u mitomicinu C bazni, kiseli ili

neutralni.• Koje grupe u molekulu su podložne hidrolizi katalizovanoj bazom?

Nacrtajte proizvode svake od reakcija.

N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C

PRIMERI ZA VEŽBANJE

O

CH3

O

OHHN

O

OH

CH3

CH3

O

CH3

H3CO

OHO

O

H2N

CH3

O1

2

345

6

78

Objasnite hemijsku stabilnost prikazanog jedinjenja, uzimajući u obzir prisutne FG i predložite uslove čuvanja ovog jedinjenja

37

PRIMER: Jedno od prikazanih jedinjenja je stabilno u vodenom rastvoru pod uobičajenim uslovima. Koje je to jedinjenje? Objasnite!

HO

NH

CH3

O

N

COOHO

HS

CH3H

OH

O

HS

HN CH3

O

A

B C

OBJASNITE MOGUĆE REAKCIJE DEGRADACIJE ZA PRIKAZANA JEDINJENJA

NCH3

H

H

H

COOCH3

H

O C

O

NCH3

H

H

H OH

COOH

H

12

3

45

6

7+

+

HO CH3

HOOC

8

O CH3

H2N

O

O N CH3

O

CH3H2N

CH3

CH3

O

N

HN

CH3

CH3

AB

C

E F

D

O O

CH3

NO2

OH

O

38

O O

OH

CH3

O

OH

HO CH 3

G H

J

O

O

CH3H3C

N

CH3

CH3

H2N

O O

OH OH

O O

O O CH3

I

K

Objasnite hemijsku stabilnost prikazanih jedinjenja, uzimajući u obzir prisutne FG i predložite uslove čuvanja

39

KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA

● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.

● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.

● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.

● Thomas Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2nd ed., 1988.

● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.

● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.

● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.

● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.

PREPORUPREPORUČČENA LITERATURA ZA STUDENTEENA LITERATURA ZA STUDENTE

● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, fourth edition, 2009.