1

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA

METABOLIČKA STABILNOSTLEKOVA

DOC. DR JASMINA BRBORIĆ

LEK

METABOLITMETABOLIT

DEGRADACIONI PROIZVOD ONEČIŠĆENJE

2

REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJEREAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LEKOVALEKOVA

METABOLIZAM (BIOTRANSFORMACIJA) LEKOVA VIŠESTEPENI PROCES KOJIM SE LEK, ENZIMSKI KATALIZOVANIM HEMIJSKIM REAKCIJAMA, PREVODI U JEDAN ILI VIŠE METABOLITA

OSNOVNI CILJ: METABOLITI - PROIZVODI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

RAZLIČITE OSOBINE OD OSOBINA POLAZNOG LEKA: POLARNIJA, HIDROSOLUBILNIJA JEDINJENJA, JONIZOVANIJA PRI FIZIOLOŠKOM pH, MANJE VEZANA ZA PROTEINE PLAZME I TKIVA, MANJE DEPONOVANA U MASTIMA, TEŽE PROLAZE ĆELIJSKE MEMBRANE, LAKŠE SE ELIMINIŠU

METABOLITIMETABOLITIFARMAKOLOŠKI INAKTIVNI(proces detoksikacije)

FARMAKOLOŠKI AKTIVNIisto (slično) delovanje

različito delovanje

toksični

N

CONHNHCH(CH3)2

N

CONHNH2

N-dealkilovanje

iproniazid izoniazidantidepresiv antituberkulotik

NHCOCH3

OC2H5

NCOCH3

OC2H5

HO

FENACETIN N-hidroksi derivat

FENOLfarmakološki aktivan farmakološki inaktivan

rastvorljiv u vodi, brza renalna ekskrecija

SOH

O o

OOH

sulfokonjugat

N

N

Cl

OH3C

DIAZEPAM

hidroksilacijaN-demetilovanje

N

N

Cl

OH

OH

OKSAZEPAM

3

ZNAZNAČČAJ METABOLIZMA LEKOVAAJ METABOLIZMA LEKOVA

LIPOFILNI LEKOVILIPOFILNI LEKOVI(NE IZLU(NE IZLUČČUJU SE)UJU SE)

HIDROFILNI METABOLITIHIDROFILNI METABOLITI(IZLU(IZLUČČUJU SE)UJU SE)

RASTVORLJIVIU VODI POVEĆANJE RENALNE EKSKRECIJE i

SMANJENJE TUBULARNE REAPSORPCIJELIPOFILNIH LEKOVA

• ZAVRŠETAK DELOVANJA LEKA(BIOINAKTIVACIJA, DETOKSIKACIJA, ELIMINACIJA)

• BIOAKTIVACIJA LEKA (AKTIVNI METABOLITI, PRODRUG, TOKSIFIKACIJA)

• INTERAKCIJE LEKA

• STEREOSELEKTIVNOST

• KONTROLA METABOLIZMA(KROZ DRUG DESIGN, UKOLIKO SE MOGU PREDVIDETI METABOLIČKI PUTEVI)

ZNAČAJ METABOLIZMA LEKOVA

4

HEMIJSKI ASPEKT METABOLIZMA/BIOTRANSFORMACIJE/ /BIOTRANSFORMACIJE/ LEKOVALEKOVA

• REAKCIJE PRVE FAZE(FUNKCIONALIZACIJA, TJ. DERIVATIZACIJA)

UVOðENJE NOVIH POLARNIH FG (OKSIDACIJA/HIDROKSILACIJA), ZAMENA POSTOJEĆIH FG (REDUKCIJA),

DEMASKIRANJE POSTOJEĆIH POLARNIH GRUPA (HIDROLIZA)

REAKCIJE DRUGE FAZEREAKCIJE DRUGE FAZE(KONJUGACIJA – REAKCIJE DETOKSIKACIJE)

DEŠAVAJU SE NA SAMOM LEKU ILI NA NJEGOVIM METABOLITIMA I FAZE(CILJ - POVEĆANJE EKSKRECIJE LEKA)

PREGLED NAJVAPREGLED NAJVAŽŽNIJIH NIJIH REAKCIJAREAKCIJABIOTRANSFORMACIJE LEKOVABIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

REAKCIJE I FAZEREAKCIJE I FAZEOKSIDACIJE I OKSIGENACIJE:

oksidacije alkohola i aldehidaHIDROKSILACIJE (OKSIGENACIJE)

- alifatičnih- cikličnih i- aromatičnih jedinjenja

deaminacijedealkilovanjedehalogenacije

REDUKCIJE:aldehida i ketonaazo grupenitro grupedehalogenacije

HIDROLIZE:estaraamidakarbamataepoksidafosfata

REAKCIJE II FAZEREAKCIJE II FAZE

KONJUGACIJE sa:glukuronskom kiselinom(glukuronidacije)

sulfatnom grupom (sulfokonjugacije)metil grupom (metilovanje)glicinom (amino kiselina)acetil grupom (acetilovanje)glutationom-stvaranje merkapturnih

kiselina

5

SUDBINA LEKA U ORGANIZMU i ULOGA REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE

LEK(ksenobiotik)

APSORPCIJA

vodena faza

HIDROFILNILEKOVI

LIPOFILNI LEKOVI

lipidna faza

ELIMINACIJA(izlučivanje)

reakcije II faze

OH COOH CHO

N O S O

NO2 NH2

C O NHOH

reakcije I faze

BI OTR ANSF ORMAC I J A

R A S P O

D E L ASUDBINA LEKA

APSORPCIJA

BIOTRANSFORMACIJA

DISTRIBUCIJA

ELIMINACIJA

VISOKO LIPOFILNI LEKOVI VISOKO LIPOFILNI LEKOVI ––-- OBIMAN METABOLIZAMOBIMAN METABOLIZAM

NISKOLIPOFILNI (HIDROFILNI) LEKOVINISKOLIPOFILNI (HIDROFILNI) LEKOVI ––-- METABOLIZAM U BUBREZIMAMETABOLIZAM U BUBREZIMA

LIPOFILNOST LIPOFILNOST I METABOLIZAMI METABOLIZAM

želudac

JETRA sistemskacirkulacija

portalna vena

APSORPCIJA, DISTRIBUCIJA, METABOLIZAM, EKSKRECIJA

/ADME/

CREVA

dvanaestopal.crevo

EKSKRECIJA

APSORPCIJA

DISTRIBUCIJA METABOLIZAM

BUBREZI

6

EFEKEFEKAAT PRVOG PROLAZA LEKAT PRVOG PROLAZA LEKAPRESISTEMSKI METABOLIZAMPRESISTEMSKI METABOLIZAM

((FIRSTFIRST--PASS EFFECTPASS EFFECT))JETRA

GASTROINTESTINALNI TRAKT

GIT

SISTEMSKA CIRKULACIJA

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3

LIDOKAIN

ZBOG EFEKTA PRVOG PROLAZA, IMAJU ZNAČAJNO SMANJENU BIORASPOLOŽIVOST:

NITROGLICERIN (VAZODILATATOR)

PROPRANOLOL (ANTIHIPERTENZIV)PETIDIN (NARKOTIČKI ANALGETIK)

GIT i ZID CREVA

PRIMER LEKA, KOJI SE ZBOG EFEKTA PRVOG PROLAZA,

NE MOŽE PRIMENITI ORALNO:

ANTIARITMIK

METABOLIMETABOLIZAM LEKOVAZAM LEKOVA

HEPATIČNI MIKROZOMNI ENZIMI(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)

EKSTRAHEPATIČNI MIKROZOMNI ENZIMI(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)

HEPATIČNI NEMIKROZOMNI ENZIMI(ACETILOVANJE, SULFONOVANJE,ALKOHOL/ALDEHID DEHIDROGENAZE,HIDROLIZE, OX/RED)

7

ENZIMIENZIMIREAKCIJE I FAZE REAKCIJE II FAZEREAKCIJE I FAZE REAKCIJE II FAZE

UDP GLUKURONIL TRANSFERAZE

N-ACETIL TRANSFERAZE

GSH-S-TRANSFERAZE

ACIL-CoA GLICIN TRANSFERAZE

SULFOTRANSFERAZE

TRANSMETILAZE

CITOHROM P-450

FLAVIN MONOOKSIGENAZE PEROKSIDAZE MONOAMINOOKSIDAZE ALKOHOL

DEHIDROGENAZE ALDEHID

DEHIDROGENAZE ALDO-KETO REDUKTAZE KSANTIN

DEHIDROGENAZE ALDEHID OKSIDAZE

CITOHROM PCITOHROM P--450450

• smešten u endoplazmatičnom retikulumu (jetra i druge ćelije)• elektron transportni sistem - oksidacija, monooksigenaze• hem protein + flavoprotein• sposoban za oksidaciju – mnogih različitih ksenobiotika

N

NN

N

Fe3+

S

Cystein

HO

H

CHEMICAL REVIEWSVolume 104, Issue 9 (September 8, 2004)3947-3980 Mechanism of Oxidation Reactions Catalyzed by Cytoc hrome P450 EnzymesBernard Meunier, Samuël P. de Visser, and Sason Shaik<http://dx.doi.org/10.1021/cr020443g>http://dx.doi.org/10.1021/cr020443g

8

NADPH-CYP450 reduktaza

P450P450

S

SOH

O2 H2O

e

NADPH

NADP+

CYP NOMENKLATURAFAMILIJE - CYP + ARAPSKI BROJ, NPR. CYP1)SUBFAMILIJA – NPR. CYP1ASUBFAMILIJA – DODATNI ARAPSKI BROJ KADA JE IDENTIFIKOVANO VIŠE OD JEDNE SUBFAMILIJE, NPR. CYP1A2

CITOHROM PCITOHROM P--450450

• ALIFATIČNA HIDROKSILACIJA• AROMATIČNA HIDROKSILACIJA• DEALKILOVANJE (N-, O- i S-)• N-OKSIDACIJA I S-OKSIDACIJA• DEAMINACIJA• DEHALOGENOVANJE

9

OSTALI (NE CYP-450)

• OKSIDACIJE– MAO– ALKOHOL- I ALDEHID-DEHIDROGENAZE– KSANTIN-OKSIDAZE– FMO

• HIDROLIZE• KONJUGACIJE

METABOLIZAM LEKOVA

REAKCIJE I FAZEREAKCIJE I FAZEBIOTRANSFORMACIJA LEKOVA U

POLARNE METABOLITE

mnoge FG učestvuju kao supstratiosnovni mehanizmi:

OKSIDACIJA, REDUKCIJA I HIDROLIZA

prva faza metabolizma lekova dešava se već u toku apsorpcije leka, najčešće pre nego što lek dospe u sistemsku cirkulaciju.

CITOHROM P-450 - glavni enzimski sistem za reakcije I faze

monoaminooksidaza (MAO), alkohol dehidrogenaza, ksantin oksidaza...

10

OKSIDACIJE ALKOHOLA, ALDEHIDA I KETONA- primarni alkoholi, aldehidi - sekundarni alkoholi (alifatični i ciklični)

HIDROKSILACIJE (MONOOKSIGENACIJE)

- UGLJENIKOV ATOM (C-ATOM)- oksigenacija –CH3 grupe (primer toluen - benzoeva kiselina)- alifatični niz (ω i ω-1 hidroksilacija)- oksigenacija zasićenih (npr. cikloheksan), nezasićenih i heterocikličnih prstenova- oksigenacija (hidroksilacija) aromatičnih prstenova

- HETEROATOM-UGLJENIK (N-C) /1o,2o i 3o amini/

REAKCIJE N-OKSIDACIJE : REAKCIJE OKSIDACIJE BEZ CEPANJA C-N VEZE

(proizvodi: hidroksilamin, oksim, nitronijum jon, imino, nitrozo i nitro grupa)

REAKCIJE SA CEPANJEM C-N VEZE:OKSIDATIVNE N-DEALKILACIJE /terc. amini, supstit.amidi.../DEAMINACIJE /prim. amini/

OKSIDACIJE (BIOOKSIDACIJE (BIO--OKSIDACIJE)OKSIDACIJE)PREGLED NAJVAŽNIJIH METABOLIČKIH REAKCIJA I FAZE

- UGLJENIK-HETEROATOM (C-S i C-O)- REAKCIJE BEZ CEPANJA C-S VEZE ILI S-OKSIDACIJE

(sulfidi u sulfokside i sulfone,tioli u disulfide i sulfonske kiseline)

- REAKCIJE UZ CEPANJE C-S I C-O VEZA ILI S-DEALKILACIJE I O-DEALKILACIJE

(etri u alkohole + aldehide, tioetri u tiole +aldehide)

- OSTALE OKSIDACIJE- aromatizacije steroidnih hormona- aromatizacije cikloheksana

OKSIDACIJE (BIO-OKSIDACIJE) nastavak....

CIKLIZACIJA I STVARANJE NOVE VEZE (npr. metadon u γ-laktam)

povezivanje dvaju molekula

DEKARBOKSILACIJAprimeri: L-dopa u dopamin

PAS u 2-aminofenol

MANJE ZASTUPLJENE REAKCIJEMANJE ZASTUPLJENE REAKCIJE

11

REAKCIJE REDUKCIJE (BIOREDUKCIJE)REAKCIJE REDUKCIJE (BIOREDUKCIJE)

REDUKCIJE KARBONILNE GRUPEredukcija aldehida u 1o alkoholeredukcija ketona u 2o alkohole

oksidacije i redukcije steroidnih hormona

REDUKCIJE GRUPA SA AZOTOMredukcije nitro grupe (alifatične i aromatične)redukcija azo-grupe (-N=N-)redukcija azido-grupe (–N3)redukcija N-oksida

REDUKCIJA OSTALIH GRUPAredukcija disulfidne gruperedukcija sulfoksida u sulfid

REDUKTIVNA I OKSIDATIVNA DEHALOGENACIJAreduktivna - zamena atoma halogena vodonikom i uklanjanje 2 halogena uz nastajanje = vezeoksidativna - zamena halogena i vodonika kiseonikom (nastajanje acilhalogenida ili aldehida, zavisno od strukture)

REAKCIJE HIDROLIZEREAKCIJE HIDROLIZE

SUPSTRATI KOJI PODLEŽU HIDROLIZI: ESTRI KARBOKSILNIH KISELINA,TIOESTRI, ESTRI FOSFORNE KISELINE, AMIDI /LAKTAMI, UREIDI, HIDRAZIDI /

NA BRZINU HIDROLIZE UTIČU: • ELEKTRONSKE OSOBINE SUPSTRATA• STERNE OSOBINE

ENZIMI• HIDROLIZA ESTARA – ENZIMI ESTERAZE• HIDROLIZA AMIDA – ENZIMI AMIDAZE

12

Koje od navedenih reakcija pripadaju reakcijama I faze metabolizma?

a) O-metilovanjeb) konjugacija tiolac) oksidacija alkil grupad) N-acetilovanjee) redukcija N-oksida f) alifatična hidroksilacijag) hidroliza laktama

Koji od navedenih enzima nisu uključeni u katalizu reakcija I faze metabolizma?a) flavinmonooksigenazeb) monoaminooksidaze (MAO) c) glukuroniltransferazed) esteraze

PRIMERI ZA VEŽBANJE

BIOTRANSFORMACIJABIOTRANSFORMACIJA LEKOVALEKOVA OKSIDACIJOMOKSIDACIJOM

CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA

CH3(CH2)14CH3

oksidacijaCH3(CH2)14CH2OH

oksidacija

palmitinska kiselina

heksadekan heksadekanol

CH3(CH2)14COOH

Ω-HIDROKSILACIJA SE ODVIJA NA ALKIL SUPSTITUENTIMA VEĆIH MOLEKULA

OKSIDACIJA ALIFATIOKSIDACIJA ALIFATIČČNIH I ALICIKLINIH I ALICIKLIČČNIHNIH C ATOMA C ATOMA

OMEGA (ω)-HIDROKSILACIJA

13

CH3-CH-CH2-CH-COOH

C3H7HO-CH2-CH2-CH2-CH-COOH

C3H7

CH3-CH2-CH2-CH-COOH C3H7

OH

ω

ω−1valproinska kiselina

5-HIDROKSI....

4-HIDROKSI....

N

O

O O

HNC2H3

H

CH-CH2-CH2-CH3

CH3

ω−1

pentobarbiton

R 3

4

R 3 OH

R 3

OH

cis

trans

oksidacija

GLUKURONIDACIJA, OKSIDAC.

PRIMERI: OMEGA (ω)-HIDROKSILACIJA

ibuprofen

CO2H CO2HHO

AALIFATILIFATIČČNA HIDROKSILACIJANA HIDROKSILACIJA

CH2 CH3 CH2 CH2OH

PRIMERI:

14

CH3 CH2OH COOH

OKSIDACIJA BENZILNOG C ATOMAOKSIDACIJA BENZILNOG C ATOMA

2o alkoholi do ketona

OKSIDACIJA ALILNOG C ATOMAOKSIDACIJA ALILNOG C ATOMA

((nene stvarajustvaraju se se aktivniaktivni metabmetaboolitiliti))

N

O

O O

HN

CH3

CH3

N

O

O O

HN

CH3

CH3

OH

O-glukuronid

keton

heksobarbiton

N

N

CH3

O

N

N

CH3

O

OHN

N

H

O

OH

OKSIDACIJA OKSIDACIJA αα C ATOMA U ODNOSU NA C ATOMA U ODNOSU NA KARBONILNU I IMINO GRUPUKARBONILNU I IMINO GRUPU

DIAZEPAM 3-HIDROKSI DIAZEPAM OKSAZEPAM (AKT. METAB.)

15

CONH2CONH2

O

CONH2

OHHO

OKSIDACIJA OLEFINAOKSIDACIJA OLEFINA

karbamazepin akt. metabolit

DIOLOKSIRAN stabilniji od arenoksida

AROMATIAROMATIČČNA NA HHIIDRODROKSILACIJAKSILACIJA

OH

benzen

O

arenoksid

OH

OH

dihidrodiol

O

oksepin

OH

fenol

KLASIČNI PRIMER OKSIDACIJE AROMATIČNOG PRSTENA JE OKSIDACIJA BENZENA U FENOL

HIDROKSILNA GRUPA koja zamenjuje vodonik u aromatičnom prstenu potiče od MOLEKULSKOG KISEONIKA, a NE OD VODE.

ArH + NADPH + O2 + H+ → ArOH + NADP++H2O

16

PROPRANOLOL

PRIMERI: PRIMERI: AAROMATIROMATIČČNA HIDROKSILACIJANA HIDROKSILACIJA

*Lekovi sa supstituisanim aromatičnim prstenovima podležu hidroksilaciji u različitim položajima, u većoj ili manjoj meri (od vrste i položaja prisutnih supstituenata u aromatičnom prstenu.

ON

OH

H

ON

OH

H

OH

ON

OH

H

OH

fenobarbiton

CH3

N

NO

Cl

diazepam

N

O

O O

HN

H

CH2CH3

NH

amfetamin

CH2-CH-CH32

O

O Cl

Cl

Cl

Cl

TETRAHIDRODIBENZODIOKSIN

NEMA OKSIDACIJE !!!

p-položaj,

retko katehol

17

OKSIDACIJA COKSIDACIJA C--HETEROATOM (N, O, S)HETEROATOM (N, O, S)1) Oksidacija α C atoma (oksid. dealkilacija, oksidat. deaminacija)

2) Oksidacija heteroatoma (N-hidroksilacija, N-oksid, sulfoksid, sulfon)

OKSIDAOKSIDACIJCIJAA αααααααα C ATOMAC ATOMAOKSIDACIJA C-N (N-DEALKILACIJA)

R1-N-C R1-N-C

O H

R-NH + C=Oα

R2 R2 R2

H

3oamin karbinolamin 2oamin aldehid, keton

Svi amini sa α C-H vezama podležu α C hidroksilaciji.

Male alkil grupe, najlakše prva.

sp.

N

CH2-CH2-CH2-N CH3

CH3N

CH2-CH2-CH2-N H

HN

CH2-CH2-CH2-NCH3H

Imipramin Desipramin (akt. met.) Bisdemetil imipramin

N C CH3

CH3

CH3α N C CH3

CH3

CH2OHN C CH3

CH3

COOH

N C CH3

CH3

H

Propranolol 2o amin

1o amin

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

OH

CH3

CH3α

18

O H

NH3+ C=O-CH

NH2

-CNH2

1o AMINI - REAKCIJA METABOLIČKE DEAMINACIJE (NASTAJU ALDEHIDI ILI KETONI)

ENZIMI: MONOAMINOOKSIDAZE (MAO) I DIAMINOOKSIDAZE (DAO)

OH

OH

CH

OH

CH2-NH2

OH

OH

CH

OH

CHO

PRIMER: DEAMINACIJA NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)

+ NH3MAO

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

OH

CH3

CH3αα

DEALKILACIJA ILI DEAMINACIJA ?

DEALKILACIJA-

1OAMIN

DEAMINACIJA

ALDEHID

19

HN-C-CH3

O

O-CH2-CH3

HN-C-CH3

O

OH

+ CH3-CH

O

CH3O

CH3O

CH3ON

NCH2 NH2

NH2

3

fenacetin paracetamol trimetoprim3-O-demetilmetabolit

OKSIDACIJA COKSIDACIJA C--O (OO (O--DEALKILACIJA)DEALKILACIJA)

R-O-C R-O-C

O H

R-OH + C=OαH

hemiacetalalkoholfenol

aldehidketon

PRIMER: OPRIMER: O--DEDEMETILOVANJEMETILOVANJE

O

CH3O

NCH3

HO

O

HO

NCH3

HO

+ HCHO

Codeine Morphinekodein morfin

20

OKSIDACIJA COKSIDACIJA C--SS ((SS--DEALKILACIJA)DEALKILACIJA)RETKO!

6-metiltiopurin

N

O

S O

HNC2H5

H

CH-CH2-CH2-CH3

CH3

N

O

O O

HNC2H5

H

CH-CH2-CH2-CH3

CH3

Tiopental

DESULFURACIJA !DESULFURACIJA !

MEHANIZAMNEPOZNATPentobarbital

N

N

N

N

SCH3

N

N

N

N

SH

HCHO+

6-merkaptopurin

OH3C

OH3C

NCH3CN

H3C CH3 H

N - Demetilovanje (6%)N - dealkilovanje (22%)

OH3C

OH3C

NCN

H3C CH3 HO

CH3

OCH3

OH3C

OH3C

NH2CN

H3C CH3

N - Demetilovanje i N - Dealkilovanje (3-4%)

OH3C

HO

NCN

H3C CH3 CH3

OCH3

OCH3

O - Demetilovanje (7%)

OH3C

HO

NCN

H3C CH3 H

OCH3

OCH3

O - i N - Demetilovanje (7%)

OH3C

OH3C

NCN

H3C CH3 CH3

O CH3

O CH3

OH3C

HO

NCH3CN

H3C CH3 H

O - Demetilovanje i N -Dealkilovanje

PRIMER: METABOLIZAMVERAPAMILA

N-dealkilovanje N-demetilovanje

N-demetilovanje iN-dealkilovanje

O-demetilovanje

O-demetilovanje i N-dealkilovanjeO- i N-demetilovanje

21

N

N

N

NH

O

OH

HN

OC(CH3)3

OH

p-hidroksilacija

3`-hidroksilacija

N-dealkilovanje

N-oksidacija

N-dealkilovanje

N-glukuronidacija

N-oksidacija

3`-hidroksilacija

N-dealkilovanje

METABOLIZAM INDINAVIRA

N

N

N

NH

O

OHHN

OC(CH3)3

OH

H3C CH3ANALOG INDINAVIRA

REZISTENTAN NA

N-DEALKILOVANJE

NN--OKSIDACIJA OKSIDACIJA

METABOLIČKA BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA KOJI SADRŽE AZOTUKLJUČUJE N-OKSIDACIONE REAKCIJE, U KOJIMA NE DOLAZI DO CEPANJA VEZE C-N, ALI I ONE U KOJIMA SE TA VEZA RASKIDA.

DO RASKIDANJA VEZE NE DOLAZI KOD PRIMARNIH AROMATIČNIH I HETEROCIKLIČNIH AROMATIČNIH JEDINJENJA S AZOTOM, A OBIČNO SE RASKIDA KOD ALIFATIČNIH AMINA I N-ALKILARILAMINA S VODONIKOM NA α-UGLJENIKOVOM ATOMU.

22

OKSIDAOKSIDACIJCIJAA HETEROATOMAHETEROATOMA

NN--OOKSIDACIJAKSIDACIJA

3oALIFATIČNI AMINI: N-OKSIDI

N

N

Cl

N

N

Cl

O

hlorfeniramin

OKSIDATIVNA BIOTRANSFORMACIJA TERC. AMINA

N:R1

R3

R2

NR1

R3

R2

N:R1

R2

O

HB

D

A

C

A = terc. amini, dealkilovanjeB = terc.amini, N-oksidacijaC = N-oksid, redukcija i dealkilovanjeD = N-oksid, redukcija

Učestvovanje odgovarajućih enzima u biotransformaciji amina zavisi od baznosti amina i od njihovih stereohemijskih osobina.

23

N-OKSIDACIJOM 1o i 2o ALIFATIČNIH AMINA NASTAJU N-HIDROKSILAMINI, OKSIMI, NITRONIJUM-JONI, IMINO-JEDINJENJA, NITROZO- I NITRO-PROIZVODI.

C N OH

oksim

C N

O

R

nitronijum-jon

C N R

imino grupa

C N O

nitrozo grupa

C N

O

O

nitro grupa

R-CH2-NH2 R-CH2-NHOH R-CH=N-OHprimarni amin hidroksilamin oksim

NH2

SO2NH2

sulfanilamid

NHOH

SO2NH2

p-hidroksiaminofenilsulfonamid

OKSIDACIJA PRIMARNIH ALIFATIČNIH AMINA

OKSIDACIJA PRIMARNIH AROMATIČNIH AMINA(N-ARIL- HIDROKSILAMINI)

Oksidacija sekundarnih amina - hidroksilamini, a zatim N-oksidiOksidacija tercijarnih amina - N-oksidi, koji se zatim mogu dealkilovati ili

redukovati

24

NCH3

CH3

N

CH3

CH3

O

NCH3

H

N-oksid.

N-dealk.3oAr amin

AROMATIČNIAMINI

NCH2R

H

2oAr amin

N-oksid.N

CH2R

OH

Hidroksilamin (2o)

NCHR

O-

+

nitron

Oksidacija 10Ar amina je minoran put u odnosu na N-acetilovanja i C-H Ar oksidac.

NH2 NHOH N=O

1o Ar amini hidroksilamini nitrozo

NHRCH3

N-OHRCH3

N-OSO3-R

CH3

NRCH3

-SO42-

NRCH3

+

hidroksilamin sulfatni konjugat

nitrenijum jon

MEHANIZAM TOKSIČNOSTI AROMATIČNIH AMINA

25

CH2 CH

CH3

NH2

CH2 CH

CH3

NH2

CH CH

CH3

NH2

OH

HO

CH2 CH

CH3

NH

OH

CH2 C=N-OHCH3

CH2 CH- NO2

CH3

CH2 CH-N=O

CH3

AMFETAMIN

CH2 C

CH3

NH2

OH

karbinolamin

-NH3 CH2 C=O

CH3

fenilaceton

CH2 C-OH

CH3

H

*

fenilizopropanol

COOH

p-hidroksiamfetamin

PRIMER: GLAVNE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE AMFETAMINA(α-METILBENZENETANAMIN; 1-FENIL-2-AMINOPROPAN)

SS--OOKSIDACIJAKSIDACIJA

S

N Cl

N

S

N Cl

N

O

N

S

Cl

N

OO

S S

O

S

O

Osulfid sulfoksid

sulfon

HLORPROMAZIN

26

N

S

SCH3

N

S

R

SCH3

O

N

S

R

SCH3

O O

N

S

R

SCH3

O

N

S

R

SCH3

O O

N

CH3

Tioridazin

Mezoridazin Sulforidazin

Sulfoksid Sulfon

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA REDUKCIJOMREDUKCIJOM

VAŽAN METABOLIČKI PUT ZA NEKOLIKO GRUPA JEDINJENJA:- ALDEHIDI I KETONI - ALKENI - AZO JEDINJENJA i NITRODERIVATI - HALOGENOVANI KSENOBIOTICI

C

O

C OH

REDUKCIJA ALDEHIDA I KETONAREDUKCIJA ALDEHIDA I KETONA

C

HO

R

R=-H, -Cl, -NO2, -OCH3

R

CH2OH

27

C C C C

R1-N=N-R2 R1-NH-NH-R2 R1-NH2+ R2-NH2

N N NH NH

REDUKCIJA ALKENAREDUKCIJA ALKENA

REDUKCIJA AZO JEDINJENJAREDUKCIJA AZO JEDINJENJA

AROMATIČNO AZO JEDINJENJE AMIN

REDUKCIJA AZIDO REDUKCIJA AZIDO JEDINJENJAJEDINJENJA

• ZIDOVUDIN /antivirotik (AIDS)/

HN

N

O

O

CH3

HOO

N3

3’-Azido-3’-deoksitimidin

HN

N

O

O

CH3

HOO

N3NH2

- N2

RN N

N

R

28

R-NO2 R-NH2

NO2 NO NH-OH NH2

nitrobenzen nitrozobenzen fenilhidroksilamin anilin

REDUKCIJA NITRO JEDINJENJAREDUKCIJA NITRO JEDINJENJA

AROMATIČNA NITRO JEDINJENJA REDUKUJU SE DO AMINA (PREKO NITROZO- I HIDROKSIAMINO- ANALOGA)

N

HN

O

Cl

O2NN

HN

O

Cl

H2N

KLONAZEPAM

O2N C

H

OH

CH

NHCOCHCl2

CH2OH H2N C

H

OH

CH

NHCOCHCl2

CH2OH

hloramfenikol

PRIMERI:

29

HIDROLITIHIDROLITIČČKA RAZGRADNJA KA RAZGRADNJA LEKOVALEKOVA TIPA ESTARATIPA ESTARA

VAŽAN METABOLIČKI PROCES: - SMANJENJE BIOLOŠKE AKTIVNOSTI, - PREVOðENJE SLABIJE AKTIVNIH

(ILI NEAKTIVNIH) OBLIKA LEKOVA (PRODRUG) U AKTIVNE OBLIKE

RR11--COCO--OROR22 →→ RR11--COCO--OH + HOOH + HO--RR22

ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA ESTARA JE SLIČNA HIDROLIZI U ALKALNOJ SREDINI.

BRZINA HIDROLITIČKE RAZGRADNJE: ELEKTRONSKI I STERNI FAKTORI

Primeri: PROKAIN, ASPIRIN, BENZOKAIN, SALOL, ESTRADIOLBENZOATHIDROKORTIZON ACETAT, PIVAMPICILIN

REAREAKCIJE HIDROLIZEKCIJE HIDROLIZE

+ R2OHR1 OH

O

R1 OR2

O

OC

O

CH3

COOH

OH

COOH

HOC

O

CH3

+

Aspirin Salicilna kiselina sirćetna kiselina

VELIKI BROJ LEKOVA TIPA ESTARA I AMIDA BIOTRANSFORMIŠE SE ENZIMSKOM ILI NEENZIMSKOM HIDROLIZOM.

HIDROLAZEesteraze (razlikuju se po aktivnosti i po specifičnosti prema supstratima)

30

HIDROLITIHIDROLITIČČKA RAZGRADNJA KA RAZGRADNJA LEKOVALEKOVA TIPA AMIDATIPA AMIDA

PRIMARNI, SEKUNDARNI I TERCIJARNI AMIDI, LAKTAMI, UREIDI, HIDRAZIDI

HIDROLIZA C-N VEZE (SPORIJA OD HIDROLIZE C-O)

CIKLIČNI AMIDI I IMIDI SU RAZLIČITO STABILNI IN VIVOBRZINA HIDROLIZE ZAVISI OD ELEKTRONSKIH I STERNIH FAKTORA

PRIMERI: LIDOKAIN, PROKAINAMID, HLORAMFENIKOL, SALICILAMID, SULFACETAMID, ACETANILID, IZONIAZID

R1 NHR2

O

R1 OH

ONH2R2+

PRILOKAINoba izomera imaju lokalno anestetičko dejstvoR(-) izomer - hidrolizuje do toluidina, koji dovodi do methemoglobinemijeS(+) izomer, ne hidrolizuje, ne dovodi do ovog neželjenog efekta

ENZIMSKA HIDROLIZA – STEREOSPECIFIČNA- SELEKTIVNA ZA ODREðENI ORGAN

N

N

CH3HPh

COOEt

N

N

CH3HPh

COOH

N

N

CH3HOPh

COOEt

N

N

CH3HPh

a esteraze

b

P450

-CO2

CH3

O

Ph

+N

NH

COOEt

KOMPETITIVNI METABOLIZAM R- i S-ETOMIDATA

H3C

HN

HN

O

CH3

*

31

REAKCIJE HIDROLIZEREAKCIJE HIDROLIZE

O

CNH

N

CH3

CH3

H2N

O

CO

N

CH3

CH3

H2N

O

COH

H2N

Prokainamid

Prokain

Spora hidroliza

Brza hidroliza

PRIMERI

AMIDAZEAMIDAZE

ESTERAZEESTERAZE

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3

LIDOKAIN

IZONIAZIDHIDRAZID 4-PIRIDINKARBOKSILNE KIS.HIDRAZID IZONIKOTINSKE KISELINE

N

CONHNH2

2-(dietilamino)-n-(2,6-dimetilfenil)acetamid

32

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3

LIDOKAIN

CH3

CH3

NH2

2,6-dimetilanilin

CH3

CH3

NH2

COOH

CH3

NH2HO

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

H

CH2CH3

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

H

CH2CH3

HO

CH3

CH3

NH-CO-CH2NH2

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3

HO

PRIMER: METABOLIZAM LIDOKAINA/2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid/

METABOLIZAM LEKOVA

REAKCIJE II FAZEREAKCIJE II FAZE

LEK ili LEK ili METABOLITMETABOLITI FAZEI FAZE

GLUKURONSKA GLUKURONSKA KISELINA, GLICIN, KISELINA, GLICIN, SULFAT, GLUTATIONSULFAT, GLUTATION...

KONJUGACIJAKONJUGACIJA

* lat. conjugare – ujediniti, združiti

DETOKSIKACIJA

33

REAKCIJE II FAZE BIOTRANSFORMACIJE REAKCIJE II FAZE BIOTRANSFORMACIJE (KONJUGACIJE)(KONJUGACIJE)

-COOH (aromatična) glicinSINTEZA HIPURNEKISELINE

-supstitucija H, F, Cl, Br, NO2, u alifatičnim i aromatičnim ugljovodonicima

cistein,glutation

SINTEZA MERKAPTURNIHKISELINA

-NH2 (u aminima, hidrazinima i aminokiselinama)

sirćetna kiselinaACETILOVANJE

-NH2, -NH, -OH, -SH-CH3 grupa (metionin)

METILOVANJE

-OH (fenolna, alkoholna), -NH2 (aromat. amini)

sulfatSSULFOKONJUGACIJAULFOKONJUGACIJA

-OH (fenolna, alkoholna), –COOH (aromatična, alifatična), -NH2(aromatična, sulfonamidska)

glukuronskakiselina

GLUKURONIDACIJA

FUNKCIONALNA GRUPAFUNKCIONALNA GRUPAAGENSAGENSREAKCIJA REAKCIJA

ENZIMI TRANSFERAZEENZIMI TRANSFERAZE

KONJUGATI MANJE TOKSIČNI I HIDROSOLUBILNIJI OD LEKA

MNOGI KSENOBIOTICI SU LIPOSOLUBILNI (REAPSORPCIJA U BUBREŽNIM TUBULIMA)

LIPOSOLUBILNI BENZEN HIDROFILNI KONJUGAT

OH

OCOOH

HO

HOOH

O

BENZEN FENOL (pKa 10)

pH 7,4 0,25% jonizovan

KONJUGACIJA

FENILGLUKURONID (pKa 3,4)

pH 7,4 99,9% jonizovan

[O]

34

REAKCIJE KONJUGACIJE

GLUKURONIDACIJAGLUKURONIDACIJA

• O - ESTARSKI GLUKURONIDI,

• O - ETARSKI GLUKURONIDI,

• N - i S - GLUKURONIDIGLUKURONIDI JEDINJENJA KOJA SADRŽE AMINO (-NH2), AMIDO (-CONH2), IMIDO (=NH), MERKAPTO/TIO/ (-SH) GRUPE

OLEK

HOHO

HOOC

OH

pKa oko 4

NAJUČESTALIJA i NAJVAŽNIJA

KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM

KARAKTERISTIČNA ZA SUPSTANCE KOJE U STRUKTURI SADRŽE:

OH grupu /fenolnu, enolnu, alkoholnu (1o, 2o i 3o), hidroksilnu grupu u ugljenim hidratima/,

karboksilnu grupu u aromatičnim i alifatičnim strukturama amino i imino grupu u alifatičnim, aromatičnim i heterocikličnim

strukturama sulfhidrilnu grupu

Glavni enzim GLUKURONIL-TRANSFERAZA /unutar mikrozoma/

35

OHO

OHOHOH

OH

Glucose

OCO2H

OHOOH

OH

UDP-Glucuronate

P P O

HO OH

N

NO

O

RXH

OCO2H

OHOH

OH

XR

RXH: ksenobiotik / metabolit 1 faze

Aktivni koenzim β-glukuronid

1) Sinteza aktivnog koenzima

2) Transfer glukuronske kiseline na supstrat

DIGLUKURONIDACIJA SE NE JAVLJA !!!

glukoza UDP-glukuronat

SULFOKONJUGACIJASULFOKONJUGACIJA

• ALTERNATIVNI METABOLIČKI PUT GLUKURONIDACIJI

• DOMINIRA KOD NISKIH KONCENTRACIJA KSENOBIOTIKA MALIH JEDNOSTAVNIH HEMIJSKIH STRUKTURA,

• /glukuronidacija - hemijski složenije supstance, u većim koncentracijama/

• RASPOLOŽIVOST SULFATA U ORGANIZMU JE RELATIVNO MALA I OGRANIČENA

• AKTIVNI OBLIK 3-FOSFOADENOZIN-5-FOSFOSULFAT (PAPS)

• ENZIMI SULFOTRANSFERAZE/u citoplazmi jetre i ekstrahepatičkim tkivima/KATALIZUJU PRENOS SULFATNE GRUPE NA HIDROKSILNE I AMINO GRUPE SUPSTRATA

• TRANSFORMACIJA U ORGANSKE MONOESTRE SUMPORNE KISELINE –lako izlučivanje i potpuni gubitak farmakološkog dejstva konjugovanog leka

36

ATPO NPO

O

OHSO

OO

HO3P OH

PAPS

N

N

N

NH2HO

OS

O

O

O

1) Sinteza aktivnog koenzima

2) Transfer sulfata na supstrat

3-fosfo adenozin-5-fosfosulfat(PAPS)

3

5

R OHR O S OH

O

O

PRIMER: SULFOKONJUGACIJA i GLUKURONIDACIJAPRIMER: SULFOKONJUGACIJA i GLUKURONIDACIJA

Konjugovanje steroidnih struktura sa sulfatima

OS

O

OO

Na

CH3

O O COOOH

OHHO

OH

Na

Estriol-3-sulfat-16-glukuronid

HNC

CH3

O

OH

HNC

CH3

O

OC6H9O6

HNC

CH3

O

OSO3

+

ParacetamolO-glukuronid

O-sulfat

PARACETAMOL N-(4-hidroksifenil)acetamid

37

KONJUGACIJE SA KONJUGACIJE SA AMINOKISELINAMAAMINOKISELINAMA

• UČESTVUJU UGLAVNOM AROMATIČNE KARBOKSILNE GRUPE, KOJE SA AMINO GRUPAMA AMINOKISELINA GRADE AMIDNE VEZE

• GLICIN

OHO

H

H2N H

HO O

+

HNO COOH

Hipurna kiselinaBenzoevakiselina

Glicin

NAJČEŠĆE - GLICIN, CISTEIN, GLUTAMINSKA KISELINA I METIONINNEŠTO REðE - ARGININ I SERIN

Ograničena raspoloživost aminokiselina Supstrat: uglavnom aromatične karboksilne grupe (amidske veze). Glukuronidacije je kompetitivan proces Ne konvertuju se u koenzime, prethodna aktivacija supstrata !

KONJUGACIJE SA AMINOKISELINAMAKONJUGACIJE SA AMINOKISELINAMA

CH2COOH

ATP

CH2COAMP

CoA-SH

CH2CO-S-CoA

NH2-CH-R

COOH

R=-H glicinR=-CH2CH2COOH glutamin

CH2CO-NH-CH-R

COOH + CoA-SH

Acil-CoA kompleks

konjugat

38

NR

N+R

CH3

E - metiltransferaza

S-adenozilmetionin

R2NH R2N-CH3metiltransferaza

SAM

Ar-OH Ar-O-CH3metiltransferaza

SAM

R-SH R-S-CH3

metiltransferaza

SAM

REAKCIJE METILOVANJAREAKCIJE METILOVANJA

N-METIL, O-METIL ILI S-METIL METABOLITI

REAKCIJE METILOVANJAREAKCIJE METILOVANJA

• PRENOS (TRANSFER) METIL GRUPE SA S-ADENOZILMETIONINA(SAM) UZ UČEŠĆE ENZIMA METILTRANSFERAZA.

• VAŽNE ZA METABOLIZAM ENDOGENIH SUPSTANCI (KATEHOLAMINA)O-METILOVANJE ADRENALINA I NORADRENALINA –

STVARANJE INAKTIVNIH METABOLITA

• .

N

CH3

HOH

HO

HO

adrenalin

NH2

OH

HO

HO

noradrenalin

NIKADA DIMETILOVANJE !

39

REAKCIJE ACETILOVANJAREAKCIJE ACETILOVANJA• GLAVNI METABOLIČKI PROCES INAKTIVACIJE MNOGIH

KSENOBIOTIKA KOJI SADRŽE Ar-NH2 ILI –NHNH2 GRUPE(npr. IZONIAZID, SULFONAMIDI, p-AMINOSALICILNA KISELINA)

• ACETILOVANJE AMINO GRUPE JE ČEST KONJUGACIONI PROCES• reakcije acetilovanja –OH i –SH grupa nisu uobičajene

AMINOGRUPE KOJE SE ACETILUJU MOGU SE RAZVRSTATI U NEKOLIKO PODGRUPA:– AROMATIČNE, Ar-NH2– ALIFATIČNE, R-NH2– α-AMINO, R-CH(COOH)NH2– HIDRAZINO, R-NHNH2 i– SULFONAMIDO, Ar-SO2NH2

• TRANSFER ACETIL GRUPE• ENZIM N-ACETILTRANSFERAZA • KOFAKTOR ACETILKOENZIM A (DONOR ACETIL GRUPE)• AKCEPTOR ACETIL GRUPE – 1o AMINO GRUPA

ACETACETILOVANJEILOVANJEN -ACETIL TRANSFERAZA i ACETIL CoA

N

CNHNH2O

N

CNHNHO

C

O

CH3

Izoniazid N-Acetilizoniazid

HidrolizaO

CH3C NHNH2

N

COOH

+

AcetilhidrazinIzonikotinska kiselina

N-oksidacijaCitohrom P-450

O

CH3C

O

CH3C,

Reaktivni intermedijeri

KovalentnevezeOštećenje jetre

ACETILACIONI POLIMORFIZAM !Biološko poluvreme: 45-80 min, 140-180 min

40

o Važan intracelularni tripeptid-uključen u održavanje ćelijske homeostaze, kao i u zaštitu ćelija od reaktivnih elektrofila i oksidativnogstresa (nukleofilna –SH grupa).

o Nije potreban aktivan koenzim ili aktivacija supstrata.o Enzim: glutation-S-transferazao Konjugati se ne izlučuje već podleže daljoj transformaciji pri čemu

nastaju S-supstituisani N-acetilcisteini (merkapturne kiseline).

HOOC-CH-CH2-CH2-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-COOHNH2 CH2

SH

γ

γ−glutamil cisteinil glicin

KONJUGACIJA SA GLUTATIONOMKONJUGACIJA SA GLUTATIONOM(SINTEZA MERKAPTURNIH KISELINA)(SINTEZA MERKAPTURNIH KISELINA)

GLUTATIONGLUTATION

γγγγγγγγ--glutamglutamiill--cciisteinsteiniill--glglicicinin

Aktivno mesto GST:

41

KONJUGACIJA SA KONJUGACIJA SA GGLUTATIONOMLUTATIONOM: : DETOKSIKACIJADETOKSIKACIJA

S O

NH

CH2

C

O

O

NH

O

NH2

C O

O

OH

OH

OH

Glutation-S-transferaza

Glutation-S-

Urin

O

OH

OH

OH

COOH

Derivati salicilne kiseline

OGlu

COOH

OH

COOGlu

Glukuronid(acetal)

Glukuronid(acilal)

OH

COOH

Gentizinska kiselina

OH

CONHCH2COOH

o-hidroksi-N-benzoilglicin

OH

COOH

OH

HO

HO

2,3,5-trihidroksi-benzoeva kiselina

OH

COOH

OH2,3-dihidroksi-benzoeva kiselina

PRIMERI METABOLIZMA:PRIMERI METABOLIZMA: SALICILNA KISELINA I DERIVATISALICILNA KISELINA I DERIVATI

KONJUGACIJAsa glicinom

KONJUGACIJAsa glukuronskom

kiselinom

OKSIDACIJA

REAKCIJEREAKCIJEI FAZEI FAZE

REAKCIJE II FAZE

42

PROKAINAMID

nepromenjenu urinu, 59%

3%24% brzo17% sporo

nepromenjenu urinu, 85%

0.3%

1%

H2NO

NH

N

NO

NH

N

O

H

H2NO

NH

NH

NO

NH

N

O

H H

PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

PARACETAMOL IPARACETAMOL I pp--AAMINOMINOFFENOLENOLII

ACETANILID(visoka toksičnost)

FENACETIN(nefrotoksičan, methemoglobinemija)

PARACETAMOLacetaminofen

AKTIVAN METABOLITacetanilida i fenacetina

70-90%75-80%

HNCOCH 3

OH

HNCOCH 3

OC 2H5

NH2

OC 2H5

HNCOCH 3

NH2

N-(4-etoksifenil)acetamid

43

PARACETAMOLPARACETAMOL

~60% ~35%

CYP2E1*CYP1A2CYP3A4

N-acetil-p-benzohinon imin

*indukovan etanolom, izoniazidom

OKSIDATIVNI STRES, TOKSIČNOST

HNCOCH 3

OH

HNCOCH 3

OSO 3H

HNCOCH 3

OO CO 2H

OHOH

HO

N

O

COCH 3

STEREOHEMIJSKI ASPEKTI STEREOHEMIJSKI ASPEKTI METABOLIZMA LEKOVAMETABOLIZMA LEKOVA

MOLEKULI LEKOVA + BIOMOLEKULI = BIOLOŠKI ODGOVOR

•• BIOMOLEKULIBIOMOLEKULI - HIRALNI /PRAVE RAZLIKU IZMEðU IZOMERA MOLEKULA LEKA /IZOMERI - JEDNAKO AKTIVNI, SAMO JEDAN IZOMER JE AKTIVAN ILI JEDAN IZOMER DELUJE KAO ANTAGONIST DRUGOM

•• STEREOHEMIJSKI FAKTORI IMAJU ZNASTEREOHEMIJSKI FAKTORI IMAJU ZNAČČAJNU ULOGU U AJNU ULOGU U METABOLIZMU LEKOVA JER SU METABOLIZMU LEKOVA JER SU U ORGANIZMU UVEK PRISUTNI U ORGANIZMU UVEK PRISUTNI ASIMETRIASIMETRIČČNI MOLEKULI, A NE NJIHOVE RACEMSKE SMESENI MOLEKULI, A NE NJIHOVE RACEMSKE SMESE..

• KADA OPTIČKI AKTIVAN MAKROMOLEKUL (NPR. ENZIM) REAGUJE SA RACEMSKOM SMESOM NEKOG HIRALNOG LEKA NASTAJU DVA RAZLIČITA KOMPLEKSA KOJA IMAJU RAZLIČITE FIZIČKE, HEMIJSKE OSOBINE, A SAMIM TIM I RAZLIČITU BIOLOŠKU AKTIVNOST

KKOONCEPT: TRI NCEPT: TRI MESTA MESTA VEZIVANJAVEZIVANJA

44

STEREOHEMIJSKI ASPEKTI STEREOHEMIJSKI ASPEKTI METABOLIZMA LEKOVAMETABOLIZMA LEKOVA

• SLUČAJEVI KADA JE SAMO JEDAN ENANTIOMER LEK, A HIRALNI LEKOVI SE PRIMENJUJU KAO RACEMSKE SMESE

• VELIKI BROJ LEKOVA DELUJE SAMO PREKO JEDNOG IZOMERA, ALI SE U TERAPIJI PRIMENJUJU U OBLIKU RACEMATA (KOD β-ADRENERGIČKIH BLOKATORA DELUJU LEVOAKTIVNI IZOMERI) JER SE IZOMERI TEŠKO RAZDVAJAJU.

• RACEMAT TREBA DAVATI U SLUČAJEVIMA KADA IZMEðU DVA IZOMERA POSTOJE SAMO KVANTITATIVNE RAZLIKE U TERAPIJSKOJ AKTIVNOSTI, A MANJE AKTIVAN IZOMER NIJE ODGOVORAN ZA NEŽELJENE EFEKTE.

• AKO NEŽELJENE REAKCIJE LEKA IZAZIVA MANJE AKTIVAN IZOMER (AKO JE NAGLAŠENA STEREOSELEKTIVNOST) ONDA U TERAPIJI TREBA PRIMENJIVATI ODGOVARAJUĆI PREPARAT IZOMERA, A NE RACEMSKU SMESU.

OPTIČKA IZOMERIJA I BIOLOŠKA AKTIVNOST

CH

CH2CH

CH3

CH3

C

O

HO

CH3

CH

CH2

CH

CH3

CH3

C

O

HO

CH3

S-ibuprofen

R-ibuprofen

AKTIVAN

NEAKTIVAN

PRIMER:

METABOLIČKA INTERKONVERZIJA

ZNAZNAČČAJ METABOLIZMA LEKOVAAJ METABOLIZMA LEKOVA

45

TALIDOMID

S-izomer R-izomer

BIOLOŠKI ZNAČAJ ENANTIOMERA

NH

N

O

O O

O

H

COOH

NH2 H

OH

OHDOPA(DIHIDROKSIFENILALANIN)

E - dopamin dekarboksilaza

OH

N

H

OH

N

H

LEVORFANOL DEKSTROFANANALGETIK ANTITUSIK

46

KSENOBIOTICI/LEKOVI KSENOBIOTICI/LEKOVI KOJI NE PODLEKOJI NE PODLEŽŽU METABOLIU METABOLIČČKIM KIM

REAKCIJAMAREAKCIJAMA

• VEĆINA LEKOVA, U RAZLIČITOM STEPENU, PODLEŽE METABOLIČKIM PROMENAMA U ORGANIZMU.

• NEKI KSENOBIOTICI (LEKOVI) SE IZ ORGANIZMA IZLUČUJU NEPROMENJENI (NE METABOLIŠU SE U STEPENU KOJI SE MOŽE DETEKTOVATI).

• VEOMA SU POLARNI• VEOMA HIDROSOLUBILNI• IMAJU MALE VREDNOSTI

KOEFICIJENTA RASPODELE (log P)

C

NH

S

O

OO

saharin

pKa = 1,6

VEŠTAČKI ZASLAðIVAČPRI FIZIOLOŠKOM pH -POTPUNO JONIZOVAN

1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksid/o-sulfobenzimid/

FAKTORI KOJI UTIFAKTORI KOJI UTIČČU NA U NA METABOLIZAM LEKOVAMETABOLIZAM LEKOVA

•• UNUTRAUNUTRAŠŠNJINJI– VRSTA, – GENETIČKI FAKTORI (GENET. POLIMORFIZAM)– STAROST, – POL, – HORMONI, – BOLESTI...

•• SPOLJASPOLJAŠŠNJINJI– ISHRANA, DIJETA, – RAZNA SREDSTVA ZA UŽIVANJE (alkohol, duvan...)– FAKTORI OKOLINE-OKRUŽENJA (TM, industrijski zagañivači, insekticidi, herbicidi....)

47

REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

(PREGLED PO FUNKCIONALNIM GRUPAMA)

DOC. DR JASMINA BRBORIĆ

C

H

CH3

C2H5

CH2 C

CH3

CH3CH3IN VITRO IN VIVO

nema reakcije nema reakcije

HIDROKSILACIJA

ω ili ω-1

ALKANIALKANI

Izuzeci od pravila

C CH2-O-CH2C

(CH2)2

CH3

CH3 O

NH2OC

O

H2NCYP 450 C CH2-O-CH2C

CH3

CH3 O

NH2OC

O

H2N

C OH

CH2

Hω−1

METABOLIZAM MEPROBAMATA

ω-1 HIDROKSILACIJA

48

redukcijaR-CH2-CH2-CH2-CO-S-CoAR-CH2-CH=CH-CO-S-CoA

Metaboličke reakcije molekula koji sadrže alkensku jedinicu (dvostruku vezu) su:- EPOKSIDACIJA (epoksid-oksiran)- GRAðENJE PEROKSIDA i - REDUKCIJA

ALKENIALKENI

CCCYP-450

C C

O

oksiran

C C + O2 C C

O O

peroksid

N

CONH2

KARBAMAZEPIN

N

CONH2

O

KARBAMAZEPIN-10,11-EPOKSID

N

CONH2

OHHO

KARBAMAZEPIN-10,11-DIOL

PRIMER:PRIMER: METABOLIMETABOLIČČKA OKSIDACIJA = KA OKSIDACIJA = VEZE VEZE

( (GRAðENJE EPOKSIDAGRAðENJE EPOKSIDA))

49

in vitro IN VIVONema reakcije

Aromatična hidroksilacija

(CYP 450)

CH2

CH3

CH3H3C CH2

CH3

CH3H3C

OH

II fazakonjugacija

konjugacija sa glukuronskom kiselinom ili sulfokonjugacija

AROMATIAROMATIČČNI UGLJOVODONICINI UGLJOVODONICI

benzen naftalen antracen fenantren

AROMATIČNA HIDROKSILACIJA

R R

O

ROH

+

R OH

OH

METABOLIZAM FENOBARBITONA

NH

NH

O

O

O

C2H5

NH

NH

O

O

O

C2H5

OH

O

OH

OH

OH

CO O

O NH

NH

O

O

O

C2H5

NH

NH

O

O

O

C2H5

OSO

O

O

I II

II

aromatična hidroksilacija

glukuronidacija

sulfokonjugacija

50

METABOLIZAM PROPRANOLOLA

AROMATIČNAHIDROKSILACIJA

GLUKURONIDACIJA

GLUKURONIDACIJA

HETEROCIKLIČNI PRSTENOVI

S S

O

S

O

Osulfid sulfoksid

sulfon

X C

H

α

X = N, O, S

X C

OH

α

αααα−−−−hidroksilacija

XH +

O

C

N

R

N

R

O

N-oksid

N

H

N

H

O

laktam

51

C C

F

FF

Br

HCl

IN VITROnestabilnost

nema reakcije nema reakcijeIN VIVO nestabilnost

metabolizam (human)

[CF3CBrClOH] F3C C

O

Cl F3C C

O

OH

HALOGENOVANI UGLJOVODONICIHALOGENOVANI UGLJOVODONICI

OKSIDATIVNA ILI REDUKTIVNA

DEHALOGENACIJA

F3C C Br

H

Cl

F3C C Br

Cl

F3C CCl

P450

HO O

F3C COH

O

-HBr H2O

HALOTAN

trifluorosirćetna kis.halotan

OH

CH2OH

HO

sekundarni alkohol

primarni alkohol

tercijarni alkohol aromatični ugljovodonik

ciklični ugljovodonik

ALKOHOLIALKOHOLI

R-CH2OH R-CHO R-COOH

alkohol dehidrogenaza

CH-OHalkohol dehidrogenaza

OCR

R1

R

R1

REAKCIJE OKSIDACIJE I KONJUGACIJE

52

OH

HO

OH

CH2OH

2

3

4

OH

HO

O

CH2OH

oxidizing agentOH

HO

OH

C

O

OH

oxidizing agent

Carboxylic acid

Ketone

H3CCH3

OH

H

OH

H3CCH3

O

H

OH

SO3H O

COOH

HO

OH

OH HO

H

O

H3C CH3

H3CCH3

OH

H

O

O

OH

HOOCOH

OH

SULFOKONJUGAT GLUKURONID

ili

keton

karboksilna kis

ALKOHOLIALKOHOLI

OKSIDACIJA

KONJUGACIJA

OH

NO2

CH2

OH

OH

OH

NO2

CH2

O

OH

Oxidase

O

NO2

CH2

OH

OH

H3C

Methylation

OH

NO2

CH2

OH

OH

OH

Aromatichydroxylation

AROMATIČNA HIDROKS. OKSIDAZE

METILOVANJE

FENOLIFENOLI

HIDROKSILACIJAHIDROKSILACIJA KONJUGACIJA (GLUKURONIDACIJA i SULFOKONJUGACIJA)KONJUGACIJA (GLUKURONIDACIJA i SULFOKONJUGACIJA) METILOVANJEMETILOVANJE

53

COMT

PRIMER: METABOLIZAM KATEHOLETILAMINA

ETRIETRI OKSIDATIVNO DEALKILOVANJE

R-O-C

H-hidroksilacijaα

R-O-C

OH

R-OH OC+

aldehid ili keton

CH3CH2O NHCOCH3 HO NHCOCH3

+ CH3CHO

fenacetin paracetamol

etanal

primer: O-DEALKILOVANJE FENACETINA

54

Primer: metabolizamdiltiazema

AKTIVANMETABOLIT

AKTIVANMETABOLIT

INAKTIVANMETABOLIT

OO--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE

NN--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE

HIDROLIZAHIDROLIZA

KONJUGACIJA SA KONJUGACIJA SA GGLUTATIONOMLUTATIONOM: : DETOKSIFIKACIJADETOKSIFIKACIJA

S O

NH

CH2

C

O

O

NH

O

NH2

C O

O

OH

OH

OH

Glutation-S-transferaza

Glutation-S-

Urin

O

OH

OH

55

KKARBONARBONILNA JEDINJENJAILNA JEDINJENJA

ALDEHIDI I KETONIALDEHIDI I KETONI

OCR

R1

CH-OHR

R1

Ketoni su otporni na oksidaciju, metabolišu se redukcijom

R-CHO R-CH2OHR-COOHredukcijaoksidacija

stereohemija!

E- ksantin oksidaze, aldehid oksidaze, aldehid dehidrogenaze

E- keto reduktaze

KARBOKSILNE KISELINE

RCH2CH2COOH R C

H

OH

CH2-CO-S-CoA

R-COOH

+ CH3-CO-S-CoA

(CH2)6-COOH

OH

O

(CH2)4CH3

OH

(CH2)4-COOH

OH

O

(CH2)4CH3

OH

+ CH3-COOH

αβ BETA OKSIDACIJA ALIFATIČNIH

KARBOKSILNIH KISELINA

2C atoma manje od polaznog jedinjenja

56

R-CO-OH

glukuronska kiselina

glicin

glutamin

O

COOH

O-CO-R

OH

OH

OH

R-CO-NH-CH2-COOH

R-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-NH2

KARBOKSILNE KISELINE

METABOLIČKA KONJUGACIJA KARBOKSILNIH KISELINA

HHIIDROLDROLIZAIZA ESTESTAARRA i LAKTONAA i LAKTONA

suprotna reakcija od esterifikacije

ESTAR + VODA KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL

HCOOH + C2H5OH

METANSKA ETANOLKIS.

CH3COOH + CH3OH

ETANSKA METANOLKIS

ETILMETANOAT

METILETANOAT

ESTRIESTRI

ENZIMI ESTERAZE

57

PRIMER: METABOLIZAM NIFEDIPINA

-2H[O]

-H20

+H20

IN VITRO I IN VIVO

IN VIVO

OKSIDACIJA, AROMATIZACIJA

HIDROKSILACIJAHIDROLIZA

LAKTON (INTRACIKLIČNI ESTAR)

N

SH

COOH

OC

O

CH3

esteraze

N

SH

C OHOHO

- H2O

N

SH

C OO

LAKTON – INAKTIVAN METABOLIT

PRIMER ZA NASTAJANJE INAKTIVNOG METABOLITAREAKCIJOM INTRAMOLEKULSKE ESTERIFIKACIJE (NASTAJANJE LAKTONA)

58

AMIDAMIDI i LAKTAMII i LAKTAMI

HIDROLIZA

R-CONHR1 + H2O ——> R-COOH + R1-NH2

DERIVATI KARBOKSILNIH KISELINA

ENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZEENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZE

IN VIVO IN VIVO –– AMIDI SU ZNAAMIDI SU ZNAČČAJNO STABILNIJI OD ESTARAAJNO STABILNIJI OD ESTARA

N

S

O

1 2

345

678

1 HN

H H

O

O

CH3

COOH

C

ONH2

HOOC

23

4

56 α

CEFALOSPORIN C

AMIDAZE

β-LAKTAMAZEESTERAZE, H+, OH-

VAŽNI ENZIMI KOJI UČESTVUJU U REAKCIJAMA BIOTRANSFORMACIJE PENICILINA i CEFALOSPORINA:

ESTERAZE,

AMIDAZE i

β-LAKTAMAZE

59

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

PRIMER: a) Označite i imenujte prisutne FG u penicilinu G.b) FG - neutralne, kisele ili bazne?

c) Pomoću hem. struktura, predvidite in vitro nestabilnosti koje se mogu očekivati u vodi, rastvoru HCl i rastvoru NaOH.d) Pomoću hem. struktura, objasnite in vivo nestabilnost penicilina G.

Penicillin G

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

HN

S CH3

CH3

COO

NHC

O

CH2Ph

OO

K

KKOHHN

S CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2Ph

OHO penicilinaze

N

S

O

CH3

CH3

COOH

H2N

C

O

CH2 OH +

amidaze

Penicilin G

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

CYP450 N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

O

CYP450

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

O O

60

KARBONATI KARBONATI KARBAMATI KARBAMATI UREAUREA

OO

O

H

Hugljena kiselina

OO

O-R'

-R

karbonat

OO

-R

NR''

R'karbamat

ON

N

R1

R2R3

R4 urea ( R1=R2=R3=R4=H)

OO

O-R'

-R

ili OH /H2O

H/H2OH-O-R1 +

nestabilanR-O-CO-OH R-OH + CO2

karbonat

OO

-R

NR'

karbamat

OH /H2O

H/H2O

ili R-OH + HO-CO-NH-R1

H

H-NH-R1 + CO2

derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima kiselina ili baza

ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA KARBONATA I KARBAMATA

ESTERAZE

R-NH2 R-NHOH R-N=O R-NO2

RCH NH2

R1

RC NH2

R1

R

R1

RCH N=O

R1

+

N-OH

RC

R1

O + NH3R

CR1

O + NH2OH

AMINI11oo

22oo

RNH

R1

RN-OH

R1

33oo

RN

R1

R2

RN

R1

R2

O

OKSIDACIJA ALIFATIČNIH AMINA (CYP-450 i FMO)

61

N

CH2-CH2-CH2-N(CH3)2

N

CH2-CH2-CH2-NH-CH3

imipramin dezipramin + formaldehid

METABOLIČKA DEMETILACIJA TERCIJARNIH I SEKUNDARNIH AMINA

AMINIAMINI

•citohrom P450

REAKCIJA N-DEALKILOVANJA

R N C

R1

H

R N C

R1

OHR NH

R1+ C O

amini sa α-C-H nestabilni intermedijerkarbinolamin

AMINI

REAKCIJA METABOLIČKE DEAMINACIJE –• NASTAJU ALDEHIDI ILI KETONI • na ugljeniku vezanom za azot mora da postoji najmanje jedan vodonik

• ENZIMI - MONOAMINOOKSIDAZE (MAO)

OH

OH

CH

OH

CH2-NH2

OH

OH

CH

OH

CHO

NORADRENALIN

MAO

62

AMINIAMINI• REAKCIJA METILOVANJA

• Važan primer - BIOSINTEZA ADRENALINA IZ NORADRENALINA.

R-NH2 → R-NH-CH3

OH

OH

CH

OH

CH2-NH2

OH

OH

CH

OH

CH2-NH-CH3

NORADRENALIN ADRENALIN

METABOLIČKO METILOVANJE AMINA

enzim : feniletanolamin-N-metil-transferaza

NH2

konjugacija

konjugacija

acetilovanje

O

COOH

OH

OH

NH-C6H5

OH

C6H5-NH-SO3H

NH-CO-CH3

METABOLIČKA KONJUGACIJA PRIMARNOG AMINA – GRAðENJE GLUKURONIDA, SULFOKONJUGATA i ACETILOVANJE (REAKCIJE II FAZE)

AMINIAMINI REAKCIJE KONJUGACIJEREAKCIJE KONJUGACIJE

značajno povećanarastvorljivost u vodi

smanjena rastvorljivost u vodiacetilCoA

63

MORFIN-6-GLUKURONID(aktivan metabolit)

MORFIN-3-GLUKURONID(glavni metabolit, neaktivan)

N

H

H

O OH

CH3

HO

N-DEMETILOVANJE

PRIMER: METABOLIZAM MORFINA

HO

HO

O

O

2,3-katehol

orto-hinon

minimalno

H2N S

HN

O

O

S

N

N-acetilovanjeS

HN

O

O

S

NHN

C

OMe NerastvorljivSulfatiazol

SULFONAMIDISULFONAMIDI

H2N S

O

O

NH2

NESUPSTITUISANI

(MONO- I DISUPSTITUISANI)

Sulfanilamid

64

METABOLIZAM SULFANILAMIDA I RASTVORLJIVOST METABOLITA

H2N S

O

ONH2

SULFANILAMID

Conjugation

NH

S

O

ONH2S

O

OHO O

COOH

HO

OH

OH

HN S

O

O

NH2

Conjugation

NH

S

O

ONH2C

O

H3C

Conjugation

H2N S

O

O

NH2

OH

Aryl

hydroxylation

POVEĆANA RASTVORLJIVOST POVEĆANA

RASTVORLJIVOST

SMANJENA RASTVORLJIVOST

TIOETRI TIOETRI S

N

CH2CH2CH2-N(CH3)2

Cl

R-S-R1

hlorpromazin 6-metiltiopurin

PRIMERI LEKOVA SA TIOETARSKOM GRUPOM

S

N

CH2CH2CH2-N(CH3)2

ClS

O S

N

CH2CH2CH2-N(CH3)2

Cl

OO

hlorpromazin sulfoksid sulfon

METABOLIZAM TIOETARA

N

N N

HN

S-CH3

S-demetilovanje

65

JEDINJENJA SA NITRO GRUPOMJEDINJENJA SA NITRO GRUPOM

NITROGRUPA SE METABOLIŠE REDUKCIJOM DO AMINA. Redukcioni intermedijeri - kao što je hidroksilamin - mogući karcinogeni

METABOLIZAM JEDINJENJA SA ARILNITRO GRUPOM

N

NO2N

CH2CH2OH

CH3

N

NHN

CH2CH2OH

CH3

OH

metronidazol

N

N

CH2CH2OH

CH3H2N

primeri lekova sa nitro grupom:HLORAMFENIKOLMETRONIDAZOL...

PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE (METABOLIZMA) LEKOVA

66

O

HOC O

CH2OH

O

H H

H

H

CH3

OH

OOH

O

CH2OH

ALDOSTERON

PRIMER : Zaokružite i imenujte F.G. prisutne u aldosteronu i obrazložite koje grupe su lipofilne, a koje hidrofilne. Predvidite pomoću hem. struktura, proizvode koji se mogu očekivati kao posledica in vitro i in vivo nestabilnosti aldosterona.

PRIMER : a) Zaokružite i imenujte FG u prikazanom jedinjenju, b) Koje FG grupe su neutralne, kisele ili bazne?c) Kojim metaboličkim reakcijama podleže ovo jedinjenje?d) Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno

jedinjenje?

N

CH3

C

O

O-CH2CH3

67

PRIMER : a) Označite i imenujte FG u prokainamidu; b) Koje FG grupe su neutralne, kisele ili bazne?

c) Poreñajte azotne FG po rastućoj baznosti.d) Napišite strukturu rastvorne soli prokainamida i

predvidite kako će reagovati vodeni rastvor solie) Prikažite, pomoću hemijskih struktura, četiri različite

metaboličke reakcije kojima prokainamid može podleći.

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

prokainamid

10 arilaminslaba baza

amidneutralan

30 alkilaminbazan

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

Redosled po rastućoj baznosti: amid < arilamin < 30 amin O N

HCH2 O N

HCH2

NH2 NH2

CH2CH2 N

C2H5

C2H5

68

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

PROKAINAMID

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

HCl

grañenje soli pH

jaka kiselina

slaba baza

=

kiselasredina

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

NH2

O OH

+ H2N CH2CH2 NC2H5

C2H5

Amidase Dealkylation

NH2

O NH

CH2CH2 NH

C2H5

+ C

O

CH3H

NH

O NH

S

O

O

HO NH

O NH

OCOOH

HO

OH

HOor

ConjugationHydroxylation NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

OH

HIDROLIZAamidaze DEALKILOVANJE

KONJUGACIJAHIDROKSILAC.

O

OO

N

O

OCH3

H

H

H H

O

H

H

O N

OO

O

O

CH3

O

H

HH

PRIMER: a) Označite i imenujte FG u prikazanom jedinjenju.FG - neutralne, kisele ili bazne?

b) Pomoću hemijskih struktura, predvidite in vivo nestabilnost datogjedinjenja. Koji enzimi će katalizovati ovu reakciju?.

69

HO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COO Na

Tiroksin-Na

Tiroksin-Na

HO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COO NaHO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COO NaHO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COO Na

PRIMER:Označite i imenujte FG u tiroksin-Na. Navedite koje grupe su neutralne, kisele ili bazne.

Predvidite, pomoću hemijskih struktura, moguće in vitro i in vivo nestabilnostitiroksin-natrijuma.

tiroksin

HO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COOH

O O

I

I

O

COOH

HO

OH

OH

konjugacija

O O

I

I

S

O

O

HO

konjugacija

CH2 CH

NH2

C

O

NH

CH2 C

O

OH

konjugacija

CH2 CH

HN

C

O

OH

SO

O

OH

konjugacija

70

Reakcije I faze sastoje se iz: deaminacije 10 amina i aromatične hidroksilacije.

Dva neočekivana metabolita: reakcija gubitka joda (dejodovanje) i reakcija dekarboksilacije

HO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COOH

tiroksin

CH2 C

O

C

O

OHHO O

I

I

OH

HO O

I

HO O

I

I

I

I

CH2 CH2

NH2

dekarboksilacija

trijodtironin (T3)

Aromati čnahidroksilacija

dezaminacija

dejodinacija

PRIMERI ZA VEPRIMERI ZA VEŽŽBANJEBANJE

71

KOJE OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA I FAZE METABOLIZMA?

A) REDUKCIJA KETONA B) SULFOKONJUGACIJA FENOLA C) OKSIDACIJA ALKILGRUPAD) HIDROLIZA KARBAMATAE) ACETILOVANJEF) REDUKCIJA AZO GRUPEG) REAKCIJA DEAMINACIJE

KOJE OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA II FAZE METABOLIZMA?

A) METILOVANJE FENOLA B) GRAðENJE N-OKSIDAC) OKSIDACIJA ALKIL GRUPAD) ACETILOVANJE AMINOGRUPEE) REDUKCIJA NITROGRUPEF) OKSIDATIVNA DEHALOGENACIJAG) KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM

PRIMERI ZA VEŽBANJE

Od navedenih metaboličkih reakcija za amfetamin zaokružite one koje su moguće:

a) aromatična hidroksilacijab) hidroksilacija alifatičnog lancac) reakcija N-oksidacijed) oksidativna deaminacijae) sve navedene metaboličke reakcije su moguće

CH2 CH NH2

CH3

72

Prikažite reakciju deaminacije noradrenalina (norepinefrina)

HO

OH

NH2

OH

noradrenalin

Prikažite metaboličke reakcije etanola i enzime koji katalizuju ove reakcije

Prikažite metabolizam toluena (metilbenzena).

CO2H CO2HHO

PRIMER: Objasnite vrste metaboličkih reakcija kojima pripadaju prikazane reakcije?

ON

OH

H

ON

OH

H

OH

ON

OH

H

OH

a)

b)

73

S

N Cl

N

S

N Cl

N

OPRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama pripadaju prikazane reakcije?

N

N

N

N

SCH3

N

N

N

N

SH

HCHO+

NH2 O

NH3+

N N NH NH

a)

b)

c)

d)

PRIMER: Metil grupa se prenosi na supstrat uz učešće kofaktora(koenzima) koji se naziva _______________________

Enzimi odgovorni za katalizovanje ovih reakcija su:

______________________________________________________

Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno jedinjenje?

_________________________________________________

PRIMER: Supstrati za reakciju metilovanja su:____________________________________________

PRIMER:

Prikažite najmanje dve metaboličke reakcije kojima podleže prikazano jedinjenje.

HNCOCH 3

OH

74

PRIMER: Prikazati reakciju konjugacije ibuprofena sa glukuronskomkiselinom.

COOH

ibuprofen

PRIMER: Napišite i ukratko objasnite dve metaboličke reakcije za prikazano jedinjenje.

N

CONHNH2

PRIMER: Prikazati reakciju benzoeve kiseline sa glicinom; kom tipu metaboličkih reakcija pripada, koji tip veze nastaje; kakva je rastvorljivostnastalog konjugata?

H2NO

NH

NH

H2NO

NH

N

PRIMER: Kom tipu metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija?

O2N C

H

OH

CH

NHCOCHCl2

CH2OH H2N C

H

OH

CH

NHCOCHCl2

CH2OH

hloramfenikol

PRIMER: Prikazana metabolička reakcija je ______________________

PRIMER: Prikazati neke od mogućih metabolita p-aminosalicilne kiseline (4-amino-2-hidroksibenzoeve kiseline).

75

H2NO

NH

N

NO

NH

N

O

H

Kojoj vrsti metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija?

Dešava se uz katalitičko učešće __________________

Da li se rastvorljivost u vodi ovog metaboličkog proizvoda povećala ili smanjila?

PRIMER:

HN

N

O

O

H

O

HN

N

O

O

H

O OH

PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije?

ON

OH

H

ON

OH

H

OH

ON

OH

H

OH

ON

OH

H

H

PRIMER: Objasnite metaboličke reakcije za prikazano jedinjenje

76

PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu reakcija biotransformacije pripada prikazana reakcija?

Prikazati reakciju metilovanja nastalog metabolita uz učešće enzima______________________. OH

O

CH3O

NCH3

HO

O

HO

NCH3

HO

+ HCHO

Codeine Morphine

PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije?

PRIMER: Prikazati proizvode: a) N-dealkilovanja imipramina i

N

N

N

N N

HN

S-CH3

b) S-dealkilovanja 6-metilmerkaptopurina

c) ω i ω-1 hidroksilacije ibuprofena

COOH

77

PRIMER: Kojim vrstama metaboličkih reakcija podleže funkcionalna grupaoznačena brojem 2 u jedinjenju A?A. konjugaciji sa sumpornom kis.B. konjugaciji sa glukuronskom kisC. metilovanjuD. hidroliziE. konjugaciji sa glutaminom

HO

COOH

COOH F

F

COOH1

2

3

4

PRIMER: Za koju od sledećih reakcija se može predvideti da će se odigrati kao posledica in vitro nestabilnosti prikazanog jedinjenja?

A. oksidacija ketonaB. oksidacija aldehidaC. oksidacija alkil grupe D. aromatična hidroksilacijaE. grañenje peroksida

PRIMER : Za koje od sledećih reakcija se može predvideti da će se odigratikao posledica in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja?

A. KonjugacijaB. Aromatična hidroksilacijaC. Oksidacija aldehidaD. Oksidacija ketonaE. Jedinjenje je stabilno

CC

CH3

CH2

O

H3C C

O

H

78

CH2CH2

CCH2

CH

CH3

CH3

Predvidite i napišite strukture proizvoda koji mogu nastati zbogin vitro i in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja.

PRIMER

CHO

PRIMER: a) Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe u retinalu.b) Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?

OH

CH3

H3C

PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?

79

PRIMER: a) Koje od prikazanih jedinjenja je karbamat?b) na osnovu prisutnih FG obrazložite strukturu svakog od

prikazanih jedinjenja (I-IV)

O O

O

O

OO

O

NH

N C

O

OC

O

N CH2CH2CH3

I. II. III. IV.

c) Koja metabolička reakcija se može očekivati za jedinjenje I ?1. Hidroliza pomoću esteraza2. Hidroliza pomoću amidaza3. Grañenje peroksida4. Konjugacija sa glukuronskom ili sumpornom kiselinom5. Jedinjenje je stabilno

d) Kakav metabolizam se očekuje za jedinjenje III?1. hidroliza pomoću esteraza2. hidroliza pomoću amidaza3. N-dealkilovanje4. konjugacija sa glukuronskom ili sumpornom kis. i sl.5. jedinjenje je prilično stabilno

OH

OH

(CH2)5 CH3

PRIMER: Objasniti kojim metaboličkim reakcijama podležu prikazana jedinjenja.

OH

NO2

CH2

OH

OH

80

KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA Thomas L. Lemke

Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, fourth edition, 2009

David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, sixth edition, 2008.

Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.

Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.

Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.

Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.

Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.