Vai trò DPP4 trong tiếp cận điều trị đái tháođường lấy bệnh nhân làm trung tâm

1

PGS. TS. BS. Vũ Thị Thanh Huyền

Giảng viên, Đại học Y Hà Nội

Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Lão khoa trung ương

Cơ sở của việc sử dụng Sitagliptin trong suốt quátrình tiến triển của bệnh đái tháo đường Type 2

2

Quá trình tiến triển Đái tháo đường Type 2

Kháng insulinKháng insulin

SSảản phn phẩẩm đm đườường ng

Quá trình suy giảm chức năng tế bào beta và tăng tổng hợp Glucose

DiDiễễn tin tiếến cn củủa ba bệệnh ĐTĐ2nh ĐTĐ2

3

NNồồng đng độộ InsulinInsulin

SSảản phn phẩẩm đm đườường ng ttừừ gangan

ChChứức năng tc năng tếế bào bào BBetaeta

Chẩn đoán ĐTĐ

Reprinted with permission from Ramlo-Halsted BA et al.T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Ramlo-Halsted BA et al. Prim Care. 1999;26:771–789. 2. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4047–4058.

4–7 năm

RLDN glucose Đái tháo đường

Rối loạn Glucagon ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 đóngvai trò quan trọng trong việc tăng đường huyết1

Sau các bữa ăn chứa carbohydrate, glucagon không bị giảm tiết ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2(n=12) so với nhóm khỏe mạnh (n=14)

Type 2 Diabetes Normal Glucose Tolerance

Glu

cose

, mg

/dL 360

330

270

300

4T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Reproduced with permission from Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

90105120135150

–60 0 60 120 180 240

Glu

cag

on

, pg

/m

LG

luco

se, m

g/

Time, min

270

240

110

80

Suy giảm chức năng tế bào Beta xảy ra khi bệnhnhân tiến triển từ đường huyết bình thườngsang ĐTĐ21

Ở các BN không có ĐTĐ 2, tiết insulin tănglên đáp ứng theo mức tăng Glucose

nhưng được duy trì khi nồng độ glucose trở về bình thường1

600

800

1000

Lean NGTObese NGT TertilesIGT

Insu

lin S

ecre

tio

n R

ate,

pm

ol·

min

–1·m

–2

T2DM QuartilesỞ các BN ĐTĐ 2, tiết insulin không đáp

ứng theo mức tăng Glucose do đó nồng

5NGT = normal glucose tolerance; IGT = impaired glucose tolerance; T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Reproduced with permission from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:493–500. 2. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379.

0

200

400

5 10 15 20 25

Insu

lin S

ecre

tio

n R

ate,

Plasma Glucose, mmol/L

ứng theo mức tăng Glucose do đó nồngđộ glucose trong máu trở nên cao1

Mặc dù duy trì Insulin nội sinh, tuy nhiên các điều trị thay thế Insulin vẫn thường được yêu cầu2

Đa cơ chế bệnh sinh gây tăng đường huyết

6

Mục tiêu điều trị

Trì hoãn các tiến triển tự nhiên của ĐTĐ

Phối hợp thuốc tác động vào cơ chế đa bệnh

7

sinh gây tăng đường huyết

Duy trì đường máu ổn định tránh các biến chứng

đặc biệt là các biến cố tim mạch

Khuyến cáo và mức độ chấp nhận Insulin củabệnh nhân

8

ADA/EASD 2015: Khuyến cáo chung cho các thuốc điều trị đái tháo đường Type 21

MonotherapyMonotherapy MetforminMetforminaa

• Các bệnh nhân có HbA1c ≥9.0%, xem xétphối hợp 2 nhóm thuốc (không phải điều trịInsulin) hoặc điều trị bằng Insulin

• Nếu đơn trị bằng metformin không đạt đượcmục tiêu HbA1c theo cá thể sau 3 tháng, thêmmột nhóm thuốc thứ 2

• Thêm vào chế độ ăn, kiểm soát cân nặng và tập luyện

9

Dual Dual TherapyTherapy

Metformin Metformin + +

SUSU

Metformin Metformin + +

TZDTZD

Metformin Metformin + +

DPPDPP--4i4i

Metformin Metformin + +

SGLTSGLT--2i2i

Metformin Metformin ++

GLPGLP--11--RARA

Metformin Metformin + Insulin+ Insulin(basal)(basal)

Insulin) hoặc điều trị bằng Insulin

aUnless there are explicit contraindications. ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; DPP-4i = dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; SGLT-2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; GLP-1-RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SU = sulfonylurea; TZD = thiazolidinedione.1. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149.

một nhóm thuốc thứ 2

• Nếu 2 nhóm thuốc vẫn không đạt được mụctiêu cá thể HbA1c sau 3 tháng, thêm một nhómthuốc thứ 3

• .

ADA/EASD 2015: Khuyến cáo chung cho các thuốc điều trị đái tháo đường Type 21

MetforminMetformin ++

Triple Triple TherapyTherapy

SU +SU +TZD TZD

oror DPPDPP--4i 4i oror SGLTSGLT--2i 2i oror GLPGLP--11--RA RA oror InsulinInsulinaa

TZD +TZD +SU SU

oror DPPDPP--4i 4i oror SGLTSGLT--2i 2i oror GLPGLP--11--RA RA oror InsulinInsulinaa

DPPDPP--4i +4i +SU SU

oror TZD TZD oror SGLTSGLT--2i 2i oror InsulinInsulinaa

SGLTSGLT--2i +2i +SU SU

oror TZD TZD oror DPPDPP--4i 4i oror InsulinInsulinaa

GLPGLP--11--RA +RA +SU SU

oror TZD TZD oror InsulinInsulinaa

InsulinInsulinaa ++TZD TZD

oror DPPDPP--4i 4i oror SGLTSGLT--2i 2i oror GLPGLP--11--RARA

• Thêm vào chế độ ăn, kiểm soát cân nặng và tập luyện

10

aUsually a basal insulin (eg, NPH, glargine, detemir, degludec). ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; DPP-4i = dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; SGLT-2i = sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; GLP-1-RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SU = sulfonylurea; TZD = thiazolidinedione.1. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149.

• Nếu điều trị bằng 3 thuốc vẫn chưa đạtđược mục tiêu sau 3 tháng:

–Điều trị tiêm (cho những bệnh nhânđang uông thuốc)

–Insulinh nền (cho các bệnh nhân đồngvận GLP-1)

–Đồng vận GLP-1- hoặc Insulin cùng vớithời gian ăn (cho những bệnh nhân tổiưu hóa điều trị bằng Insulin nền, TZD hoặc SGLT-2i

oror InsulinInsulinaa oror InsulinInsulinaa

CombinationCombinationInjectable Injectable TherapyTherapy

Metformin + Metformin + Basal insulin + Basal insulin +

MealtimeMealtime insulininsulin

Metformin + Metformin + Basal insulin + Basal insulin +

GLPGLP--11--RARA

• Not all classes of medications are reflected here. See Position Statement for additional information.

ADA/EASD khuyến cáo cá thể hóa điều trị đáitháo đường Type 21,2

Cá thể hóa điều trị là nền tảng của thành công

Tất cả các quyết định điều trị, nếu có thể, nên kết hợp với sởthích, nhu cầu và các giá trị của bệnh nhân

Nhà lâm sàng và bệnh nhân là các đối tác của nhau, 2 bên trao đổi

11

Nhà lâm sàng và bệnh nhân là các đối tác của nhau, 2 bên trao đổicác thông tin và cân nhắc các lựa chọn để đạt được sự đồngthuận

Kết nối giữa bệnh nhân và nhân viên y tế có thể làm tăng tuân thủđiều trị

ADA = American Diabetes Association; EASD = European Association for the Study of Diabetes; T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379. 2. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149.

Sở thích của bệnh nhân trong điều trị ĐTĐ1

International Diabetes Management Practices Study questionnaire was administered to patients with diabetes in 18 countries, to assess patient preferences for diabetes treatment

Type 2 Diabetes (n=11,883)

Type 2 Diabetes, Insulin-Naive(n=7,751)

Dạng dùng (uống hoặc tiêm)

Oral vs injection was the most important driver of preference

12

qd = once daily; bid = twice daily; tid = three times daily.

1. Casciano R et al. Int J Clin Pract. 2011;65:408–414.

Dạng dùng (uống hoặc tiêm)

Nguy cơ hạ đường huyết (cao hoặcthấp)

Liều dùng(Ngày 1 lần, 2 lần hoặc 3 lần)

Tác dụng phụ (Nhẹ không đe dọatính mạng, khó chịu không đe dọatính mạng và nghiêm trọng)

Duy trì kiểm soát đường huyết (trongphần lớn thời gian so với trong mộtkhoảng thời gian và hiểm khi)

30.8630.86

18.4718.4711.6711.67

20.0720.07

19.0419.04%%%%

%%

%%%%

47.4847.48

16.9816.98

8.708.70

13.7513.75

13.0913.09%%

%%%%

%%

%%

Bệnh nhân đề kháng với Insulin

Dựa trên khảo sát trên Internet với502 bệnh nhân ĐTĐ Type 1 hoặc 2

đang được điều trị -Insulin1

Dựa trên khảo sát trên Internet- với 1250 chuyên gia người điều trị cho BN ĐTĐ2

13T1DM = type 1 diabetes mellitus; T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Peyrot M et al. Diabetes Care. 2010;33:240–245. 2. Peyrot M et al. Diabetes Med. 2012;29:682–689.

57% bỏ qua tiêm insulin Chỉ 9.7% báo cáo rằng bệnh nhâncủa họ rất thành công khi điều

chỉnh liều Insulin

ĐTĐ Type 2 là một yếu tố nguy cơ quantrọng đối với sự thiếu hụt Insulin1

20% bỏ qua “ một và lầnhoặc thường xuyên”

Nỗi sợ hãi hạ đường huyết tăng lên khi bệnhnhân từng bị 1 cơn hạ đường huyết1

Câu hỏi khảo sát trên 335 bệnh nhân bị đái tháo đường Type 1 hoặc Type 2

75

100

Type 1 diabetes

Pat

ien

ts F

eari

ng

Hyp

og

lyce

mia

, %

63.6

84.2

Các bệnh nhân “thình thoảng” hoặc “luôn” có nỗi sợ bị hạ đường huyết lạia

14

T1DM = type 1 diabetes mellitus; T2DM = type 2 diabetes mellitus.aPatients recorded the frequency of mild or moderate hypoglycemic episodes experienced during the preceding month and the frequency of severe hypoglycemia experienced during the preceding 12-month period and lifetime.bDefinitions of mild or moderate hypoglycemia as a glucose level ≤4.0 mmol/L and severe hypoglycemia requiring external assistance and plasma glucose <2.8 mmol/L were used.1. Leiter LA et al. Can J Diabetes. 2005;29:186–192.

0

25

50

Type 1 diabetes

Pat

ien

ts F

eari

ng

Hyp

og

lyce

mia

, %

37.829.9

63.6

Type 2 diabetes

After mild to moderatehypoglycemic eventb

After severehypoglycemic eventb

n=193 n=97 n=55 n=19

Bệnh nhân có hạ đường huyết từ trung bình đến nặngsẽ tăng nguy cơ ngừng thuốc điều trị1

Dựa trên phân tích hồi cứu của dữ liệu Ingenix IMPACT ≈45 kế hoạch quản lý sức khỏe với hơn30 triệu người tham gia từ tháng 1 năm 1999 đến tháng 9 năm 2008

Nguy cơ ngừng thuốc khi có trên 1 biến cố hạ đường huyếtc

OR (95% CI) P Value

15

CI = confidence interval; OR = odds ratio.aAnalysis adjusted for age, gender, region, insurance, antihyperglycemic class, and comorbidities.bDefined as any inpatient or outpatient visit associated with an ICD-9 code for hypoglycemia.cDefined as a gap of ≥30 days without any antidiabetic medication supply. 1. Bron M et al. Postgrad Med. 2012;124:124–132.

OR (95% CI)Ngừng trong vòng6 tháng

Ngừng trong hơn6 tháng tiếp theo

1.26 (1.22, 1.31)

1.14 (1.09, 1.19)

P Value

<0.0001

<0.0001

1 20

Lợi ích của Sitagliptin trên bệnh nhân đái tháođường giai đoạn sớm

16

Sitagliptin làm tăng và kéo dài Incretin hoạt động1–4

Thức ănđến ruột

InsulinInsulin

GlucoseGlucose--dependentdependent

Tụy

β-cell

Glucose Glucose FPG, PPGFPG, PPG

GIP hoạt độnga

cơ

hấp thụ glucose ngoại vi

Mô mỡ

17

aIncretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase in response to a meal. GI = gastrointestinal; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose.1. Ahrén B. Curr Diabetes Rep. 2003;3:365–372. 2. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 3. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 4. Adapted with permission from Drucker D. J Clin Invest. 2007;117:24–32.

GlucagonGlucagonGI tract

InactiveGLP-1

InactiveGIP

α-cellGlucoseGlucose--

dependentdependent

Hepatic glucose

productionLiver

FPG, PPGFPG, PPG

DPP-4

GLP-1 hoạt độnga

XSitagliptin(DPP-4 inhibitor)

Sitagliptin có ảnh hưởng trên Incretins, Insulin, Glucagon, và đường máu

Nghiên cứ ngẫu nhiên, đối chưng, 4 giai đoạn, bắc cầu ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 (N=24) Hiệu quả của sitagliptin so với placebo trên test dung nạp đường huyết(75 g)

↑GLP-1

↑GIP

↑Insulin

↓Glucagon↓Glucose

20

15

10 30060

80

100

g/m

L

pm

ol/L

Active GLP-1a C-peptidea

Glucosea

18

Data are expressed as mean ± SEM.aP<0.05 sitagliptin vs placebo for incremental AUC values after OGTT.T2DM = type 2 diabetes mellitus; OGTT = oral glucose tolerance test; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; SEM = Standard error of the mean.1. Reprinted with permission from Aulinger BA et al. Diabetes. 2014;63:1079–1092.

10

5

0–60 0 60 120 180 240

300

250

200

150

100–60 0 60 120 180 240

7060

100

20304050

Placebo

Sitagliptin (100 mg)

0

20

40

60 120 180 2400

–60 0 60 120 180 240

60

50

40

30

20

10

ng

/mL

mg

/dL

pg

/mL

pm

ol/L

pm

ol/L

–60 0 60 120 180 240

Active GIPa Glucagona

MinutesMinutes

Minutes

0

Phối hợp sớm với Sitagliptin và Metformin

Sàng lọcMù đơnplacebo

Ăn kiêng và tậpluyện

HbA1c

7.5%–11%

Các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 chưa đượcđiều trị hoặc đơntrị hoặc phối hợp

thuốc liều thấp Metformin 500 mg bidMetformin 500 mg bid

Metformin 1,000 mg bidMetformin 1,000 mg bid

Sitagliptin 100 mg qdSitagliptin 100 mg qd

Nghiên cứu mởrộng 50 tuần

Phase 24 tuần1

Phase kéo dài 302

19

Tuần –2 Ngày 1

Sàng lọc

Nếu đang dùngthuốc, ngừng điều trị

placeboluyện

Tuần 54 Tuần 104

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bidSitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid

6–12 weeks

Cứu cành đường huyết

Tuần 24FPG mục tiêuđến tuần 24

HbA1c >8% đến tuần 54

HbA1c >7.5%đến tuần 104

PlaceboPlacebo Metformin 1,000 mg bidMetformin 1,000 mg bid

bid = twice daily; FPG = fasting plasma glucose; OHA = oral antihyperglycemic agent; qd = once daily; R = randomization; T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. 2. Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:569–583. 3. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:442–451.

R Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bidSitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid

APT Population

Phối hợp sớm Sitagliptin và Metformin cho hiệu quảgiảm HbA1c ở tuần thứ 241

–0.5

0.0

0.5 24-Week placebo-adjusted resultsMean baseline HbA1c = 8.8%

n=178n=178 n=177n=177 n=183n=183 n=178n=178n=175n=175

24-Week open-label resultsMean baseline HbA1c = 11.2%

n=117n=117

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid

Metformin 1,000 mg bid

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid

Metformin 500 mg bid Sitagliptin 100 mg qd

20

APT = all-patients-treated; bid = twice daily; LS = least-squares; qd = once daily.aP≤0.001 vs placebo. bLS mean change from baseline without adjustment for placebo.1. Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987.

LS

Mea

n H

bA

1cC

han

ge

Fro

m B

asel

ine,

%

–3.5

–3.0

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

–0.8a

–1.0a

–1.3a

–1.6a

–2.1a

Placebo group results at 24 weeks: +0.2%

–2.9b

Sitagliptin và Metformin cải thiện dấu chỉ chức năng tế bàobetaa ở các bệnh nhân có thời gian bị ĐTĐ Type 2 ngắn1

1000

1200

1000

1200

pm

ol/m

in

Baseline Baseline

Week 24 Week 24 1000

1200

Baseline

Week 24

Placebo (n=45)(thời gian bị ĐTĐ: 4.8±5.0

years)

Sitagliptin 100 mg qd (n=55)(thời gian bị ĐTĐ :

4.5±5.1 years)

Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg bid (n=46)

(thời gian bị ĐTĐ : 5.3±4.3 years)

21

aBeta-cell function was measured by the C-peptide minimal model. T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Reprinted with permission from Williams-Herman D et al. Diabetes Obesity Metab. 2012;14:67–76.

200

400

600

800

120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

200

400

600

800

120 140 160 180 200 220 240 260 280

Insu

lin S

ecre

tio

n R

ate,

pm

ol

Plasma glucose, mg/dL Plasma glucose, mg/dL

200

400

600

800

120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

Plasma glucose, mg/dL

Trì hoãn thời gian điều trị với Insulin

22

TECOS: Mục tiêu chính1

Để đánh giá an toàn tim mạch trong thời gian dài khi sửdụng Sitagliptin khi thêm vào điều trị thường qui so với chỉ

chăm sóc thường qui ở các bệnh nhân đái tháo đườngType 2 có bệnh tim mạch xác định

23TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular.1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.

Chăm sóc thông thường được định nghĩa là chăm sóc được cung cấp bởi các bác sĩ của bệnh nhân dựa trên hướng dẫn thực hành của địa phương, viện và củakhu vực, bao gồm tiếp tục điều trị hiện tại và điều chỉnh theo nhãn mở khi được

yêu cầu trong quá trình nghiên cứu

Type 2 có bệnh tim mạch xác định

R

BN ≥50 tuổi có ĐTĐ Type 2, có bệnh timmạch,HbA1c 6.5%–8.0% và dùng liều ổnđịnh ≥3 tháng khi

SitagliptinSitagliptinbb + + ChămChăm sócsócththườườngng quiqui(n=7,332)(n=7,332)

Tiếp tục dùng metformin và/hoặcpioglitazone và/hoặcsulfonylurea, và/hoặc insulin

Thêm các thuốc ĐTĐ hoặc insulin (các đồng vận GLP-1 và các ứcchế men DPP-4) được thêm vào

TECOS: Tóm tắt thiết kế nghiên cứu1,2

24

aMono- or dual therapy with metformin, sulfonylurea, or pioglitazone, or insulin alone or in combination with metformin.bIf eGFR is ≥50 mL/min/1.73 m2, dose of sitagliptin = 100 mg/d; if eGFR is 30 to <50 mL/min/1.73 m2, dose of sitagliptin = 50 mg/d; if eGFR is <30 mL/min/1.73 m2 during the study, dose reduced to 25 mg/d. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; CVD = cardiovascular disease; R = randomization; AHA = antihyperglycemic agent; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; ADA = American Diabetes Association; eGFR = estimated glomerular filtration rate. 1. Adapted with permission from Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. 2. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.

định ≥3 tháng khithêm vào các điều trịkháca

Placebo + Placebo + ChămChăm sócsócththườườngng quiqui(n=7,339)(n=7,339)

chế men DPP-4) được thêm vàođiều trị thường qui để đạt HbA1c mục tiêu theo khuyến cáo hiệnhành (ví dụ, ADA)

Nghiên cứu tiếp tục đến khi đủ 1,300 bệnh nhân xác nhận có 1 biến cố trong kế cục chính

TECOS: Kết cục chính trên tim mạch phối hợp1

Thử nghiệm về an toàn tim mạch đã đạt được tiêu chí chính: Nhóm sử dụng Sitagliptin thêm vào điều trị thường qui không

thua kém so với placebo trên nền điều trị thường qui

25

Primary Composite CV Outcomea , n/N (%) Sitagliptin Placebo HR (95% CI)

Per-protocol (PP) population 695/7,257 (9.6) 695/7,266 (9.6) 0.98 (0.88, 1.09)

PP was primary analysis for primary composite CV outcome P value for noninferiority: P<0.001b

aPrimary composite CV outcome was a composite endpoint of time to CV death, nonfatal stroke, nonfatal MI, and hospitalization for unstable angina.bNoninferiority P-value for a margin of 1.30 in hazard ratio. TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.

TECOS Tiêu chí chính phối hợp (ITT)1

100

80

60

15

Pat

ien

ts w

ith

Eve

nt,

%

10

5

Placebo 11.6% (n=851)

Primary Composite CV Outcome: Intention-to-Treat Population

Sitagliptin 11.4% (n=839)

26

aNoninferiority P-value for a margin of 1.30 in hazard ratio.TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; ITT = intention-to-treat; PP = per protocol; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. 1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.

40

20

00 4 8 12 18 24 30 36 42 48

484 8 12 18 24 30 36 4200

Month

Pat

ien

ts w

ith

Eve

nt,

%

No. at RiskSitagliptin 7332 7131 6937 6777 6579 6386 4525 3346 2058 1248Placebo 7339 7146 6902 6751 6512 6292 4411 3272 2034 1234

5

HR (95% CI) 0.98 (0.89, 1.08)

Between group difference was not statistically significant for superiority: P=0.65

TECOS: Thời gian đến khi khởi đầu điều trị bằng Insulin1

13,2

9,7

14,117,5

10

12

14

16

18

20

Sitagliptin (N=5,608) Placebo (N=5,655)

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

of

even

ts,

(95%

CI)

27

TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; T2DM = type 2 diabetes mellitus; CV = cardiovascular; ITT = intent-to-treat; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.1. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242.

Intention-to-Treat PopulationSitagliptinN=5,608

PlaceboN=5,655 HR (95% CI) P-value

Initiation of insulin, n (%); rate per 100 patient-years

542 (9.7)3.44

744 (13.2); 4.85

0.70 (0.63, 0.79) <0.001

3,2

6,4

9,84,8

0

2

4

6

8

10

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

of

even

ts,

% (

95%

CI)

Lợi ích của điều trị Sitagliptin ngày 1 lần khithêm vào Insulin

28

Sitagliptin và Insulin: Lý do phối hợp

Insulin giúp kiểm soát đường huyết tuy nhiên cũng có thể tăng nguy cơhạ đường huyết, đặc biệt khi phối hợp cùng SU1,2

Để đạt hiệu quả kiểm soát đường huyết có thể cần phải tăng liều củaInsulin1

– Tăng lượng tiêm hàng ngày

– Có thể cần thêm các các điều trị khác để kiểm soát đường huyết sau ăn

Sitagliptin:

29

Sitagliptin:

– Có chỉ định kết hợp cùng Insulin để kiểm soát đường huyết4

– Ức chế tiết glucagon5

– Giảm tổng liều Insulin hàng ngày và tỉ lệ HĐH khi thêm vào điều trị bằng Insulin glargine6

SU = sulfonylurea; DPP-4 = diepeptidyl peptidase-41. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149. 2. Swinnen SG et al. Diabetes Obesity Metab. 2010;12:923–935. 3. Patrick AR et al. J Gen Int Med. 2013;29:320–327. 4. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:167–177. 5. Otsuka Y et al. Endocrine J. 2015;62:133–143. 6. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.

Khi chức năng tế bào beta suy giảm, Sitagliptin vẫn cókhả năng giảm đường huyết bằng cách ức chế tiếtglucagon theo cách phụ thuộc glucose

Ingestion Ingestion of foodof food

InsulinInsulin

GlucoseGlucose--dependentdependent

Pancreatic isletPancreatic islet

β-celldecline

Glucose Glucose

Active Active GIPGIPaa

SkeletalSkeletalmusclemuscle

Peripheral Peripheral glucose uptakeglucose uptake

AdiposeAdiposetissuetissue

30

aIncretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase in response to a meal. GI = gastrointestinal; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose.1. Ahrén B. Curr Diabetes Rep. 2003;3:365–372. 2. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 3. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 4. Adapted with permission from Drucker D. J Clin Invest. 2007;117:24–32. 5. Otsuka Y et al. Endocrine J. 2015;62:133–143.

GlucagonGlucagonGI tractGI tract

InactiveInactiveGLPGLP--11

InsulinInsulin

InactiveInactiveGIPGIP

α-cellGlucoseGlucose--

dependentdependent

Hepatic Hepatic glucose glucose

productionproductionLiver

Hepatic Hepatic glucose glucose

productionproductionLiver

Glucose Glucose FPG, PPGFPG, PPG

DPP-4

Active GLPActive GLP--11aa

XSitagliptin(DPP-4 inhibitor)

Sitagliptin thêm vào Insulin ở những bệnh nhânbị ĐTĐ Type 2 lâu năm: Hiệu quả trên Glucagon1

Twelve weeks’ treatment with 50 mg sitagliptina in patients significantly improved postprandial glucagon response to a meal tolerance test in 11 Japanese patients with long duration T2DM

15,0

20,0

25,0

30,0

pm

ol/L

50100150200250300

Glu

cose

, mg

/dL

P=0.0076

31

a50 mg/day is the standard starting dose of sitagliptin in Japan.

T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Otsuka Y et al. Endocrine J. 2015;62:133–143.

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

0 30 60 90 120

C-p

epti

de,

ng

/mL

Time, min

0,0

5,0

10,0

15,0

0 30 60 90 120

Glu

cag

on

, pm

ol

Time, min

P=0.0067

Week 0 Week 12

050

0 45 60 90 120

Glu

cose

, mg

/dL

Time, min

P=0.7989

Phối hợp sitagliptin và điều chỉnh tích cựcInsulin Glargine: Tổng quan1

Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng, nghiên cứu trong 24 tuần trên cácBN ĐTĐ Type 2 người đang sử dụng insulin ± metformin

Mục tiêu chính

– Để đánh giá hiệu quả của sitagliptin trên điều chỉnh insulin (IU/ngày) để đạt mục tiêu

– Để đánh gia an toàn và dung nạp của sitagliptin

32

Tiêu chí phụ

– Thay đổi kiểm soát đường huyết (HbA1c , FPG)

– Thay đổi cân nặng

– Phần trăm bệnh nhân đạt được mục tiêu đường huyết đói (4.0–5.6 mmol/L [72–100 mg/dL])

– Thời gian để đạt được mục tiêu đường huyết đói

IU = International units; FPG =f asting plasma glucose; T2DM =t ype 2 diabetes.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.

Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cựcInsulin Glargine: Thiết kế nghiên cứu1

Sitagliptin 100 mg once daily (n=330)Sitagliptin 100 mg once daily (n=330)

Placebo (n=330)Placebo (n=330)

Chuyển sang insulin glargine,Ngừng sulfonylurea

(nếu cần)

Tiếp tục nhãn mở Metformin (≥1500 mg/day, if on at visit 1)

R

33FPG = fasting plasma glucose; qd = once daily; R = randomization.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.

ScreeningVisit 1

RandomizationVisit 4(Day 1)

Screening period

Sulfonylurea Wash-off

periodPlacebo

run-inGiai đoạn ddiefu trị mù đôi

Weeks 2–24: insulin glargine được điều chỉnh dựa trên mụctiêu đường huyết đói từ 4.0–5.6 mmol/L (72–100 mg/dL)

Tiếp tục nhãn mở Metformin (≥1500 mg/day, if on at visit 1)

1 week 2 weeks

Visit 2

2 weeks

Visit 3

24 weeks

Visits 5–9

Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cựcInsulin Glargine : Đặc tính bệnh nhân đầu vào1

Characteristica

Sitagliptinb

(n=329)Placebob

(n=329)

Female, n (%) 178 (54.1) 165 (50.2)

Age, y 59.3 ± 8.9 58.3 ± 9.7

34

aAll values are mean ± SD unless otherwise specified. bExcludes one randomized patient in each group who was given an allocation number in error, and never received treatment drug. BMI = body mass index; FPG = fasting plasma glucose; IU = international units; SD = standard deviation.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.

Age, y 59.3 ± 8.9 58.3 ± 9.7

Insulin dose, IU 37.3 ± 20.8 36.6 ± 21.3

HbA1c, % 8.7 ± 1.0 8.8 ± 1.0

FPG, mmol/L 9.8 ± 2.6 9.8 ± 2.5

Duration of diabetes, y 13.2 ± 6.0 13.7 ± 6.4

Weight, kg 87.1 ± 19.5 88.3 ± 22.6

BMI, kg/m2 31.9 ± 5.8 32.2 ± 6.6

Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cực Insulin Glargine: Thay đổi so với ban đầu liều dùng Insulin 241

Ch

ang

e in

Dai

ly In

sulin

Do

se

Fro

m B

asel

ine

(mea

n ±

SE

), IU

23.8 IU

Primary End PointLS Mean Difference:

–4.7 IU P=0.009 (FAS)20

25

30

Sitagliptin (baseline mean = 37.3 IU; n=329)

Placebo (baseline mean = 36.6 IU; n=329)

35

aThe between-group difference and P value are model based.FAS = full analysis set; IU = international unit; LS = least squares; SE = standard error.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.

Ch

ang

e in

Dai

ly In

sulin

Do

se

Fro

m B

asel

ine

(mea

n

Week

19.0 IU

0

5

10

15

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24

Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cựcInsulin Glargine: Phần trăm thay đổi HbA1c so với ban đầu ở tuần 241

–0.9%

9.5

9.0

8.5

SE

), %

36FAS = full analysis set; SE = standard error; LS = least squares.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.

Week

LS Mean Difference: –0.4% (P≤0.001) (FAS)

–1.3%

8.0

7.5

7.0

6.5

6.00 6 12 18 24

Mea

n H

bA

1c(±

SE

), %

Sitagliptin (n=329)

Placebo (n=329)

Phối hợp Sitagliptin với điều trị thay đổi tích cựcInsulin Glargine : Phần trăm bệnh nhân đạt đượcmục tiêu đường huyết đói1,2

Pat

ien

ts a

t F

asti

ng

Tar

get

, %a

Sitagliptin

Placebo

60

70

80

90

100

77.4%a

74.1%

Kaplan-Meier estimate

37

aFor the cumulative percentage of patients who achieved target at any time during the study.CI = confidence interval.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142. 2. Data on file, MSD.

Patients at risk:

Sitagliptin 327 305 227 137 97 53

Placebo 326 314 252 165 123 53

Pat

ien

ts a

t F

asti

ng

Tar

get

, %

Week

Kaplan-Meier difference (95% CI)3.3% (–3.7, 10.3)

241812620

10

0

20

30

40

50

60

Phối hợp Sitagliptin và điều chỉnh liều Insulin Glarginetích cực: Tỉ lệ hạ đường huyết1,a

28,3

43,8

36,8

30

40

50

Pat

ien

ts W

ith

Hyp

og

lyce

mia

, %% Difference vs Placebo

(95% CI):b–15.5 (–22.7, –8.2) –11.6 (–18.5, –4.5) –7.0 (–12.2, –1.9) –0.9 (–4.0, 2.0)

P<0.001 P=0.001

38

28,325,2

9.1

3.0

16.1

4.0

0

10

20

30

Patients With ≥1 Episode

Symptomatic Episode Asymptomatic Severe Episode

Sitagliptin (n=329) Placebo (n=329)

aAll-Patients-as-Treated population.bDifferences are sitagliptin minus placebo with 95% CI. CI = confidence interval.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.

n=93 n=144 n=83 n=10n=121 n=13

Pat

ien

ts W

ith

Hyp

og

lyce

mia

, %

n=30 n=53

Phối hợp Sitagliptin với điều chỉnh liều Insulin Glargine tích cực: Hạ đường huyết trên mỗibệnh nhân1,2,a

71,770

80

90

100

Hyp

og

lyce

mia

b, %

Sitagliptin (n=329) Placebo (n=329)

39

10,35,8

9,4

56,2

12,25,8

19.1

0

10

20

30

40

50

60

70

0 Episodes 1 Episode 2 Episodes ≥3 Episodes

Ep

iso

des

of H

ypo

gly

cem

ia

aAll-Patients-as-Treated population. bPatients are counted a single time for each applicable category. Within each category, all applicable episodes are counted toward total episodes, including multiple episodes in the same patient.1. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142. 2. Data on file, MSD.

Phối hợp Sitagliptin và Insulin

Các kết quả của nghiên cứu điều trị sitagliptin ± metformin dựa trênviệc chỉnh liều insulin để điều trị đạt mục tiêu có kết quả:

– Giảm liều Insuslin hàng ngày (vd, insulin sparing)

– Cải thiện có ý nghĩa lâm sàng HbA1c và đường huyết lúc đói

40

– Không khác biệt giữa các nhóm trên cân nặng

FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial glucose; T2DM = type 2 diabetes.1. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:167–177. 2. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142.

Lợi ích của Sitagliptin trên bệnh nhân nhậpviện có hoặc không có điều trị Insulin

41

BN có tuổi từ 18–80 có ĐTĐ Type 2

Sitagliptin (n=27)

Tiêu chí chính:

Nồng độ đường huyết hàngngày trong bữa ăn

Sitagliptin trên các bệnh nhân nhập viện: Thiết kế nghiên cứu

Đa trung tâm, tiến cứu, nhãn mở, ngẫu nhiên, nghiên cứu pilot để đánh giá tính an toàn và hiệu quảcủa sitagliptin đơn trị hoặc phối hợp với Insuslin nền ở các bệnh nhân ĐTĐ Type 2 đang dùng thuốc

tổng quát và và bệnh nhân ĐTĐ Type 2 phẫu thuật

42

aDiabetes therapy prior to admission: diet alone, oral agents, total daily dose of insulin ≤0.4 U/kg/d.bBasal insulin dose based on BG at enrollment: 140–200 mg/dL: glargine 0.2 U/kg/d, 201–400 mg/dL: glargine 0.25 U/kg/d.cTotal daily dose of insulin based on BG at enrollment: Half of total daily dose (insulin glargine once daily); Half of total daily dose: insulin lispro in 3 equal doses before meals or every 6 hours.dSupplemental doses of insulin lispro were given as needed per sliding scale before meals and at bedtime for BG >140 mg/dL.T2DM = type 2 diabetes mellitus; BG = blood glucose.1. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.

có ĐTĐ Type 2 (BG >140 mg/dL và<400 mg/dL) dùngthuốc tổng quát vàphẫu thuật

ngày trong bữa ăn

Tiêu chí phụ:Hạ đường huyết (Đường huyết <70 mg/dL và <40 mg/dL)

Tăng đường huyết (Đường huyết >200 mg/dL) sau ngày đầu tiên điều trị

Tổng liều Insulin hàng ngàyMục tiêu điều trị: Duy trì đườnghuyết đói và trước bữa ăn100–140 mg/dLd

Sitagliptin + Basal Insulinb

(n=29)

Basal-Bolus Regimenc

(n=26)

R

Mức đường máu tương tự nhau giữa các nhómlúc ban đầu và sau khi điều trị 1

Variable (at baseline)a

Sitagliptin (n=27)

Sitagliptin + Basal Insulin (n=29)

Basal-BolusRegimen

(n=26)

HbA1c, % 7.8 ± 2.2 8.4 ± 2.1 8.4 ± 2.1

Đường huyết lúc nhập viện, mg/dL 209.4 ± 67 203.0 ± 48 224.9 ± 74

Variable (after treatment)a

43

P=NS for all comparisons.aData are mean ± SD.bTreatment failure: 2 consecutive BG readings >240 mg/dL or a mean daily BG >240 mg/dL after day 1 of treatment.BG = blood glucose; NS = not significant; SD = standard deviation.1. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.

Variable (after treatment)

Đường huyết sau 1 ngày, mg/dL 168.4 ± 35 154.2 ± 29.2 158.3 ± 31

Đường huyết sau 24 giờ, %70–140 mg/dL141–180 mg/dL181–240 mg/dL>240 mg/dL

36 ± 3030 ± 2123 ± 2312 ±16

43 ± 2835 ± 2517 ± 185 ± 10

43 ± 2623 ± 1724 ± 188 ± 14

Thất bại với điều trịb n (%) 3 (11) 3 (10) 2 (8)

Mức đường máu tương tự nhau giữa các nhómlúc ban đầu và sau khi điều trị 1

130

150

170

190

210

230

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Blo

od

Glu

cose

, m

g/d

L

Sitagliptin (n=27)

Sitagliptin + basal insulin (n=29)

Basal-bolus (n=26)

441. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.

120

140

160

180

200

Breakfast Lunch Dinner Bedtime

Blo

od

Glu

cose

, mg

/dL

Time of Day

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Duration of Treatment, d

Sitagliptin (n=27)

Sitagliptin + Basal Insulin (n=29)

Basal-BolusRegimen

(n=26)

Các biến cố hạ

Tỉ lệ hạ đường huyết tương tự nhau giữa các nhóm1

45

Các biến cố hạđường huyết

<70 mg/dL, n (%) 1 (4) 2 (7) 2 (8)

<40 mg/dL, n (%) 0 0 0

1. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.

Các bệnh nhân nhận Sitagliptin dùng ít Insulin vàtiêm ít hơn 1

25

30

35

40

45

Tota

l In

sulin

do

se, U

/d

1,5

2

2,5

3

Nu

mb

er o

f in

ject

ion

s, n

/d

7.9±6

Total28.2±12

Total39.8±22

Among 3 treatment groups:P<0.001 for total insulinP=NS for insulin glargineP<0.001 for insulin lispro

Among 3 treatment groups:P<0.001 for number of injections

46

aData are mean ± standard deviation.NS = not significant. 1. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.

0

5

10

15

20

25

Sitagliptin (n=27) Sitagliptin + Basal Insulin (n=29)

Basal Bolus Regimen (n=26)

Tota

l In

sulin

do

se, U

/d

0

0,5

1

1,5

Sitagliptin (n=27) Sitagliptin + Basal Insulin (n=29)

Basal Bolus Regimen (n=26)

Nu

mb

er o

f in

ject

ion

s, n

/d

Total11.5±7

11.5±7 20.2±9 17.4±9

7.9±622.4±15

1.8±1.1 1.8±0.9 2.4±0.8

Total glargine, U/dTotal lispro, U/d Supplemental insulin use at meals and bedtime:

100% 93% 96%

P=NS among 3 treatment groups

Thông điệp chính

ĐTĐ Type 2 là một bệnh mạn tính, tiến triển và nhiềubệnh nhân được yêu cầu dùng Insulin để duy trì kiểmsoát đường huyết1–3

Cá thể hóa điều trị cùng với xem xét sở thích cho bệnhnhân khi đưa ra quyết định điều trị, theo hướng dẫn củakhuyến cáo3,4

47

khuyến cáo3,4

Nhiều bệnh nhân từ chối khởi trị với Insulin vì nỗi sợ tiêmvà nguy cơ hạ đường huyết

1. Ramlo-Halsted BA et al. Prim Care. 1999;26:771–789. 2. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4047–4058. 3. Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379. 4. InzucchiSE et al. Diabetes Care. 2015;38:140–149. 5. Casciano R et al. Int J Clin Pract. 2011;65:408–414.

Thông điệp chính

Dựa trên tác động trên tế bào alpha và beta, Sitagliptin tác động trên cáckhiếm khuyết chính của BN ĐTĐ Type 2

Điều trị bằng Sitagliptin giúp trì hoãn thời gian khởi đầu điều trị bằnginsulin trên các BN ĐTĐ Type 2 đã có bệnh tim mạch xác định5

Sitagliptin được chỉ định kết hợp cùng insulin để kiểm soát đườnghuyết6

– Khi thêm Sitagliptin vào điều trị chỉnh liều insulin glargine, điều trị với

48

– Khi thêm Sitagliptin vào điều trị chỉnh liều insulin glargine, điều trị vớisitagliptin có liên quan đến giảm thấp hơn nguy cơ hạ đường huyếtvà giảm tổng liều Insulin hàng ngày 7

– Bệnh nhân nhập viện dùng Sitagliptin có hoặc không có insulin nềncó hiệu quả tương tự như những bệnh nhân điều trị bằng insulin nền kết hợp bolus8

1. Ahrén B. Curr Diabetes Rep. 2003;3:365–372. 2. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 3. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. 4. Drucker D. J Clin Invest. 2007;117:24–32. 5. Green JB et al. N Engl J Med. 2015;373:232–242. 6. Vilsbøll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:167–177. 7. Mathieu C et al. Diabetes Ther. 2015;6:127–142 .8. Umpierrez GE et al. Diabetes Care. 2013;36:3430–3435.