1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

ESBESUL(200 + 40) mg/5 mlsirupsulfametoksazol/trimetoprim

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

5 ml sirupa sadrži

Sulfametoksazola 200,00 mg

Trimetoprima 40,00 mg

Za pomoćne supstance vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Sirup.

Homogena gusta, viskozna otopina, ružičaste boje, mirisa na anis.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

ESBESUL sirup sadrži kombinaciju dva antibakterijska lijeka, sulfametoksazola i trimetoprima, koja je poznata pod nazivom kotrimoksazol.

ESBESUL sirup treba primijeniti samo onda kada je, prema procjeni ljekara, dobrobit liječenja veća u odnosu na moguće rizike. Primjenu lijeka treba razmotriti samo u slučaju kada je on jedini efikasan antibakterijski agens.

In vitro osjetljivost bakterija na antibiotike varira geografski i vremenski. Pri odabiru antibiotske terapije treba uvijek razmotriti lokalnu bakteriološku situaciju.

ESBESUL sirup je indiciran u terapiji sljedećih infekcija uzrokovanih osjetljivim mikroorganizmima:

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 1 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 1 / 22

Infekcije respiratornog trakta i uha- Akutne egzacerbacije hroničnog bronhitisa, gdje postoji dobar razlog za primjenu

kotrimoksazola u odnosu na monoterapiju.- Otitis media u djece, gdje postoji dobar razlog za primjenu kotrimoksazola u odnosu na

monoterapiju.- Liječenje i profilaksa (primarna i sekundarna) pneumonije izazvane s Pneumocystis

jiroveci (Pneumocystis carinii), u djece i odraslih.

Infekcije urinarnog trakta i meki čankir/šankr (ulcus molle)

Infekcije gastrointestinalnog traktaSalmoneloze (S. typhi, S. paratyphi), šigeloze (osjetljivi sojevi Shigella flexneri i Shigella soneikada je indicirana antibiotska terapija), putnička dijareja uzrokovana s enterotoksičnom E. coli,kolera (kao dodatak rehidratacijskoj terapiji).

Ostale bakterijske infekcijeInfekcije uzrokovane s različitim mikroorganizmima (liječenje je moguće u kombinaciji s drugim antibioticima) kao što su: bruceloza, akutni i hronični osteomijelitis, nokardioza, aktinomikoza, toksoplazmoza i južnoamerička blastomikoza (Paracoccidioides brasiliensis).

4.2. Doziranje i način primjene

Standardna doza

ESBESUL sirup se primjenjuje u intervalima od 12 sati.

Standardna doza za odrasle i djecu stariju od 12 godina: 20 ml ESBESUL sirupa (960 mg kotrimoksazola), dva puta na dan, nakon jela. Kod teških infekcija, doza se može povećati za 50%.

Standardna doza za djecu do 12 godina

Tabela 1.Uzrast ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup

6 mjeseci do 5 godina 5 ml, svakih 12 sati

6 do 12 godina 10 ml, svakih 12 sati

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 2 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 2 / 22

Doze za djecu navedene u tabeli (Tabela 1.) aproksimativno odgovaraju dnevnoj dozi od 6 mg trimetoprima i 30 mg sulfametoksazola po kg tjelesne težine. U slučaju težih infekcija, doza za djecu se može povećati za 50%.

Ne preporučuje se primjena ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirupa u djece uzrasta do 6 mjeseci.

Način primjene lijeka i trajanje terapije

- ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup je namijenjen za oralnu primjenu. - Prije svake primjene, bočicu sa sirupom treba dobro promućkati.- Lijek se preporučuje primjenjivati nakon jela, s puno tečnosti. - Za doziranje sirupa primjenjuje se dozirna kašičica volumena 5 ml, graduirana na 2,5 ml (na pola), koja je priložena je u pakovanju lijeka.- Kod akutnih infekcija liječenje bi trebalo trajati najmanje 5 uzastopnih dana, ili još najmanje dva dana nakon prestanka simptoma.

Posebne preporuke vezane uz doziranje

Akutne nekomplicirane infekcije mokraćnih putevaDjeca uzrasta od 6 mjeseci i starija: oralna doza od 4 mg/kg (računato na komponentu trimetoprima), svakih 12 sati, u trajanju od 10 do14 dana.

Pacijenti s Pneumocystis jiroveci pneumonijomPreporučena oralna doza iznosi do 20 mg trimetoprima po kg tjelesne težine i do 100 mg sulfametoksazola po kg tjelesne težine, u toku 24 sata. Ova dnevna doza se podijeli u četiripodjednake doze, koje se primjenjuju s međudoznim intervalima od po 6 sati, u trajanju od 14 dana.

Sljedeća tabela (Tabela 2.) daje opšte smjernice za gornje granice doza u odnosu na tjelesnu težinu pacijenata s Pneumocystis jiroveci pneumonijom:

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 3 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 3 / 22

Tabela 2.

Profilaksa Pneumocystis jiroveci pneumonijePreporučena oralna doza za profilaksu u djece iznosi 150 mg/m2/na dan trimetoprima i 750 mg/m2/na dan sulfametoksazola,. Ova dnevna doza se podijeli na dvije podjednake doze i primjenjuje se svakih 12 sati, tokom tri uzastopna dana u sedmici.Maksimalna dnevna doza ne bi trebala biti veća od 320 mg trimetoprima i 1600 mg sulfametoksazola.

Sljedeća tabela (Tabela 3.) daje opšte smjernice za postizanje odgovarajuće doze u odnosu na površinu tijela, u profilaksi Pneumocystis jiroveci pneumonije u djece.

Tabela 3.

Optimalna doza za profilaksu nije određena.

Doziranje u pacijenata s bubrežnim oštećenjemPreporučeno doziranje za pacijente s oštećenom bubrežnom funkcijom dato je u sljedećoj tabeli:

Tjelesna težina (kg) ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup

8 5 ml, svakih 6 sati16 10 ml, svakih 6 sati24 15 ml, svakih 6 sati32 20 ml, svakih 6 sati40 25 ml, svakih 6 sati48 30 ml, svakih 6 sati64 40 ml, svakih 6 sati80 50 ml, svakih 6 sati

Površina tijela (m2) ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup

0,26 2,5 ml, svakih 12 sati0,53 5 ml, svakih 12 sati1,06 10 ml, svakih 12 sati

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 4 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 4 / 22

Tabela 4.

Pacijenti na hemodijaliziUkoliko se ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml sirup primjenjuje za liječenje pacijenata koji su na hemodijalizi, prvi put treba primijeniti standardnu dozu, a nakon toga polovinu ili trećinu standardne doze, svakih 24-48 sati. Trebalo bi pratiti koncentracije lijeka u serumu, da bi se prema tome doza lijeka mogla prilagoditi na odgovarajući način.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivne supstance lijeka (sulfametoksazol i/ili trimetoprim), na druge lijekove iz grupe sulfonamida ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Teška insuficijencija bubrega i oligurija (klirens kreatinina <15 ml/min, vidjetio dio 4.2.). Teška oštećenja parenhima jetre Hematološki poremećaji (naročito anemija, trombocitopenija i agranulocitoza), osim u

slučaju strogog nadzora primjene lijeka (vidjeti dio 4.4.) Primjena u toku prvih šest mjeseci života Istovremena primjena s dofetilidom (vidjeti dio 4.5.)

Klirens kreatinina Preporučena shema doziranja

>30 ml/min Standardno doziranje15-30 ml/min Polovina (1/2) standardne doze<15 ml/min Primjena ESBESUL (200 +

40) mg/5 ml sirupa se ne preporučuje

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 5 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 5 / 22

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni

Povećan je rizik od pojave teških neželjenih reakcija u starijih pacijenata, ili u pacijenata s već postojećim stanjima kao što su: oslabljena funkcija bubrega i/ili jetre, ili istovremena primjena drugih lijekova (u tom slučaju rizik može biti povezan s doziranjem i trajanjem terapije).

Iako rijetko, zabilježen je fatalni ishod, u vezi s neželjenim reakcijama na lijek kao što su: krvne diskrazije, teži oblik eksudativnog eritema multiforme (Stevens Johnsonov sindrom), toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), osip praćen eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom)) i fulminanta nekroza jetre.

Kristalurija

Zabilježena je kristalurija u bubrezima i mokraćnim putevima, usljed taloženja kristala N-acetilsulfametoksazola, naročito u pacijenata s hipoalbuminemijom uzrokovanom oboljenjima crijeva i bubrega, zbog čega se javljao izrazit gubitak proteina iz organizma i neuhranjenost.

Potrebno je redovno sprovoditi analize urina i funkcionalne testove bubrega u pacijenata koji su na dugoročnoj terapiji kotrimoksazolom (posebno u pacijenata s bubrežnom insuficijencijom).

Tokom terapije kotrimoksazolom, treba osigurati odgovarajući unos tečnosti i tako omogućitiadekvatnu diurezu u svrhu sprječavanja pojave kristalurije.

Pacijenti oboljeli od AIDS-a

Iako je ESBESUL sirup kontraindiciran u pacijenata s teškim hematološkim poremećajima, u posebnim slučajevima, kao što su oboljeli od AIDS-a, lijek se može primijeniti uz provođenje redovnih kontrola krvi.

Dugotrajna terapija

Kod liječnja koje traje duže od 14 dana, preporučuju se redovne kontrole krvi. Ukoliko dođe do ozbiljnih promjena krvne slike, liječenje kotrimoksazolom treba prekinuti.

Plućni infiltrati

Zabilježena je pojava plućnih infiltrata kao što su pneumonitis s eozinofilnim infiltratom i alergijski alveolitis, koji se manifestiraju simptomima kao što su kašalj i otežano disanje. Ako se

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 6 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 6 / 22

ovakvi simptomi ispolje ili neočekivano pogoršaju, u pacijenta treba ponoviti pretrage i razmotriti prekid liječenja kotrimoksazolom.

Upala grla

Ne preporučuje se primjena kotrimoksazola u liječenju streptokokne upale grla uzrokovane beta-hemolitičkim streptokokom grupe A, zbog njegove slabije djelotvornosti u eradikaciji ovih mikroorganizama u odnosu na neke druge antibakterijske lijekove, kao što je npr. penicilin.

Egzantem

Terapiju treba odmah prekinuti kod pojave prvih simptoma egzantema.

Nedostatak folne kiseline

U starijih pacijenata i pacijenata s bubrežnom insuficijencijom mogu nastupiti hematološke promjene koje ukazuju na nedostatak folne kiseline. Ovakve promjene mogu se izliječiti pomoću nadomjesne terapije s folnom kiselinom.

Poremećaj funkcije jetre i/ili bubrega

U pacijenata s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega, potrebno je smanjiti dozu kotrimoksazola ili prilagoditi interval doziranja, da bi se izbjeglo potencijalno nakupljanje lijeka u organizmu.Potrebno je redovno sprovoditi analize urina i funkcionalne testove bubrega, u pacijenata koji su na dugoročnoj terapiji kotrimoksazolom, naročito u pacijenata s bubrežnom insuficijencijom.Kako bi se smanjila mogućnost pojave kristalurije, tokom liječenja kotrimoksazolom preporučuje se adekvatan unos tečnosti za ostvarivanje diureze od najmanje 1200 ml u toku 24 sata.

Superinfekcije

U slučaju duže terapije, može doći do porasta neosjetljivih mikroorganizama uključujući i gljivice. Kod pojave superinfekcije, treba odmah započeti odgovarajuće liječenje.

Preosjetljivost na oralne hipoglikemike

Savjetuje se oprez prilikom primjene kotrimoksazola u pacijenata s poznatom preosjetljivošću na oralne hipoglikemike iz grupe derivata sulfonilureje ili benzojeve kiseline.

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 7 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 7 / 22

Akutna porfirija

Kao i kod drugih lijekova koji sadrže sulfonamide, savjetuje se oprez u pacijenata s porfirijom.

Disfunkcija štitne žlijezde

Preporučuje se oprez u pacijenata s disfunkcijom štitne žlijezde, jer kotrimkosazol može izazvati pad serumskih nivoa hormona štitne žlijezde.

Metabolizam fenilalanina

Poznato je da trimetoprim negativno utiče na metabolizam fenilalanina. Ipak, ovo nema značaj za pacijente s fenilketonurijom koji se pridržavaju odgovarajućeg režima ishrane.

Deficit glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze

Kao i drugi sulfonamidi, i kotrimoksazol može uzrokovati hemolizu. Stoga se kotrimoksazol ne smije primjenjivati u pacijenata s deficitom glukoza-6-fosfatne dehidrogenaze (G6PD), osim ako to nije apsolutno neophodno i samo u minimalnim dozama.

Hiperkalijemija

Vrlo rijetko: visoke doze trimetoprima koje se primjenjuju u pacijenata oboljelih od Pneumocystis carinii pneumonije izazivaju progresivni, ali reverzibilni porast koncentracija kalija u serumu u znatnog broja pacijenata. Čak i pri preporučenim dozama, trimetoprim može izazvati hiperkalijemiju kada se primjenjuje u pacijenata s već poremećenim metabolizmom kalija, bubrežnom insuficijencijom, ili u pacijenata koji primjenjuju lijekove koji induciraju hiperkalijemiju (vidjeti dio 4.5.). Savjetuje se pažljivo praćenje serumskih koncentracija kalija u ovakvih pacijenata.

Hipoglikemija

Slučajevi hipoglikemije, u pacijenata koji nisu dijabetičari a primaju kotrimoksazol, javljali su se obično nakon nekoliko dana terapije. Riziku su naročito izloženi pacijenti s oslabljenom bubrežnom funkcijom, s oboljenjima jetre ili neuhranjeni pacijenti, te oni koji primjenjuju visoke doze kotrimoksazola. U slučaju pojave hipoglikemije, primjenu kotrimoksazola treba prekinuti i poduzeti odgovarajuće terapijske mjere. Treba voditi računa o tome da hipoglikemija može potrajati duže vrijeme.

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 8 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 8 / 22

Pancitopenija

Zabilježeni su slučajevi pancitopenije u pacijenata koji su primjenjivali kombinaciju trimetoprim i metotreksat (vidjeti dio 4.5.).

ESBESUL sirup sadrži saharozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili saharoza-izomaltoza insuficijencijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.

ESBESUL sirup sadrži malu količinu etanola (alkohola), manje od 100 mg po „dozi“ (5 ml). U 5 ml sirupa sadržaj etanola iznosi 12,50 mg.

ESBESUL sirup sadrži metilparahidroksibenzoat (E218), koji može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i reakcije odgođene preosjetljivosti).

ESBESUL sirup sadrži boju azorubin (E122), koja može prouzrokovati alergijski tip reakcija.

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetičke/farmakodinamičke interakcije

Povišen nivo digoksina može se javiti pri istovremenoj primjeni digoksina i kotrimoksazolaposebno u starijih pacijenata.

Kotrimoksazol može inhibirati hepatički metabolizam fenitoina. Produženje poluživota fenitoina od 39% i smanjenje brzine metabolizma fenitoina od 27% zabilježeni su nakon primjene kotrimoksazola u normalnim kliničkim dozama. Ako se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno, vrlo je važno pratiti pojačana neželjena dejstva fenitoina.

Efikasnost tricikličnih antidepresiva smanjuje se pri istovremenoj primjeni s kotrimoksazolom.

Sulfonamidi, uključujući i sulfametoksazol, mogu da uspore vezivanje za proteine i bubrežni transport metotreksata, te na taj način povećavaju slobodnu frakciju metotreksata i njegovodjelovanje.

Kotrimoksazol može smanjiti djelovanje oralnih hipoglikemika.

S obzirom da kotrimoksazol kao i drugi antibiotici može smanjiti djelovanje oralnih kontraceptiva, pacijentkinje treba savjetovati da za vrijeme primjene kotrimoksazola preduzmu dodatne mjere kontracepcije.

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 9 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 9 / 22

Povišen nivo sulfametoksazola može se javiti u pacijenata koji istovremeno primjenjuju indometacin.

Zabilježene interakcije

Povećana incidenca trombocitopenije s purpurom zabilježena je u starijih pacijenata koji istovremeno s kotrimoksazolom primjenjuju pojedine diuretike, posebno tiazide.

Objavljeno je i da kotrimoksazol može značajno povećati antitrombocitno djelovanje antikoagulansa varfarina. Ova interakcija se mora imati na umu kada se kotrimoksazolprimjenjuje u pacijenata koji su već na terapiji s antikoagulansima. U ovakvim slučajevima, treba ponovo odrediti vrijeme koagulacije.

Reverzibilno pogoršanje bubrežne funkcije, koje se manifestuje kao povećanje kreatinina u serumu, primijećeno je u pacijenata koji su istovremeno liječeni s kotrimoksazolom i ciklosporinom nakon transplantacije bubrega. Ovo interaktivno djelovanje navodno je posljedica komponente trimetoprima.

U pacijenata koji su primjenjivali kombinaciju trimetoprima i metotreksata zabilježeni su slučajevi pancitopenije (vidjeti dio 4.4.). Trimetoprim ima mali afinitet prema humanoj dihidrofolat reduktazi, pa ipak može da pojača neželjena dejstva metotreksata i da dovede do neželjenih hematoloških interakcija s metotreksatom. Ovo se prije svega može dogoditi u slučaju postojanja drugih faktora rizika kao što su: poodmakla dob, hipoalbuminemija, ograničena funkcija bubrega i smanjena rezerva koštane srži. Opisane neželjene reakcije prvenstveno se javljaju u slučaju primjenjivanja visokih doza metotreksata. Ovakvi pacijenti trebaju uzimati folnu kiselinu ili kalcijev folinat, da bi se spriječio neželjeni efekt na hematopoezu.

Prijavljeni su slučajevi, da se u pacijenata koji su uzimali pirimetamin za profilaksu malarije (u dozama preko 25 mg sedmično) može razviti megaloblastična anemija, ukoliko su istovremeno primjenjivali kotrimoksazol.

Postoje izvještaji o pojavi toksičnog delirija u slučajevima istovremene primjene kotrimoksazola i amantadina.

Neki izvještaji ukazuju na to da trimetoprim, zbog svog djelovanja na sprečavanje transportnog sistema bubrega, može stupiti u interakciju s dofetilidom. Istovremena primjena trimetoprima od 160 mg u kombinaciji sa sulfametoksazolom od 800 mg, dva puta na dan i dofetilida od 500 µg,dva puta na dan, u toku 4 dana, dovodi do povećanja površine ispod krivulje koncentracija-

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 10 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 10 / 22

vrijeme (AUC) dofetilida za 103% i povećanja maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) za 93%. Dofetilid može prouzrokovati teške ventrikularne aritmije s produženim QT intervalom, uključujući i Torsades de pointes, što je u direktnoj zavisnosti od koncentracije dofetilida uplazmi. Istovremena primjena dofetilida i trimetoprima je kontraindicirana.

Uticaj na dijagnostičke procedure

Kotrimoksazol, a posebno komponenta trimetoprima, može uticati na određivanje sadržaja metotreksata u serumu koje se bazira na tehnici kompetitivnog vezivanja proteina, ukoliko se kao vezujući protein koristi bakterijska dihidrofolat reduktaza. Do interference ne dolazi ukoliko se metotreksat određuje radioimunološkom metodom.

Prisustvo sulfatmetoksazola i trimetoprima može uticati na određivanje kreatinina u serumu,ukoliko se ono vrši s reakcijom alkalnog pikrata po Jaffe-u. Na taj način, vrijednosti koje se nalaze u normalnom rasponu, mogu biti precijenjene za oko 10%.

4.6. Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Na osnovu izvještaja o ispitivanjima u trudnica, literaturnih podataka i spontanih prijavljivanjamalformacija, smatra se da kotrimoksazol ne predstavlja značajniji rizik od teratogenosti u ljudi. Budući da i sulfametoksazol i trimetoprim prolaze kroz placentarnu barijeru, mogu uticati na metabolizam folne kiseline. Kotrimoksazol bi se trebao primjenjivati u trudnoći samo ako potencijalna dobrobit za majku nadilazi potencijalni rizik za fetus. Preporučuje se da trudnicekoje primjenjuju kontrimoksazol uzimaju i 5 mg folne kiseline na dan. Primjenu kotrimoksazolatokom posljednjeg stadija trudnoće treba izbjegavati koliko god je to moguće, zbog rizika od pojave kernikterusa u novorođenčeta.

Dojenje

Sulfametoksazol i trimetoprim prolaze u majčino mlijeko. Iako su male količine ova dva lijeka koju dojenče putem majčinog mlijeka unese, mogući rizik za dojenče (kernikterus, preosjetljivost) treba pažljivo procijeniti u odnosu na očekivanu terapijsku dobrobit za majku.

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 11 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 11 / 22

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama

Lijek nema direktnog uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. Ipak, neželjena dejstva (vidjeti dio 4.8.) u nekim slučajevima mogu značajno ugroziti ovu sposobnost.

4.8. Neželjena dejstva

Ispoljavanje neželjenih dejstava određuje se prema sljedećim definicijama učestalosti javljanja:vrlo često ≥ 1/10; često ≥ 1/100 do < 1/10; manje često ≥ 1/1000 do < 1/100;rijetko ≥ 1/10000 do < 1/1000; vrlo rijetko < 1/10000;učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opća populacija pacijenata

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su uz primjenu kotrimoksazola u općoj populacijipacijenata:

Učestalost Često Manje često

Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato*Organski sistemInfekcije i infestacije

Gljivične infekcije (kao što je kandidijaza).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Leukopenija1,neutropenija1, trombocitopenija1, granulocitopenija1.

Agranulocitoza, pancitopenija, anemija2, methemoglobinemija.

Poremećaji imunološkog sistema

Alergijske reakcije (kao što su anafilaktičke reakcije, groznica, angioneurotski edem i serumska bolest), plućni infiltrati3,

Alergijski miokarditis, periarteritis nodoza.

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 12 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 12 / 22

periarteritis.Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperkalijemija3. Hiponatrijemija, hipoglikemija3.

Psihijatrijski poremećaji

Halucinacije, depresija.

Poremećaji nervnog sistema

Neuropatija4, aseptični meningitis ili simptomi slični meningitisu, konvulzije, ataksija, uveitis, tinitus, vrtoglavica.

Glavobolja

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina, povraćanje.

Dijareja, glositis, stomatitis.

Pseudomembranozni kolitis

Akutni pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Nekroza jetre, hepatitis, holestaza, povišene vrijednosti transaminaza i bilirubina.

Sindrom nestajućih (vanishing) žučnih puteva.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), Stevens-Johnsonov sindrom, DRESS, purpura, Henoch-Schönlein purpura, lupus eritematozus (LE), eritema multiforme, fotosenzitivnost.

Makulopapulozni osip1, morbiliformni osip1, eritem1, urtikarija1, eksfolijativni dermatitis1, pruritus1.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Rabdomioliza, artralgija, mijalgija.

Renalni i urinarni poremećaji

Intersticijalni nefritis,

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 13 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 13 / 22

oslabljena funkcija bubrega5, povišen nivo uree u krvi (BUN), povišen nivo kreatinina u serumu i kristalurija3, pojačana diureza6.

* Ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka.1 Blage i reverzibilne rekcije nakon prekida primjene lijeka.2 Uključujući megaloblastičnu, aplastičnu, hemolitičku/autoimunu anemiju.3 Vidjeti dio 4.4.4 Uključujući periferni neuritis i paresteziju. 5 Oslabljena bubrežna funkcija naročito u pacijenata s postojećim oboljenjem bubrega. 6 Pojačana diureza, posebno u pacijenata sa srčanim edemom.

Neželjena dejstva u HIV inficiranih pacijenata

U ovih pacijenata je profil neželjenih dejstava sličan profilu u općoj populaciji. Međutim, neki neželjeni događaji se mogu pojaviti s povećanom učestalošću a često i s težom kliničkom slikom.

Učestalost Vrlo često Često Manje često Nepoznato*Organski sistemPoremećaji krvi i limfnog sistema

Leukopenija, granulocitopenija,neutropenija, trombocitopenija.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperkalijemija. Hiponatrijemija, hipoglikemija.

Gastrointestinalni poremećaji

Anoreksija, povraćanje, mučnina, proljev.

Hepatobilijarni Povišene

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 14 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 14 / 22

poremećaji transaminaze.Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Makulopapulozniosip, pruritus.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Povišena tjelesna temperatura.

* Ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka.

4.9. Predoziranje

Znaci i simptomi

U simptome akutnog predoziranja mogu spadati: mučnina, povraćanje, dijareja, glavobolja, vrtoglavica, omaglica, psihički i vizualni poremećaji; kristalurija, hematurija, i anurija u teškim slučajevima.Kod hroničnog predoziranja mogu se javiti depresija koštane srži, koja se manifestira kao trombocitopenija ili leukopenija, kao i ostale krvne diskrazije nastale usljed deficijencije folne kiseline.

Terapija

Zavisno od simptoma, treba razmotriti sljedeće: prevenirati daljnju apsorpciju lijeka, potaknuti bubrežnu ekskreciju pomoću forsirane diureze (alkalinizacija urina povećava izlučivanjesulfametoksazola), hemodijaliza (napomena: peritonealna dijaliza nije djelotvorna), praćenje krvne slike i elektrolita. Ako dođe do značajnije krvne diskrazije ili pojave žutice, treba uključitiodgovarajuću terapiju protiv ovih komplikacija. Kalcijev folinat u dozi od 3-6 mg i.m., tokom 5 do 7 dana, može se primjenjivati da bi se neutraliziralo djelovanje trimetoprima na hematopoezu.

5. FARMAKOLOŠKE KARAKTERISTIKE

5.1. Farmakodinamičke karakteristike

Prema ATC klasifikaciji lijekova, ESBESUL sirup pripada farmakološkoj grupi „Antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu“, podgrupa „Kombinacije sulfonamida i trimetoprima, uključujući i derivate“. Važeći ATC kod lijeka je J01EE01.

ESBESUL sirup sadrži dvije aktivne supstance koje djeluju sinergistički blokadom dva enzima koji kataliziraju uzastopne stadije biosinteze folne kiseline u mikroorganizmima. Ovaj mehanizam obično dovodi do baktericidne aktivnosti in vitro, u koncentracijama pri kojima svaka

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 15 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 15 / 22

aktivna supstanca ima bakteriostatsko djelovanje. Uz to, lijek je često djelotvoran i protiv mikroorganizama koji su rezistentni na jednu od ove dvije komponente. Zbog ovakvog dvojnog djelovanja, rizik od razvoja široko rasprostranjene rezistencije je sveden na najmanju mjeru.

Antibakterijsko djelovanje ESBESUL sirup in vivo pokriva široki spektar Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija kao što su:

Generalno osetljivi mikroorganizmi (MIC <80 mg/l)*Koke: Branhamella catarrhalis

Gram-negatine bakterije: Heamophilus influence (ß-lakmaza pozitivna i ß- lakmaza negativna),Haemophilus parainfluenzae, Escherichia coli, Citrobacter freundii, ostale vrste citobakterije, Klebsilella pneumoniae, Klebsiela oxztoca, druge klebsijele, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, druge seracije, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, druge jersinije, Vibrio cholerae.

Ostale Gram-negativne bakterije: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Bukholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Na osnovu kliničkih ispitivanja, sljedeći mikroorganizmi se također smatraju osjetljivim: Brucella spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jiroveci (carinii), Cyclospora cayetanensis.

Djelimično osjetljivi mikroorganizmi (MIC= 80-160 mg/l)*Koke: Staphilococus aureus (meticilin rezistentni i meticilin osjetljivi), Staphilococus spp.-koagulaza negativni, Streptocococus pneumoniae (penicilin osjetljivi i penicilin rezistentni).Gram-negativne bakterije: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, druge prividencije, Salmonella typhi, Salmonella enteridis, Stenotrophomonas maltophilia.Druge Gram-negativne bakterije: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratis, Aeromonas hydrophila.

Rezistentni mikroorganizmi (MIC >160 mg/l)*Mycoplazma spp., Mycobacterium tuberulosis, Treponema pallidum.

*sulfametoksazol ekvivalentiMIC- minimalna inhibitorna koncentracija

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 16 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 16 / 22

U cilju smanjenja pojave rezistencije, posebno u slučaju infekcija koje bi mogle biti prouzrokovane intermedijarno osjetljivim mikroorganizmima, potrebno je raditi test osjetljivosti.Osjetljivost na kotrimoksazol se može utvrditi standardiziranim metodama kao što su difuzioni ili dilucioni test, preporučeni od strane CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) iEUCAST.

Preporučeni kriteriji osjetljivosti su prikazani u sljedećim tabelama.

Dilucioni metodMIC vrijednosti treba tumačiti na osnovu sljedećih kriterija:

Za ispitivanje EnterobacteriaceaMIC (µg/ml) Tumačenje≤ 2/38 Osjetljive (O)≥ 4/76 Rezistentne (R)Za ispitivanje Haemphilus influenzae ili Streptococcus pneumoniaeMIC (µg/ml) Tumačenje≤ 0,5/9,5 Osjetljive (O)1/19 – 2/38 Intermedijarno osjetljive (I)≥ 4/76 Rezistentne (R)

a. Ovi standardi za tumačenja su primjenljivi samo za bujon dilucioni metod ispitivanja osjetljivosti Haemophilus-a influenzae koristeći Haemophilus test metodu (HTM) 4.b. Ovi standardi za tumačenja su primjenljivi samo za bujon dilucioni metod ispitivanja osjetljivosti koristeći kation-podešeni Mueller-Hintonov bujona koji sadrži 2% do 5% lizirane konjske krvi.

Difuzioni metodLaboratorijske rezultate dobijene upotrebom standardne metode osjetljivosti s diskom od 1,25/ 23,75 μg sulfametoksazol/trimetoprima treba tumačiti na sljedeći način:

Za ispitivanje Enterobacteriacea ili Haemphilus influenzaeTumačenje

≥ 16 Osjetljive (O)11-15 Intermedijarno osjetljive (I)≤ 10 Rezistentne (R)c. Ovi standardi su primjenljivi samo za disk dilucionu metodu ispitivanja osjetljivosti Haemophilusa influenzae i Haemophilus Test Medium (HTM) 5.Prečnik zone (mm) Tumačenje≥ 19 Osjetljive (O)

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 17 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 17 / 22

16-18 Intermedijarno osjetljive (I)≤ 15 Rezistentne (R)

d. Ovi standardi su primjenljivi samo kada se ispitivanje izvodi uz korištenje Mueller-Hintovog agara obogaćenog s 5% defibrinirane ovčije krvi, i kada se inkubacija vrši na 5% CO2.

Za dilucione metode tumačenje rezultata je navedeno iznad. Tumačenje podrazumijeva korelaciju prečnika dobijenog tokom metode s diskom sa MIC za sulfametoksazol/trimetoprim.

Kliničko djelovanjeKliničko djelovanje kotrimoksazola je na osnovu mnogobrojnih kliničkih studija dokazano u najčešćim terapijskim indikacijama (vidjeti dio 4.1.).Ovo, prije svega, važi za profilaksu Pneumocystis jiroveci pneumonije (ranija oznaka Pneumocystis carinii pneumonija, PCP), u pacijenata inficiranih s HIV-om.

U okviru randomizirane studije sprovedene u Holandiji sa srednjim praćenjem pacijenata u trajanju od godinu dana, u 260 pacijenata inficiranih s HIV-om, čiji je broj ćelija CD4 bio ispod 200 ćelija/μl, i koji ranije nisu bolovali od PCP-a, uspoređivane su kotrimoksazol tablete u dozi od 400/80 mg s kotrimoksazol tabletama u dozi od 800/160 mg. Nijedan od pacijenata iz obje grupe nije obolio od PCP-a. U grupi koja je liječena s tabletama od 800/160 mg, neželjena dejstva zbog kojih je bio neophodan prekid terapije s kotrimoksazolom češće su se ispoljavala (koeficijent hazardnosti 1,4; 95% , interval sigurnosti (CI 0,95–2,02).

U randomiziranoj studiji objavljenoj u nekoliko centara sa srednjim praćenjem pacijenata u trajanju od dvije godine, 2625 pacijenata inficiranih HIV-om, čiji je broj ćelija CD4 bio ispod 200 ćelija/μl i koji su i ranije bolovali od PCP-a, upoređivana je dnevna primjena tableta od 800/160 mg s primjenom tokom tri dana sedmično. U intent-to-treat analizi, u obje grupe je zapažena slična godišnja stopa oboljenja od PCP-a: 3,5 odn. 4,1 (relativni rizik 0,82; 95% CI 0,69–1,09). U on-treatment analizi kod dnevne upotrebe, zapažen je manji rizik od PCP-a (relativni rizik 0,59; 95% CI 0,37–0,95). Prekid terapije s kotrimoksazolom zbog neželjenih dejstava je u slučaju dnevne primjene lijeka bio češći (relativni rizik 2,14; 95% CI 1,73–2,66).

5.2. Farmakokinetičke karakteristike

U klinički relevantnim, farmakokinetičkim svojstvima, trimetoprim i sulfametoksazol su u velikoj mjeri podudarni.

ApsorpcijaTrimetoprim i sulfametoksazol se nakon oralne primjene brzo i gotovo u potpunosti (biološka raspoloživost 80-100%) apsorbuju u gornjem gastrointestinalnom traktu. Nakon jedne doze od

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 18 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 18 / 22

160 mg trimetoprima i 800 mg sulfametoksazola, u roku od 1 do 4 sata postiže se maksimalna koncentracija u plazmi od 1,5-3 mg/l za trimetoprim i 40-80 mg/l za sulfametoksazol. Nakonponovljenih primjena na svakih dvanaest sati, maksimalne koncentracije sulfametoksazola i trimetoprima u plazmi su u pravilu 50-100% više, nego u slučaju jednokratne oralne primjene. Visina nivoa u plazmi je proporcionalna doziranju. Uticaj hrane na kinetiku aktivnih supstanci lijeka nije ispitan. Nakon uzimanja trimetroprim suspenzije na pun stomak, apsorpcija je manja u odnosu na primjenu na prazan stomak. Brzina apsorpcije nije promjenjena prilikom uzimanja standardnih obroka.

DistribucijaVolumen distribucije trimetoprima iznosi oko 1,2-1,5 l/kg, a sulfametoksazola oko 0,15-0,36 l/kg. Aproksimativno 42-46% trimetoprima i 66% sulfametoksazola se veže za proteine plazme.Ispitivanja na životinjama i na ljudima, pokazala su da je raspodjela lijeka u tkiva dobra. Velike količine trimetoprima i manje količine sulfametoksazola prolaze iz krvotoka u intersticijskutečnost i druge ekstravaskularne tjelesne tečnosti. Trimetoprim i sulfametoksazol su pronađeni u krvi pupčane vrpce, amnionskoj tečnosti i fetalnim tkivima (jetri, plućima), što ukazuje na to da obje supstance mogu da prođu kroz placentarnu barijeru. Općenito, fetalne koncentracije trimetoprima su slične a sulfametoksazola niže od koncentracija u majke. Obje supstance se izlučuju u humano majčino mlijeko. Koncentracije u mlijeku su slične (trimetoprim) ili niže (sulfametoksazol) nego u plazmi majke.

MetabolizamOko 50-70% doze trimetoprima i 10-30% doze sulfametoksazola se nepromjenjeno izlučuje u urinu. Glavni metaboliti trimetoprima su 1- i 3- oksid i 3- i 4- hidroksi derivati, neki metaboliti su mikrobiološki aktivni. Sulfametoksazol se metabolizira u jetri, predominatno N4-acetilacijom i nešto manje glukuronidacijom. Njegovi metaboliti su neaktivni.

EkskrecijaKod normalne funkcije jetre poluvremena obje komponente su vrlo slična (za trimetoprim u prosjeku deset, a za sulfometoksazol u prosjeku jedanaest sati). Ukupni klirens za trimetoprim iznosi oko 100 ml/min a za sulfometoksazol oko 20 ml/min. Poluvrijeme eliminacije trimetoprima u djece je oko upola kraće nego u odraslih, dok za sulfometoksazol u vezi s ovimnema značajnijih razlika. Obje supstance i njihovi metaboliti se pretežno izlučuju putem bubrega, kako glomerularnom filtracijom, tako i tubularnom sekrecijom. Koncentracija trimetoprima u urinu je oko 100 puta viša nego u plazmi, a sulfometoksazola oko pet puta. Renalni klirens za trimetoprim iznosi 20-80 ml/min, a za sulfametoksazol 1-5 ml/min. Mala frakcija obje supstance izlučuje se putem fecesa.

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 19 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 19 / 22

Farmakokinetika u posebnih grupa pacijenataU starijih pacijenata i pacijenata s bubrežnom insuficijencijom, poluvrijeme eliminacije obje supstance je produženo. U skladu s ovim treba prilagoditi doziranje. Iako se u pacijenata sinsuficijencijom jetre kinetika lijeka, posebno za trimetoprim, ne mijenja značajno, potreban je oprez pri terapiji s višim dozama u pacijenata s teškom insuficijencijom jetre. U slučajuhemodijalize, neophodno je pratiti nivoe lijeka u krvi i prilagođavanje doziranja.

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Trimetoprim spriječava reduktazu folne kiseline i u ćelijama sisara, ali su za postizanje izraženijih efekata neophodne više koncentracije nego kod bakterija. Pri visokim dozamakotrimoksazola, studije su pokazale da kod štakora dolazi do deformiteta i letaliteta embrija. Pod ovakvim eksperimentalnim uslovima, očigledno postoji antagonizam folne kiseline. Upotrijebljene doze su bile više za faktor 10-100, iznad doza koje se u ljudi primjenjuju u terapijske svrhe. Trimetoprim je mutagen in vitro.

Sulfametoksazol uzrokuje karcinom štitne žlijezde u pacova. Ovaj neželjeni učinak se smatra specifičnim za vrstu, i u ljudi vjerovatno nema kliničkog značenja.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Spisak pomoćnih supstanci

Saharoza Glicerol 85% Mikrokristalna celuloza i natrij karboksimetilceluloza Etanol 96% Polisorbat 80 Karboksimetilceluloza natrij Metilparahidroksibenzoat (E218) Saharin natrij Ulje anisa Azorubin (E122) Pročišćena voda

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 20 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 20 / 22

6.2. Inkompatibilnosti

Nema podataka o inkompatibilnosti lijeka.

6.3. Rok trajanja

24 mjeseca.

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati.

6.5. Vrsta i sadržaj unutrašnjeg pakovanja kontejnera

Smeđa staklena bočica volumena 125 ml s aluminijskim zatvaračem PP28 ili sa CRC sigurnosnim zatvaračem za djecu. Bočica sadrži 100 ml sirupa. Originalno pakovanje uključuje i kašičicu za doziranje za pravilnu primjenu lijeka.

6.6. Uputstva za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potiču od lijeka

Prema Standardu BAS EN ISO 14000.

6.7. Režim izdavanja

Lijek se izdaje na ljekarski recept.

7. PROIZVOĐAČ (administrativno sjedište)

Bosnalijek, farmaceutska i hemijska industrija, dioničko društvo, Jukićeva 53, Sarajevo, BiH

PROIZVOĐAČ GOTOVOG LIJEKA (mjesto puštanja lijeka u promet)

Bosnalijek, farmaceutska i hemijska industrija, dioničko društvo, Jukićeva 53, Sarajevo, BiH

NOSITELJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Bosnalijek, farmaceutska i hemijska industrija, dioničko društvo, Jukićeva 53, Sarajevo, BiH

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 21 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 21 / 22

8. BROJ I DATUM RJEŠENJA O DOZVOLI ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

ESBESUL®, sirup, (200 + 40) mg/5 ml, 100 ml sirupa u staklenoj boci sa Al zatvaračem: 04-07.10-4976/13 od 26.05.2014.

ESBESUL®, sirup, (200 + 40) mg/5 ml, 100 ml sirupa u staklenoj boci sa CRC/TE zatvaračem: 04-07.9-4975/13 od 21.05.2014.

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 22 / 22

1.3.1 Summary of Product Characteristics

SmPCD001855/4

ESBESUL (200 + 40) mg/5 ml syrup

Page: 22 / 22