Úvod do biologické psychiatrie

Úvod do biologické Úvod do biologické psychiatriepsychiatrie

Psychiatrická klinika 1. LF UKPsychiatrická klinika 1. LF UKpřednosta: prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc.přednosta: prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc.

Univerzita Karlova v Praze - 1. lékařská fakulta – Psychiatrická klinika

Biologická psychiatrieBiologická psychiatrie

Biologická psychiatrieBiologická psychiatrie se zabývá se zabývá duševními poruchami a poruchami duševními poruchami a poruchami chování z hlediska přírodovědeckého, tzn. chování z hlediska přírodovědeckého, tzn. hledá, zkoumá a vysvětluje jejich příčiny, hledá, zkoumá a vysvětluje jejich příčiny, důsledky a možnosti léčby na základě důsledky a možnosti léčby na základě pozorování změn fyzikálních a pozorování změn fyzikálních a chemických procesů v organismech. chemických procesů v organismech.

Výchozí postulát: Výchozí postulát:

Při duševních poruchách dochází k Při duševních poruchách dochází k narušení přenosu signálu v CNS.narušení přenosu signálu v CNS.

Biologická psychiatrieBiologická psychiatrie

Není dosud jasné, co je primární příčinou vzniku Není dosud jasné, co je primární příčinou vzniku většiny duševních poruch a jaké jsou molekulární většiny duševních poruch a jaké jsou molekulární mechanismy vedoucí k terapeutickým účinkům mechanismy vedoucí k terapeutickým účinkům používaných léčiv.používaných léčiv.

Ze zřejmých etických důvodů jsou přitom Ze zřejmých etických důvodů jsou přitom studovány hlavně modelové systémy.studovány hlavně modelové systémy.

Při formulaci a ověřování hypotéz o molekulárních Při formulaci a ověřování hypotéz o molekulárních mechanismech provázejících vznik nebo léčbu mechanismech provázejících vznik nebo léčbu duševních poruch vychází autoři hlavně z duševních poruch vychází autoři hlavně z pozorování mechanismů účinků látek pozorování mechanismů účinků látek s psychotropními účinky.s psychotropními účinky.

Dosavadní pozorování svědčí o tom, že při Dosavadní pozorování svědčí o tom, že při duševních poruchách je porušen normální přenos duševních poruchách je porušen normální přenos nervového signálu, a to zvláště v oblasti nervového signálu, a to zvláště v oblasti chemických synapsíchemických synapsí

SynapseSynapse

Chemická synapse – převod signáluChemická synapse – převod signálu

Model buněčné membrányModel buněčné membrány

Přenašeče pro neuromediátoryPřenašeče pro neuromediátory

- transportní protein závislý na Na+/Cl-

- vezikulární transportní protein

- transportní protein závislý na Na+

- osmoticky regulovaný transportní protein

Důsledky aktivity přenašečůDůsledky aktivity přenašečů

1.1. koncentrace neuromediátoru ve štěrbině koncentrace neuromediátoru ve štěrbině je snižována rychleji, než při pouhé difúzi, je snižována rychleji, než při pouhé difúzi, což umožňuje lepší časové rozlišení což umožňuje lepší časové rozlišení následných dějůnásledných dějů

2.2. účinky neuromediátoru jsou omezeny na účinky neuromediátoru jsou omezeny na menší plochu, což dovoluje funkci menší plochu, což dovoluje funkci anatomicky blízkých chemicky anatomicky blízkých chemicky identických ale funkčně odlišných synapsíidentických ale funkčně odlišných synapsí

3.3. neuromediátor může být po přenosu do neuromediátor může být po přenosu do presynaptického zakončení znovu použitpresynaptického zakončení znovu použit

Dlouhodobá potenciace (LTP)Dlouhodobá potenciace (LTP)

Kritéria pro identifikaci Kritéria pro identifikaci neuromediátoruneuromediátoru

1. výskyt ve vysokých koncentracích v presynaptických nervových zakončeních

2. syntéza v presynaptickém neuronu3. uvolňování v dostatečném množství z

neuronu při depolarizaci membrány a existence mechanismu pro ukončení jeho působení

4. indukce fyziologických účinků odpovídajících normální synaptické transmisi i při exogenní aplikaci

5. existence specifického receptoru pro tento neuromediátor

Systém Mediátor Prekurzorycholinergní acetylcholin cholin+acetylkoenzym Aaminokyselinergní GABA glukóza glutamát

asparagová kys. glukóza+glutamin; glutamátglutamová kys. glukóza+glutamin; aspartátglycin serinhomocystein cysteincystin

monoaminergníkatecholaminy dopamin tyrozinDOPAdopamin

noradrenalin noradrenalinadrenalinadrenalin

indolaminy tryptamin

serotonin tryptofan5-hydroxytryptofanjiné odvozené od ak histamin histidin

taurin cysteincysteaminpurinergní adenosin

ADP

AMP

ATP

Klasické neuromediátoryKlasické neuromediátory

Peptid Zařazenílátka P (substance P, SP), látka K (tachykininy)

mozkové a gastrointestinální

neurotenzincholecystokinin (CCK)gastrinbombesingalanin

neuronovéneuromedin Kneuropeptid Y (NPY)peptid YY (PYY)hormon uvolňující kortikotropin (CRH)

hypotalamové uvolňovací faktory

hormon uvolňující růstový hormon (GHRH)hormon uvolňující gonadotropin (GnRH)somatostatinhormon uvolňující tyrotropin (TRH)

Neuropeptidy a jiné bioaktivní Neuropeptidy a jiné bioaktivní peptidypeptidy

Neuropeptidy a jiné bioaktivní Neuropeptidy a jiné bioaktivní peptidypeptidy

Peptid Zařazení

adrenokortikotropní hormon (ACTH)

hypofyzeální hormony

růstový hormon (GH)

prolaktin (PRL)

lutenizační hormon (LH)

tyrotropin (TSH)

oxytocinneurohypofyzeální peptidy

vazopresin

atriální natriuretický peptid (ANF)neuronové a endokrinní

vazoaktivní intestinální peptid (VIP)

enkefaliny (met-, leu-)

opioidní peptidydynorfiny

-endorfin

Biosyntéza katecholaminůBiosyntéza katecholaminů

Biosyntéza serotoninuBiosyntéza serotoninu

neurotrofiny

nervový růstový faktor (NGF)

mozkový-odvozený neurotrofní faktor (BDNF)

neurotrofin 3

neurotrofin 4/5

neurokiny

ciliární neurotrofní faktor

leukemický inhibiční faktor

interleukin (IL-6)

kardiotrofin 1

fibroblastové růstové faktory (FGF)

FGF-1 (kyselý FGF)

FGF-2 (zásaditý FGF)

superrodina transformujících růstových faktorů

transformující růstové faktory kostní morfogenetické faktory

gliový-odvozený neurotrofní faktor

neurturin

superrodina epidermálních růstových faktorů

epidermální růstový faktor

transformující růstový faktor neureguliny

jiné růstové faktorytrombocytový-odvozený růstový faktor

inzulinu-podobný růstový faktor I

Růstové faktory v nervovém systémuRůstové faktory v nervovém systému

ReceptoryReceptory

ReceptorReceptor je makromolekula specializovaná na je makromolekula specializovaná na přenos informace.přenos informace.

Lze jej definovat jako specifické vazebné místo s Lze jej definovat jako specifické vazebné místo s funkčními vztahy. Funkčními vztahy se při funkčními vztahy. Funkčními vztahy se při synaptickém přenosu nervového signálu rozumí synaptickém přenosu nervového signálu rozumí procesy, které jsou vyvolané vazbou procesy, které jsou vyvolané vazbou neuromediátoru nebo jeho agonisty a které vedou neuromediátoru nebo jeho agonisty a které vedou ke změně propustnosti synaptické membrány pro ke změně propustnosti synaptické membrány pro určité ionty (tj. k neurotransmisi) nebo k jiným určité ionty (tj. k neurotransmisi) nebo k jiným specifickým změnám vlastností cílových buněk, specifickým změnám vlastností cílových buněk, jako je regulace obecného metabolického stavu, jako je regulace obecného metabolického stavu, syntézy, ukládání a uvolňování neuromediátorů, syntézy, ukládání a uvolňování neuromediátorů, senzibility receptorů, organizace a struktury senzibility receptorů, organizace a struktury cytoskeletu, genové exprese apod. (tj. k cytoskeletu, genové exprese apod. (tj. k neuromodulaci).neuromodulaci).

Vlastnosti receptorůVlastnosti receptorů

1. rozpoznávací místo

2. transdukční prvek

3. efektorový systém

1. regulace změnou počtu receptorů

2. regulace vlastností receptorů

Receptorový komplex

Regulace receptorů

1. ligandem řízené iontové kanály

2. receptory spojené s G proteiny

3. receptory s vnitřní guanylátcyklázovou aktivitou

4. receptory s vnitřní tyrozinkinázovou aktivitou

Rozdělení receptorů podle jejich Rozdělení receptorů podle jejich efektorového systémuefektorového systému

GABAGABAAA receptor receptor

Schéma pro hypotézu druhých poslůSchéma pro hypotézu druhých poslů

receptory

G proteiny

efektorové proteiny

druzí poslové

proteinkinázy

biologická odezva genová exprese a jiné procesy

první poslové

třetí poslové

Adenylátcyklázový přenosový systém Adenylátcyklázový přenosový systém

Fosfoinositidový přenosový systémFosfoinositidový přenosový systém

Mediátorový systém Receptorový typ

acetylcholinovýacetylcholinové nikotinové receptoryacetycholinové muskarinové receptory

monoaminový

1-adrenoceptory

2-adrenoceptory-adrenoceptorydopaminové receptoryserotoninové receptory

aminokyselinový

GABA receptoryglutamátové ionotropní receptoryglutamátové metabotropní receptoryglycinové receptoryhistaminové receptory

peptidovýopioidní receptoryjiné peptidové receptory

purinovýadenosinové receptory (P1 purinoceptory)

P2 purinoceptory

Typy receptorůTypy receptorů

Podtypy monoaminových receptorůPodtypy monoaminových receptorůRECEPTORY Podtyp Hlavní transdukční mechanismus Struktura

(ak/TM)

1-adrenoceptory 1A Gq/11 IP3/DAG 466/7

1B Gq/11 IP3/DAG 519/7

1D Gq/11 IP3/DAG 572/7

2-adrenoceptory 2A Gi/o cAMP 450/7

2B Gi/o cAMP 450/7

2C Gi/o cAMP 461/7

2D Gi/o cAMP 450/7

-adrenoceptory 1 Gs cAMP 477/7

2 Gs cAMP 413/7

3 Gs, Gi/ocAMP 408/7

dopaminové D1 Gs cAMP 446/7

D2 Gi

Gq/11 cAMPIP3/DAG, K+, Ca2+

443/7

D3 Gi cAMP 400/7

D4 Gi cAMP, K+ 386/7

D5 Gs cAMP 477/7

Podtypy monoaminových receptorůPodtypy monoaminových receptorů

RECEPTORY Podtyp Hlavní transdukční mechanismus Struktura (ak/TM)

5-hydroxy-tryptaminové

5-HT1A Gi/ocAMP 421/7

5-HT1B Gi/ocAMP 390/7

5-HT1D Gi/ocAMP 377/7

5-ht1E Gi/ocAMP 365/7

5-ht1F Gi/ocAMP 366/7

5-HT2A Gq/11 IP3/DAG 471/7

5-HT2B Gq/11IP3/DAG 481/7

5-HT2C Gq/11 IP3/DAG 458/7

5-HT3interní kationtový kanál 478

5-HT4 GscAMP 387/7

5-ht5A? 357/7

5-ht5B? 370/7

5-ht6 GscAMP 440/7

5-HT7 GscAMP 445/7

Zpětnovazebné ovlivňování Zpětnovazebné ovlivňování uvolňování neuromediátorůuvolňování neuromediátorů

Propojení přenosových systémů na Propojení přenosových systémů na postreceptorové úrovnipostreceptorové úrovni

parametr smyslovlivněn

í

skupinapsychofarmak

příklady

bdělost (vigilita)

pozitivní psychostimulancia amfetamin, amfetaminil, efedrin, fenmetrazin, mazindol, mezokarb, pemolin, metylfenidát

negativníhypnosedativa, narkotika

barbital, amobarbital, hexobarbital;glutethimid, metachalon, klomethiazol;nitrazepam, flunitrazepam, triazolam;zopiklon, zolpidem

afektivitapozitivní

antidepresiva imipramin, desipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, maprotilin, citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, mianserin, buspiron, reboxetin, moklobemid, Li+

anxiolytika guaifenezin, meprobamát; diazepam, alprazolam, oxazepam; neuroleptika a antidepresiva

negativní antimanika (dysforika)

reserpin, klonidin, -metyldopa

psychické integrace

pozitivníneuroleptika, antipsychotika II. generace

thioridazin, chlorpromazin, chlorprotixen, levopromazin, haloperidol, perfenazin, sulpiprid, amisulprid, risperidon, sertindol, klozapin, olanzapin, quetiapin

negativní halucinogeny, delirogeny

lysergid, kokain, amfetaminy, ketamin, hašiš, marihuana, fencyklidin, meskalin

paměťpozitivní kognitiva

(nootropní látky)piracetam, pyritinol, meklofenoxát

negativní amnesticky účinné látky

anticholinergika

Klasifikace psychofarmak podle Klasifikace psychofarmak podle účinků na duševní funkceúčinků na duševní funkce

Rozdělení antipsychotikRozdělení antipsychotikskupina příklady

konvenční antipsychotika (neuroleptika):

bazální (sedativní) antipsychotika

chlorpromazin, chlorprotixen, clopenthixol, levopromazin, periciazin, thioridazin

incisivní antipsychotika

droperidol, flupentixol, fluphenazin, fluspirilen, haloperidol, melperon, oxyprothepin, penfluridol, perphenazin, pimozid, prochlorperazin, trifluoperazin

atypická antipsychotika(antipsychotika II. generace)

amisulprid, clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, sertindol, sulpirid

Mechanismy účinku antipsychotik Mechanismy účinku antipsychotik

konvenční antipsychotika

blokáda postsynaptických D2 receptorů v meso-limbické dráze

atypická antipsychotika

blokáda postsynaptických D2 receptorů v meso-limbické dráze (potlačení pozitivních symptomů);

zvýšené uvolňování DA a blokáda 5-HT2A

receptorů v meso-kortikální dráze (potlačení negativních symptomů);

vazba na další receptory (účinnost v terapii afektivních symptomů, zlepšení kognitivních funkcí)

Receptorové systémy ovlivněné Receptorové systémy ovlivněné některými atypickými antipsychotiky některými atypickými antipsychotiky risperidon D2, 5-HT2A, 5-HT7, 1, 2

sertindol D2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, 1

ziprasidon D2, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT7, D3, 1,

NRI, SRI

loxapin D2, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, D1, D4, 1, M1, H1, NRI

zotepin D2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D1, D3, D4, 1,

H1, NRI

clozapin D2, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7,

D1, D3, D4, 1, 2, M1, H1

olanzapin D2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, D1, D3, D4,

D5, 1, M1-5, H1

quetiapin D2, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, 1, 2, H1

Účinky antidepresivÚčinky antidepresiv

inhibitory katabolismu neuromediátorů(IMAO)

blokátory reuptake neuromediátorů (SRI/NRI, SSRI, SNRI)

agonisté receptorových systémů (5-HT1A)

antagonisté receptorových systémů (2-AR, 5-HT2)

inhibitory či stimulátory jiných složek transdukce signálu(G proteinů, AC, PL, PK, fosfatáz, ATPáz, proteinů závislých na membránových fosfolipidech, transkripčních faktorů, systémů 2. a 3. poslů)

Rozdělení antidepresiv podle Rozdělení antidepresiv podle primárního biochemického účinku primárního biochemického účinku

Účinky SSRIÚčinky SSRI

SchizofrenieSchizofrenie

schizofrenieschizofrenie je specificky lidské je specificky lidské onemocnění dosud neznámé etiologie onemocnění dosud neznámé etiologie projevující se poruchami myšlení, jednání, projevující se poruchami myšlení, jednání, vnímání, emocí a vůlevnímání, emocí a vůle

jedná se onemocnění heterogenní jedná se onemocnění heterogenní etiologie („skupina schizofrenií“)etiologie („skupina schizofrenií“)

předpokládá se multifaktoriální etiologie a předpokládá se multifaktoriální etiologie a mnohočetné patogenetické vlivymnohočetné patogenetické vlivy

Pozitivní a negativní Pozitivní a negativní příznaky schizofrenie příznaky schizofrenie

Příznaky schizofrenního onemocnění lze rozdělit na negativní a Příznaky schizofrenního onemocnění lze rozdělit na negativní a pozitivní (vliv nových atypických antipsychotik na negativní pozitivní (vliv nových atypických antipsychotik na negativní příznaky schizofrenie podporuje toto rozdělení schizofrenií).příznaky schizofrenie podporuje toto rozdělení schizofrenií).

Existuje značný překryv pozitivních a negativních symptomů Existuje značný překryv pozitivních a negativních symptomů skupiny s pozitivními, smíšenými a negativními příznaky. Na skupiny s pozitivními, smíšenými a negativními příznaky. Na základě analýzy dat navrhují někteří autoři rozlišovat složku základě analýzy dat navrhují někteří autoři rozlišovat složku negativní, pozitivní, vzrušení, kognitivní a depresivní.negativní, pozitivní, vzrušení, kognitivní a depresivní.

negativní pozitivní

nedostatky v řeči halucinace

afektivní oploštěnost bludy

apatie bizarní chování

anhedonie – asocialita porucha platného společenského myšlení

narušená pozornost

Andreasen N.C., Roy M.-A., Flaum M.: Positive and negative symptoms. In: Schizophrenia, Hirsch S.R. and Weinberger D.R., eds., Blackwell Science, pp. 28-45, 1995

Environmentální modely Environmentální modely schizofrenie schizofrenie

model vyvolávající faktory

psychosociální(s vyvolávajícím vlivem komplexních sociálních požadavků)

situace vyžadující akci nebo rozhodnutí

složitost, dvojznačnost či nejasnost informací poskytovaných k vyřešení úkolu

situace vyžadující akci nebo rozhodnutí přetrvává, aniž byla vyřešena

osoba nemá možnost únikové cestynepsychosociální(se specifickým poškozením mozku a jeho funkcí)

porodní komplikace nitroděložní virová infekce citlivost na gluten malformace mozku, atd.

Genetické modely schizofrenieGenetické modely schizofrenie

MONOGENOVÉ MODELY

Všechny případy schizofrenního onemocnění sdílejí stejný jediný hlavní lokus; proměnná je expresivita daného genu nebo penetrance znaku.

Tyto modely byly zamítnuty.

MODEL VÝRAZNÉ RŮZNORODOSTI

Schizofrenie je soubor několika různých nemocí, z nichž každá je spojena s jediným hlavním lokusem, který může být děděn buď dominantně, nebo recesivně; navíc existují sporadická, okolním prostředím způsobená onemocnění.


MULTIFAKTOROVÝ-POLYGENOVÝ MODEL S PRAHOVÝM EFEKTEM

Genetické faktory vzniku schizofrenie jsou dány aditivním efektem mnoha genů, z nichž každý má malý efekt, a které se mohou vyskytovat na různých lokusech.

Náchylnost ke vzniku schizofrenie je výsledkem spojeného účinku více různých genů spolu s účinky nedědičných faktorů.

Náchylnost k vývoji nemoci se považuje za spojitě rozdělenou proměnnou ve sledované populaci a osoby, u nichž se objeví klinické projevy onemocnění, jsou považovány za ty, jejichž náchylnost překročí určitou prahovou hodnotu.


SMÍŠENÉ NEBO KOMBINOVANÉ MODELY

1. Exprese jednoho hlavního genu je pozměněna interakcí nebo spolupůsobením s větším počtem dalších genů, které mají samy o sobě malý efekt.

2. V časném vývoji mozku dochází ke vzniku vývojových abnormalit projevujících se v kognitivních a řečových funkcích, na čemž se podílí více genů produkujících defektní růstové faktory; až v časné dospělosti se aktivizuje nějaký SLM, což vede ke vzniku klinických příznaků schizofrenie.

Neurovývojová hypotéza Neurovývojová hypotéza schizofrenie schizofrenie

Významná část osob s diagnózou schizofrenie získanou v dospělém věku prodělala poruchu vývoje mozku desítky let před symptomatickou fází onemocnění. Narušení vývoje mozku může způsobit buď:

1. takové poškození mozku, které se v dospělosti vlivem interakcí s dosud neznámými faktory projeví vznikem psychotických symptomů, nebo

2. toto časné poškození CNS vede k ovlivnění dalšího vývoje mozku a vzniku náchylnosti ke schizofrenii v pozdějším věku

Tento model může vysvětlit:1. vysokou pravděpodobnost vzniku klinických projevů

onemocnění v pozdní adolescenci nebo časné dospělosti2. úlohu stresu při vzniku onemocnění a jeho relapsu3. terapeutickou účinnost antipsychotik

Vývojová neuropatologie Vývojová neuropatologie vztah ke schizofrenii

mozkové morfometrické abnormality

in vivo: poněkud zvětšené mozkové komory a širší kortikální štěrbiny a rýhy

post mortem: rozdíly ve velikosti mozkových komor, v různých oblastech kůry, v hipokampální formaci (vč. parahipokampálního kortexu) a v různých periventrikulárních subkortikálních jádrech; konzistentní data o chybění gliózy

anomální lateralizace: méně vyvinutá normální anatomická asymetrie hemisfér

abnormality cytoarchitektury

orientace hipokampálních pyramidových buněk, laminární organizace neuronů v neokortexu a limbické kůře, vzájemné vztahy mezi neurony

Východiska klasické dopaminové Východiska klasické dopaminové hypotézy schizofrenie hypotézy schizofrenie

1. Psychózu lze aktivovat psychostimulancii, která jsou agonisty dopaminu, jako je amfetamin, meskalin, dietylamid kyseliny lysergové (LSD, lysergid); jedná se zřejmě o látky vhodné pro vyvolání modelového psychotického stavu.

2. Společným znakem látek účinných při terapii schizofrenie (neuroleptik, resp. antipsychotik 1. generace) je jejich působení na dopaminergní systém; skoro všechny tyto léky přitom ovlivňují pozitivní příznaky, pravděpodobně tím, že blokují účinky dopaminu a jiných dopaminergních agonistů v určitých oblastech mozku.

3. Neuroleptika zvyšují obrat dopaminu; může se jednat o důsledek blokády postsynaptických DA receptorů, nebo nedostatečného počtu či citlivosti inhibičních DA autoreceptorů na buněčných tělech.

Klasická dopaminová Klasická dopaminová hypotéza schizofrenie hypotéza schizofrenie

• Psychotické symptomy u schizofrenie jsou vztaženy k dopaminergní hyperaktivitě v mozku. Hyperaktivita dopaminergních systémů spojená se schizofrenií je důsledkem zvýšení citlivosti a počtu dopaminových D2 receptorů. Tato zvýšená aktivita se může týkat jen určité oblasti mozku.

Revidovaná dopaminová Revidovaná dopaminová hypotézahypotéza

V V revidované dopaminové hypotéze schizofrenierevidované dopaminové hypotéze schizofrenie se předpokládá, že snížené inhibiční působení se předpokládá, že snížené inhibiční působení na talamus zprostředkované přes striatum a na talamus zprostředkované přes striatum a způsobené buď zvýšenou dopaminergní, nebo sníženou způsobené buď zvýšenou dopaminergní, nebo sníženou glutamátergní aktivitou, vede ke zvýšení vzrušení a glutamátergní aktivitou, vede ke zvýšení vzrušení a psychomotorické aktivity a ke zvýšenému psychomotorické aktivity a ke zvýšenému senzorickému vstupu přenášenému do kůry. Pokud senzorickému vstupu přenášenému do kůry. Pokud tyto změny přesáhnou určitou hladinu, potom je tyto změny přesáhnou určitou hladinu, potom je integrační kapacita kůry nedostatečná a to vede integrační kapacita kůry nedostatečná a to vede k psychóze s převážně pozitivními příznaky. Nadměrná k psychóze s převážně pozitivními příznaky. Nadměrná dopaminergní funkce může také vést k dezintegraci dopaminergní funkce může také vést k dezintegraci motorických funkcí. V důsledku excitačního nebo motorických funkcí. V důsledku excitačního nebo inhibičního vlivu dopaminu na přímé nebo nepřímé inhibičního vlivu dopaminu na přímé nebo nepřímé dráhy může dopamin sloužit jako regulátor rovnováhy dráhy může dopamin sloužit jako regulátor rovnováhy mezi pozitivní a negativní zpětnou vazbou ve striatu.mezi pozitivní a negativní zpětnou vazbou ve striatu.

Afektivní poruchyAfektivní poruchy Afektivní poruchyAfektivní poruchy se projevují patickou náladou se projevují patickou náladou

v epizodách trvajících od několika dnů do několika v epizodách trvajících od několika dnů do několika měsíců. Při bipolárním typu onemocnění dochází ke měsíců. Při bipolárním typu onemocnění dochází ke střídání depresivních a manických epizod, unipolární střídání depresivních a manických epizod, unipolární typ zahrnuje pouze epizody depresivní, nebo manické.typ zahrnuje pouze epizody depresivní, nebo manické.

Těžká podoba postihuje asi 1% populace a je obvykle Těžká podoba postihuje asi 1% populace a je obvykle dobře léčitelná. Anatomické změny v mozku jsou dobře léčitelná. Anatomické změny v mozku jsou podobné jako u chronické schizofrenie.podobné jako u chronické schizofrenie.

Biologická psychiatrie se snaží popsat a vysvětlit vznik Biologická psychiatrie se snaží popsat a vysvětlit vznik a léčbu afektivních poruch na základě poznatků a léčbu afektivních poruch na základě poznatků získaných jak klinickým hodnocením, tak měřením získaných jak klinickým hodnocením, tak měřením biochemických a fyziologických změn.biochemických a fyziologických změn.

Biochemické základy afektivních poruch jsou hledány: Biochemické základy afektivních poruch jsou hledány: • v genetických faktorechv genetických faktorech• v neuroendokrinních změnáchv neuroendokrinních změnách• ve funkci neuromediátorových systémůve funkci neuromediátorových systémů

Přístupy biologické psychiatrie Přístupy biologické psychiatrie ke studiu afektivních poruch ke studiu afektivních poruch

BIOLOGICKÉ

genetika náchylnost k af. poruchám

stres zvýšená citlivost po opakování urč. událostí

chronobiologie desynchronizace biol. rytmů

NEUROCHEMICKÉ

neuromediátory dostupnost

receptory počet, afinita, senzibilita

postreceptorové procesy

G proteiny, systémy druhých poslů, fosforylace a defosforylace, transkripce

IMUNONEUROENDOKRINNÍ

osa HPA zvýšená aktivita při depresi

imunitní funkce různé změny při depresi

Genetické faktoryGenetické faktory Genetické a stresové faktory mohou přes Genetické a stresové faktory mohou přes

imunoneuroendokrinní a neurochemické účinky imunoneuroendokrinní a neurochemické účinky ovlivňovat přenos signálu v CNS a vést ke vzniku ovlivňovat přenos signálu v CNS a vést ke vzniku afektivních poruch. Byla potvrzena vrozená afektivních poruch. Byla potvrzena vrozená náchylnost pro vznik afektivních poruch, ale dosud náchylnost pro vznik afektivních poruch, ale dosud se nepodařilo spolehlivě identifikovat příslušný gen; se nepodařilo spolehlivě identifikovat příslušný gen; genetické faktory samy o sobě nejsou postačující pro genetické faktory samy o sobě nejsou postačující pro vznik onemocnění a jejich úloha a přenos nejsou vznik onemocnění a jejich úloha a přenos nejsou dostatečně známy.dostatečně známy.

Vliv genetických faktorů na vznik náchylnosti Vliv genetických faktorů na vznik náchylnosti k afektivním poruchámk afektivním poruchám

1. zvýšení citlivosti jednotlivých osob k opakujícím se událostem indukujícím depresi

2. nedostatečná funkce určitých homeostatických mechanismů

Abnormality v ose HPA při Abnormality v ose HPA při depresi depresi

hypersekrece kortizolu zvýšený volný kortizol v moči zvýšený CRF v mozkomíšním moku zvýšené cirkulující ACTH abnormální denní rytmy kortizolu abnormální dexametazonová suprese snížená citlivost glukokortikoidních receptorů snížené uvolňování ACTH v odezvě na CRF zvětšená velikost nadledvin

Neuroendokrinní hypotézy Neuroendokrinní hypotézy afektivních poruchafektivních poruch

1. Endokrinní abnormality spojené s depresí jsou výsledkem zvýšeného uvolňování CRF v hypotalamu i mimo něj.

2. Nedostatečné zpětnovazebné působení kortizolu při depresi je způsobeno sníženou hustotou kortikosteroidních receptorů v hipokampu a v hypotalamu, tedy pravděpodobně poruchou v regulaci genové exprese těchto receptorů (hypotéza o narušené glukokortikoidní zpětné vazbě při depresi).

Neurochemické faktory při Neurochemické faktory při afektivních poruchách afektivních poruchách

neuromediátorydostupnost

rychlost metabolismu

receptory

počet nebo hustota

afinita

senzibilita

postreceptorové systémy

počet a aktivita G proteinů

efektorové enzymy

systémy druhých poslů

proteinkinázy

fosfatázy

transkripční faktory

Podklady pro Podklady pro neuromediátorové hypotézy neuromediátorové hypotézy

účinky tricyklických antidepresiv

blokáda reuptake noradrenalinu nebo serotoninu mající za následek zvýšení hladin těchto neuromediátorů v synaptické štěrbině a prodloužení doby jejich působení na specifické receptory

účinky inhibitorů monoaminoxidázy

zvýšení dostupnosti monoaminových neuromediátorů v presynaptické části

účinky reserpinu

snížení koncentrací biogenních aminů v nervových zakončeních, které je dáváno do souvislosti se vznikem depresivních symptomů u části osob, kterým je tento lék podáván

Neuromediátorové hypotézy Neuromediátorové hypotézy afektivních poruchafektivních poruch

katecholaminová hypotéza

indolaminová hypotéza

cholinergní-adrenergní rovnovážná hypotéza

„permisivní“ hypotéza

dopaminová hypotéza

hypotéza biogenních aminů

monoaminová hypotéza

„Permisivní“ hypotéza: Nedostatečná centrální indolaminergní transmise „připouští“ afektivní poruchu, ale není postačující pro její vznik. Blízkou příčinou pro vznik afektivního stavu je za této situace změna v centrální katecholaminové transmisi, která je při mánii zvýšená a při depresi snížená. Korekce nízkých hladin 5-HT by tedy měla zmírňovat afektivní onemocnění

Podklady pro receptorové Podklady pro receptorové hypotézyhypotézy

systém receptory AD deprese

adrenergní

1-AR (postsynaptické, exc.)

2-AR (presynaptické, inh.)

2-AR (postsynaptické, inh.)

1-AR (postsynaptické, exc.)

serotonergní

5-HT2 (exc.)

5-HT1A (somatodendritické autorec., inh.) ?

5-HT1A (postsynaptické, inh.)

5-HT1B (terminální autoreceptory, inh.)

jiné

ACh

GABA

DA

kortikosteroidní receptory

Receptorové hypotézy Receptorové hypotézy afektivních poruchafektivních poruch

neuromediátorová rovnovážná o dostupnosti L-TRP

sjednocená neurochemická dysregulační

o propojení NA a 5-HT systémů endogenního ligandu

dopaminergní cholinergní-adrenergní

obecná katecholaminová o spojení 5-HT a NA systémů

obecná serotoninová obecná katecholaminová

peptidergní inositolová

sjednocující adrenoceptorová klasická noradrenalinová

o úloze postynaptických 2-AR biogenních aminů

Receptorové hypotézy Receptorové hypotézy afektivních poruchafektivních poruch

Klasická noradrenalinová receptorová hypotéza:Depresivní porucha může být spojena se zvýšenou senzitivitou centrálních noradrenergních receptorů. Terapeutické účinky antidepresiv jsou potom vztaženy k adaptivním změnám v senzitivitě adenylátcyklázového systému spojeného s postsynaptickými noradrenergními receptory. Tato hypotéza byla upřesněna tím, že desenzitizace adenylátcyklázy po chronickém podávání antidepresiv je způsobena snížením počtu 1‑adrenoceptorů.

Obecná katecholaminová hypotéza:Supersenzitivita určitých katecholaminových receptorů při nízkých hladinách 5-HT je biochemickým základem deprese. Tato hypotéza je elegantní, ale nelze ji považovat za prokázanou, neboť klinické studie dostatečně nepotvrdily přítomnost takových supersenzitivních receptorů u nemocných.

Obecná serotoninová receptorová hypotéza:Deprese je vztažena k těmto abnormalitám serotoninových receptorů:

1. upregulace 5-HT2

2. desenzibilizace 5-HT1A

3. abnormální transdukce signálu po vazbě 5-HT k receptoru.

Postreceptorové hypotézy Postreceptorové hypotézy afektivních poruch afektivních poruch

inositolová hypotéza

hypotéza nerovnováhy druhých poslů

G proteinová hypotéza deprese

molekulární model

molekulární a buněčná teorie deprese

Postreceptorové hypotézy Postreceptorové hypotézy afektivních poruchafektivních poruch

Inositolová hypotéza:Vznik afektivních poruch je spojen se změnami ve fosfoinositidovém přenosovém systému. Východiskem této hypotézy byly inhibiční účinky lithia na inositolmonofosfatázu. Podle hypotézy o vyčerpání inositolu účinkuje Li+ přes snížení hladin inositolu a tím způsobuje desenzibilizaci receptorů, které pro svou funkci potřebují PIP2.

Hypotéza byla upřesněna předpokladem, že Li+ inhibuje fosfoinositidovou přenosovou kaskádu pouze při zvýšené aktivaci tohoto systému a nemá vliv na jeho základní funkci. Příliš stimulované receptorové systémy spojené s aktivací PLC jsou tak lithiem tlumeny.

Hypotéza nerovnováhy druhých poslů:Afektivní poruchy vznikají v důsledku narušení rovnováhy mezi adenylátcyklázovým a fosfoinositidovým systémem. Deprese je výsledek snížené buněčné odezvy zprostředkované cAMP při současné absolutní nebo relativní převaze odezvy zprostředkované IP3 a DG. U mánie je

tomu obráceně.


Molekulární model:Klinická heterogenita zjištěná u pacientů s bipolární poruchou může být vysvětlena změnami v těch částech přenosu signálu, které regulují dva nebo více neuromediátorových systémů s opačnými účinky na aktivitu neuronu. V tomto modelu jsou uvažovány změny funkce těchto tří postreceptorových složek schopných interagovat s více než jedním receptorovým systémem: 1. G proteinů, 2. fosfatáz, 3. transkripčních faktorů. Kromě stimulační a inhibiční přenosové dráhy je uvažována i stimulační dráha obsahující inhibiční zpětnovazebné působení na sebe samu nebo na jinou stimulační dráhu. Tímto způsobem je vysvětlován přesmyk z manické do depresivní fáze.


Molekulární a buněčná teorie deprese:Transkripční faktor CREB je možným intrabuněčným cílem dlouhodobé léčby antidepresivy a gen pro mozkový neurotrofní faktor BDNF je možným cílovým genem CREB. Náchylnost k depresi může vzniknout v důsledku poškození neuronů po chronickém stresu, který snižuje expresi BDNF v hippokampu. Přežití neuronů snižuje také dlouhodobé zvýšení hladin glukokortikoidů, hypoglykémie, ischémie, neurotoxiny a některé virové infekce. Dlouhodobé podávání antidepresiv zvyšuje expresi BDNF i jeho receptoru trkB přes zvýšení funkce 5-HT nebo NA systému.

Model pro molekulární mechanismus Model pro molekulární mechanismus účinků dlouhodobé léčby účinků dlouhodobé léčby

antidepresivy antidepresivy Antidepresivní terapie (AT)Antidepresivní terapie (AT)

Inhibice reuptake 5-HT a NA nebo jejich štěpeníInhibice reuptake 5-HT a NA nebo jejich štěpení

Krátkodobá AT:Krátkodobá AT:

Zvýšení mimobuněčných hladin 5-HT nebo NAZvýšení mimobuněčných hladin 5-HT nebo NA

Dlouhodobá AT:Dlouhodobá AT: Snížení funkce a exprese 5-HT a NA receptorůSnížení funkce a exprese 5-HT a NA receptorůZvýšení přenosu v signální dráze cAMP (zvýšené hladiny Zvýšení přenosu v signální dráze cAMP (zvýšené hladiny

adenylátcyklázy a PKA a translokace PKA do buněčného jádra)adenylátcyklázy a PKA a translokace PKA do buněčného jádra)Zvýšení exprese transkripčního faktoru CREB (cAMP Zvýšení exprese transkripčního faktoru CREB (cAMP

response element-binding protein); předpokládá se, že CREB je response element-binding protein); předpokládá se, že CREB je společným postreceptorovým cílem pro antidepresiva.společným postreceptorovým cílem pro antidepresiva.

Zvýšená aktivita v signální dráze cAMP naznačuje, že funkční výstupy Zvýšená aktivita v signální dráze cAMP naznačuje, že funkční výstupy 5-HT a NA jsou upregulovány, i když určité serotoninové a 5-HT a NA jsou upregulovány, i když určité serotoninové a noradrenalinové receptory jsou downregulovány. Exprese BDNF noradrenalinové receptory jsou downregulovány. Exprese BDNF (brain-derived neurotrophic factor) a trkB je také zvýšena po (brain-derived neurotrophic factor) a trkB je také zvýšena po dlouhodobém podávání antidepresiv (dlouhodobém podávání antidepresiv ( zvýšené přežití neuronů, zvýšené přežití neuronů, jejich funkce a přetváření synapsí)jejich funkce a přetváření synapsí)

Duman et al. 1997Duman et al. 1997

Documents

Úvod do biologické psychiatrie