Embed Size (px)
DESCRIPTION
Biologické funkcie a aktivácia TAM receptorov tyrozín kinázy. ________________________________________________________________________________________________________________________________ Linger , R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Biologické funkcie a aktivácia TAM receptorov tyrozín kinázy
________________________________________________________________________________________________________________________________Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.
Marek Ondruš, 3BX-ORBO, [email protected], 26.11.2013
OBSAH
• Molekulárna biológia– Receptory TAM– Ligandy Gas6 / Proteín S– Komplex [proteín-ligand]– Aktivácia receptorov
• Nomenklatúra• Expresia• Signálne dráhy receptorov TAM• Regulácia aktivity
Štruktúrna podobnosť receptorov rodiny TAM (A) s adhéznymi molekulami nervových buniek (NCAM)
• odlišné na základe sekvencie KW (I/L) A (I/L) ES• 2 IG a 2 FNIII domény, dôležité pre bunkový kontakt• podobné funkcie s MET rodinou• gény receptorov 3 – 5 kb• podobnosť genomickej štruktúry Tyro-3/Axl• 31-36 % zhoda AMK, 54-59 % zhoda sekvenie TAM receptorov
_____________________________________________________________________________________________________________________Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.http://en.wikipedia.org/wiki/File:Protein_NCAM1_PDB_1epf.pnghttp://www.esrf.eu/files/live/sites/www/files/decouvrir/quelques-resultats/chimie/NCAM.jpg
Štruktúra ligandov (B) a väzba [proteín-ligand] (C)
B) Štruktúra ligandov C) 2:2 izomérny komplex [proteín- ligand] zložený z 2 LG a 2 Ig domén:
I (pohľad zboku)ii (pohľad zhora)
_____________________________________________________________________________________________________________________Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.
• odlišené trombínovým štiepnym miestom• žiadne interakcie protein-protein, receptor-receptor
_____________________________________________________________________________________________________________________T. Sasaki et al. The EMBO Journal (2006) 25, 80–87.Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.
E) Pohľad zhora F) pohľad zboku
Komplex [proteín-ligand]
C
Kontakty v komplexe [proteín-ligand]
LG1 (Gas6) / Ig 1 (Axl) = majoritný kontaktLG1 (Gas6) / Ig 2 (Axl) = minoritný kontakt
_____________________________________________________________________________________________________________________T. Sasaki et al. The EMBO Journal (2006) 25, 80–87.
Spôsoby aktivácie TAM receptorov
(i) - ligandovo nezávislá dimerizácia(ii) - ligandovo závislá dimerizácia(iii) - heterodimerizácia dvoch rôznych receptorov rodiny TAM(iv) - heterodimerizácia s receptorom inej rodiny(v) - trans-bunková väzba extracelulárnych domén
_____________________________________________________________________________________________________________________Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.
Proteín S vz. Gas6
Proteín S:• ligand pre ľudský Tyro-3• ligand pre myšací Tyro-3 a Mer• zdiela s Gas6 43 % zhodu sekvencie AMK• obsahuje trombínové štiepne miesta
Gas6:• ligand pre ľudské Axl, Tyro-3 aj Mer
_____________________________________________________________________________________________________________________http://en.wikipedia.org/wiki/File:Protein_PROS1_PDB_1z6c.pnghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Protein_GAS6_PDB_1h30.png
Nomenklatúra receptorov TAM
_____________________________________________________________________________________________________________________Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.
Axl – „anexelekto“ (nekontrolovateľné) – „UFO“ (neznama funckia proteinu)
Expresia v ľudských rakovinách
_____________________________________________________________________________________________________________________Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.
Signálne dráhy receptora Axl
_____________________________________________________________________________________________________________________Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.
Signálne dráhy receptora Mer
_____________________________________________________________________________________________________________________Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.
Signálne dráhy receptora Tyro-3
_____________________________________________________________________________________________________________________Linger, R. M. A.; Keating, A. K.; Earp, H. S.; Graham, D. K. Adv Cancer Res. 2008, 100, 35-83.
Experimentálna časť – reakcia in situ
S OO
O
NH N
O
O
OHS OO
O
NH N
O
OHN O
NBoc Boc
1.00
1.10 HOBt1.10 EDCDMF, RT, 12 h
1.00 mol ekv
O
NH2
NBoc
Boc
MW: 326.333 48 %4
646.71
Experimentálna časť - mechanizmus
S OO
O
NH N
O
OOH
S OO
O
NH N
O
OO
S OO
O
NH N
O
OO
S OO
O
NH N
O
O HN
S OO
O
NH N
O
HN
HN
N
R´
R´´
N
N N
O
NBoc
Boc
O
NH2
EDC HOBt
8.00 TFA
DCM, 50 °C
O
NH2
NBocBoc
O
Pokračovanie nabudúce
