Univerza v LjubljaniFakulteta za matematiko in fiziko

Oddelek za fiziko

Seminar - 4. letnik

Pospeševalniki in radioterapija

Avtor: Luka Jeromel

Mentor: dr. Peter Križan

Ljubljana, marec 2010

Povzetek

V sledečem seminarju bom predstavil zdravljenje raka z radioterapijo. Najprej bompovedal kaj je radioterapija. Nato bom opisall prednosti radioterapije z težjimi ioni inosnovni princip delovanja pospeševalnikov, ki se uporabljajo za ustvarjanje žarkov. Ne-koliko bom tudi predstavil različne tehnike priprave žarka za terapijo. Na koncu bompredstavil še enega izmed trenutno delujočih centrov, ki uporablja to tehniko.

Kazalo1 Uvod 2

2 Radioterapija 22.1 Osnovna fizikalna prednost terapije s težjimi delci - Braggov vrh . . . . . . . . 32.2 LET in biološki efekti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

3 Pospeševalniki 63.1 LINAC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63.2 Ciklotron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63.3 Sinhrotron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83.4 Sinhrotroni proti ciklotronom v radioterapiji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

4 Priprava žarka za zdravljenje 84.1 Spreminjanje dosega . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94.2 Modulacija dosega . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104.3 Transverzalna razširitev žarka delcev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

4.3.1 Pasivni žarkovni sistem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124.3.2 Aktivni žarkovni sistemi (dynamic beam delivery systems) . . . . . . . . 13

5 Center za radioterapijo - HIT 15

6 Zaključek 17

1

1 UvodBolezen rak je definirana kot nenadzorovano rast in širjenje skupin celic. Mednarodna agencijaza raziskave na področju rakavih obolenj (WHO) je ocenila, da je leta 2007 za posledicamiraka umrlo kar 7,9 milijona ljudi. To je 13% vseh smrti v tistem letu, rak je najhujši vzrok zasmrt po svetu. Ugotovili so tudi, se je število novih primerov raka glede na leto 2004 povečaloza 300 000, vsakoletni prirastek pacientov se torej povečuje. Pričakuje se, da bo leta 2030 zaposledicami raka umrlo okoli 11,5 milijona ljudi.

Rak je torej v večini primerov še zmeraj neozdravljiva in smrtna bolezen, kar je dovoljvelika motivacija za razvoj različnih metod zdravljenja: kirurška odstranitev rakavega tkiva,radioterapija, kemoterapija in imunoterapija. Med temi sta danes najpomembnejši prvi dve.Operacija in radioterapija sta posamezno uspešni v 22% in 12% primerov. Če pacienta zdra-vimo na oba načina se procent dvigne še za 6%, radioterapija je zato prisotna pri približnopolovici vseh kirurških posegov. Z izboljševanjem metod radioterapije, kot je obsevanje s tež-kimi delci, namesto X-žarki, se bi torej možnost ozdravitve še povišala, zato sem si tudi samizbral seminar o fizikalnem vidiku zdravljenja raka z radioterapijo.

2 Radioterapija

Slika 1: Primer možganskega tu-morja. Zdravo možgansko tkivo se pov-sem dotika obolelega rakavega. Vir: [1]

Radioterapija je zdravljenje rakastih obolenj s pomočjo io-nizirajočega sevanja. S takšno terapijo se skuša doseči lo-kalno kontrolo tumorja, to pomeni, izboljšanje zdravljenebolezni in njena neponovitev na istem mestu v naslednjihpetih letih. Da dosežejo le to je nujno potrebno pobiti sko-raj vse rakaste celice (99 %), saj se v nasprotnem primerubolezen ponovi, kar predstavlja neuspeh. Obolelo tkivomora torej prejeti visoko dozo sevanja, hkrati pa moramozdravo tkivo obvarovati pred slabimi učinki sevanja, dozamora biti torej dobro lokalizirana. To je velikokrat zelotežavno, saj se pogosto tesno ob rakastem tkivu nahajajovitalni organi. Na sliki 1 vidimo primer, tumorja sredi mo-žganov.

V mnogih bolnišnicah se za zdravljenje uporablja pred-vsem zavorno sevanje (X-žarki), tudi v Kliničnem centru vLjubljani. Intenziteta fotonskega žarka v absorbirajočem mediju (človeško tkivo) eksponentnopada. To za prej omenjeno željo po čim boljši lokaliziranosti doze ni dobro. Ta problem delnorešijo tako, da tumor obsevajo iz čim več različnih smeri, če je rakasto tkivo dovolj majhno vprimerjavi z celotnim obsevanim področjem, dosežejo dovolj velike doze v tumorju in dovoljmajhne v okolici. Takšnemu že ustaljenemu načinu obsevanja pravimo konvencionalno seva-nje. Alternativa obsevanju z fotoni, je obsevanje z težjimi nabitimi delci, predvsem sevanje zsubatomskimi delci in nekaterimi ioni. Ta način ima premnoge prednosti, razlog da se ni raz-vil še bolj pa je predvsem v potrebi po velikih in dragih pospeševalnikih in zahtevni žarkovniliniji.

2

2.1 Osnovna fizikalna prednost terapije s težjimi delci - Braggov vrh

Fenomen, zaradi katerega so raziskovalci, začeli za radioterapijo uporabljati tudi težje nabitedelce je njihova značilna interakcija z snovjo, ki omogoča odlično lokalizacijo predane energije.Kadar nabit delec prečka snov, izgublja energijo v glavnem zaradi Columbske interakcijez elektroni. To pogosto pripelje do ionizacije gradnikov snovi. Delec za seboj pusti sledioniziranih atomov. Kadar je energija delcev dosti večja od ionizacijske energija atomov,bo delec na vsakem atomu izgubil le majhen delež svoje energije. Ker je v snovi ogromnoelektronov lahko obravnavamo izgube energije zvezno. Po dokaj dobro določeni prepotovanipoti, imenovani doseg R, delec izgubi skoraj vso svojo energijo in se ustavi. Ob zaključkupoti predpostavka o zvezni izgubi energije ni več dobra, kinetična energija delca je majhnain posamezni trki imajo večji vpliv. Zaradi tega pride tam do statističnih fluktuacij, ki jimv angleščini pravimo ’range staggling’, njihova posledica pa je ne povsem natančno določendoseg žarka.

Količina s katero te izgube opišemo je specifična energijska izguba na enoto dolžine- ’STOPPING POWER’, označimo jo z S = dT

dx , T je kinetična energija delca. Poznamodva tipa specifične energijske izgube:

- ionizacijska Scol, je posledica interakcije z vezanimi elektroni. Delec preda svojo energijoelektronu, količina je odvisna od tega kako blizu atoma se giblje. Te izgube dobro opišeBethe-Möllerjeva enačba , ki jo najdete v [2].

- radiacijska Srad, je posledica interakcije z jedri atomov. Jedro ukrivi pot nabitega delca,zato ta izseva del svoje energije. Bistveno samo pri lahkih delcih (elektronih), pri težjihdelcih je zanemarljiva.

Torej skupna izguba energije je S = Scol+Srad. Za protone in težje ione je S = Scol, kar je enaključnih prednosti obsevanja s temi delci. S preprostim računom, ki ga najdete v [2], pridemodo parametrov od katerih je odvisna funkcija S pri težkih delcih. Rezultat je naslednji:

S = NAe40

4mπε20z2Zρ

v2Aln(mv2

< I >

)(1)

NA . . .Navogadrovo število e0 . . . osnovni naboj m. . .masa projektila

Z . . . vrstno število absorberja z . . . vrstno število projektila v . . .hitrost projektila

< I > je povprečna ionizacijska energija elektrona. Pri snoveh z Z nad 20 znaša okoli9Z eV . Podrobneje si poglejmo odvisnost od hitrosti projektila. Izraz je obratno sorazmirenz kvadratom hitrosti, poleg tega hitrost nastopa tudi znojtraj logaritemske funkcije. Ker selogaritem pri energijah zanimivih za radioterapijo, praktično ne spreminja, lahko to odvisnostprezremo. Izguba energije je sorazmerna z gostoto snovi in vrstnim številom vpadajočih ionovz ter najpomembnejše obratno sorazmerna z hitrostjo delcev v. Ta odvisnost od hitrostipripelje do uporabnega pojava, Braggovega vrha. Delec namreč najprej izgublja malo energijezaradi velike hitrosti, ko se mu hitrost zmanjšuje je izguba večja, to pripelje do tega, da delecizgubi večino energije na koncu svoje poti, ko je velikost njegove hitrosti majhna. PrimerBraggove krivulje je na sliki 2.

3

Slika 2: Graf prikazujeprejeto relativno dozo v od-visnosti od prepotovane glo-bine, v vodi - človeškemtkivu, za monoenergijski ža-rek ogljikovih ionov pri dvehenergijah (označeno na sliki)in monoenergijski žarek fo-tonov iz različnih izvorov(označeno na sliki). Opa-zimo, da ioni predajo ve-čjo dozo nezdravemu tkivu(področje tumorja), medtemko visokoenergijska svetlobaprecejšen delež energije pu-stijo v zdravem tkivu. Vir:[3]

Poleg te lastnosti imajo težji ioni še eno prednost. Njihova krivulja leta se zelo malospreminja, potujejo po ravni poti, kar ne velje za lažje delce (recimo elektrone). Posledicatega je oster padec doze ob straneh žarka, kar spet pripomore k dobri lokalizaciji doze.

2.2 LET in biološki efekti

Pri radioterapiji, je še pomembnejši podatek od izgube energije vstopnih delcev, informacijao tem koliko energije delec preda tkivu na enoto dolžine. To opišemo z naslednjo količinoLET - linear energy transfer. To je energija, ki jo na dolžino poti prejmejo atomi vzdolžpoti delca. Za težje delce (protone, ione) je ta kar enaka specifični energijski izgubi na enotopoti S. Pri elektronih pa se LET precej razlikuje od izgube, saj elektroni na svoji poti precejzavijajo in s tem sevajo svetlobo, ki je atomi običajno ne absorbirajo. Žarke ločimo glede nato kolikšen je njihov LET predvsem v dve skupini: tiste z nizkim LET (elektroni, fotonskižarki ) in visokim LET (protoni in težji ioni). Poleg prednosti omenjene v prejšnjem razdelkuso žarki z visokim LET tudi biološko učinkovitejši.

Naj najpraj razložim še eno pomembno količino, dozo. Rekli smo, delec s trki predajasvojo energijo atomom v snovi. Energija ∆E, ki jo tako prejme izbrani del mase ∆m (zatoliko se tudi poveča notranja energija te mase), preračunana na enoto mase, je definirana kotabsorbirana doza D.

D = ∆E∆m (2)

Torej za ozdravitev je potrebno uničiti rakave celice v telesu. To dosežemo tako, da jimdovedemo čim več energije, jih obsevamo s čim večjo dozo, to namreč pripelje celce do smrtiali nezmožnosti delitve ( željen biološki učinek), kar je podrobno opisano v seminarju [4]. Za

4

primejavo različnih sevanj pomembnih v radioterapiji je uporabna naslednja količina, relativnabiološka učinkovitost. Z naraščanjem LET se poveča tudi verjetnost za povzročitev biološkeškode na celicah. Relativna biološka učinkovitost (RBE) primerja dozo, dveh različnih sevanj,potrebno za povzročitev istega biološkega efekta. Definirana je kot:

RBE = Doza standardnega sevanja potrebna za dosego biološkega učinkaDoza testnega sevanja potrebna za dosego biološkega učinka (3)

Višje kot ima sevanje RBE bolj primerno je le to za terapijo. Cilj terapije namreč nipacienta obsevati z določeno dozo, ampak uničiti tumor, z čim manj potrebne doze. Tuditukaj imajo prednost težji nabiti delci oziroma delci z visokim LET. Odvisnost RBE od LETje prikazana na sliki 3.

Slika 3: Odvisnost relativne biološke učin-kovitosti od LET, ki ga ima sevanje. Žarki zvišjim LET so mnogo učinkovitejši. Vir:[5] str.501

Slika 4: Odvisnost kisikovega efekta odLET. Žarki z visokim LET so zopet velikoučinkovitejši.Vir:[5] str. 500

Prisotnost ali odsotnost molekularnega kisika v celicah vpliva na biološki efekt, ki ga pov-zroči ionizirajoče sevanje [4]. Več ko celica vsebuje kisika, večja je verjetnost za biološki efekt(smrt celice). Anoksične celice (celice brez raztoplenega plinastega kisika) so zato bolj odpornena terapijo z sevanjem. To se pozna predvsem pri sevanjih z nizkim LET. Koristna količina zamerjenje vpliva tega pojava pri terapiji je razmerje med dozo potrebno za povzročitev želje-nega biološkega efekta v celici s kisikom in brez. V angleščini se imenuje oxygen enchantmenratio (OER):

OER = Doza potrebna za dosego željenega učinka v celici brez kisikaDoza potrebna za dosego željenega učinka v celici z kisikom (4)

Nižji kot je za sevanje OER bolj je sevanje uporabno za dosego lokalne kontrole tumorja,saj z nižjo dozo uniči tudi anoksične celice. OER se manjša z naraščanjem LET in se približa1, ko je LET = 150 keV/µm.

Videli smo, da so poleg ustaljene metode z konvencionalnim sevanjem (nizek LET), za zdra-vljenje rakavih celic uporabni tudi žarki težjih nabitih delcev (visok LET). Seveda zdravljenjani brez žarka z ustrezno energijo, le tega (fotonskega ali ionskega) pa ne moremo ustvaritibrez uporabe pospeševalnikov, zato bom v naslednjem razdelku opisal delovanje nekaterihvrst pospeševalnikov.

5

Slika 5: Wideröerova struktura linearnega pospeševalnika. Delci se lahko istočasno pospešujejo v vsaki drugipraznini. Vir:

3 Pospeševalniki

3.1 LINAC

V pospeševalniku te vrse pospešujemo nabite delce na ravni poti, za to uporabljamo oscilirajočeelektrično polje. Osnovno strukturo pospeševalnika, prikazano na sliki 5, je leta 1928 predlagalWideröer, sestavljena je iz zaporedja valjev, imenovanih drift tubes, ki so priklopljeni na visokofrekvenčni oscilator, slika 5. Nabiti delci iz izvora se pospesujejo v prazninah med temi cevmi,v cevi je njihova hitrost konstantna, so namreč v Faradayevi kletki in torej ne čutijo električnesile. Medtem ko so delci v valju se polje med zaporednima cevema obrne, tako da delci, kodosežejo naslednjo praznino spet čutijo pespešujoče polje. Pri uporabi oscilatorja z konstantnofrekvenco se mora dolžina cevi ustrezno spreminjati z večanjem hitrosti nabitih delcev. Naizhodu dobimo žarek v sunkih, saj delci zapustijo izvor le takrat, ko je prva cev nabita zpravilnim predznakom.

Celico definiramo kot razdaljo od srede ene cevi do sredine naslednje. Zgoraj opisanostrukturo pospeševalnika imenujemo βλ

2 , ker se električno polje ponovi vsako drugo celico.Produkt βλ je razdalja, ki jo delec prepotuje v času ene periode oscilatorja, β je namrečhitrost delca deljena z svetlobno hitrostjo, λ pa valovna dolžina oscilirajočega polja, povezanas frekvenco. Pri tej sestavi delcev ne moremo pospeševati v vsaki praznini, temveč mora bitimed sunkoma ena neizkoriščena luknja.

Za pospeševanje delcev simultano med vsakima cevema, moramo strukturo nekoliko spre-meniti. Naboj v tem primeru mora oscilirati med koncema cevi in ne med dvema zaporednimavaljema. Tej zgradbi pravimo Alvarezova oziroma βλ struktura. Bolj ko so delci relativistični,daljša mora biti dolžina celice. To za visoke energije postane precejšen problem in je potrebnoimeti oscilator z zelo visoko frekvenco.

3.2 Ciklotron

Na sliki 6 je prikazana preprosta shema ciklotrona. Nabiti delci so vbrizgani v ciklotronblizu njegove sredine, kjer je nameščen tudi izvor le teh. Delci so iz izvora pridobljeni sradiofrekvenčnim električnim poljem v pospeševalniku. Ciklotron je sestavljen iz velikegamagneta, pri katerem je med severnim in južnim polom vakumiran prostor. Ciklotroni za

6

- - Izvorionov

A

pnklopnavisokofrekvenäni Hitriioni

oscilator

Slika 6: Preprosta shema ciklototrona.V sredini so ioni vbrizgani v pospeševal-nik. Nato krožijo po zmeraj večjem radiju.Pospešujejo se zaradi napetosti med elek-trodama A in B. Vir: [6]

Slika 7: Preprosta shema sinhrotrona.Vpadni žarek z začetno energijo vstopi vpospeševalnik, kjer se pri prehodu RF vo-tline pospeši. Po dovolj velikem številuprepotovanih krogov žarek izločimo iz to-rusa. Vir:

radioterapijo imajo radij 1m (manj če uporabljamo supermagnet). Znotraj magneta sta dveelektrodi v obliki črke D, napajni z sinusno spreminjajočo se napetostjo. Delci krožijo vravnini pravokotni na smer magnetnega polja. Frekvenca spreminjanja napetosti je enakakrožni frekvenci krožečih delcev. Običajno je ta frekvenca v območju radijskih frekvenc (1−110 MHz). Vsakič ko nabiti delci prečkajo špranjo med elektrodama (vsaj dvakrat v enemkrogu), pridobijo določeno količino energije (okoli 10000 V ). S tem ko pospešujejo, se jimveča radij kroženja, dokler ne dosežejo maksimalne energije, določene z velikostjo ciklotrona.

Slika 8: Ekstrakcija žarka iz ciklo-trona. Vir: [6]

Nekatere modernejše naprave imajo izboljšano zgradbo.IBA1 ciklotron je zgrajen iz štirih elektrod spiralne oblike.Izvor protonov je vstavljen od spodaj v sredino pospeševal-nika. Delci so iz izvora pospešeni z radiofrekvenčno nape-tostjo na elektrodah. Delcem(protonom) se energija povečaštirikrat po 60kV v enem obhodu. Da dosežejo maksimum230 MeV zakrožijo okoli tisočkrat. Magnetno polje je odvi-sno od oddaljenosti od središča in je zato sprememba radijakroženja zmeraj manjša. Žarek zapusti pospeševalnik skoziluknjo izvrtano v deflektorju potem, ko preidejo elektrosta-tične plošče, prikazane na sliki 8. Ker je ciklotron izohron,imajo vsi delci enako krožno frekvenco ω = eB

γm , neodvisnood energije in radija kroženja. Pospeševalnik lahko deluje

1IBA je podjetje z sedežem v Belgiji, ki izdeluje ciklotrone za radioterapijo.

7

kontinuirno in dovoljuje stalno ekstrakcijo žarka med tera-pijo [6].

3.3 Sinhrotron

V sinhrotronu je radij kroženja konstanten, povečuje se magnetno polje, ki ukrivlja pot del-cev, sorazmerno z večanjem energije. Pomemben del sinhrotrona je njegov brizgni sistem, kipripelje zbran žarek delcev z določeno energijo v orbito sinhrotrona. Za protonsko terapijoje ta začetna energija okoli 2 do 7 MeV. Večja energija dovoljuje večjo intenziteto pulza, aizgradnja vhodne linije stane veliko denarja. Prednost večje intenzitete je večja prejeta dozain s tem krajši čas obsevanja pacienta.

Preprosta shema sinhrotrona je na sliki 7. Del sinhrotrona je RF votlina (lahko jih jetudi več), ki jo napajamo sinusno napetostjo z frekvenco enako frekvenci kroženja delcev (alimnogokratnikom te frekvence). Ob prehodu delcev te votline se jim energija poveča. Istoča-sno moramo povečati tudi RF frekvenco in jakost dipolnih magnetov namenjenih ukrivljanjupoti delcev, le tako delci ostanejo na želeni krožnici. Ko dosežemo želeno energijo in nehamopospeševati delce, držimo polje dipolnih magnetov konstantno, dokler iz sinhrotrona ne izlo-čimo vseh delcev. Običajno povečujejo betatronske oscilacije dokler delci niso dovolj oddaljeniod idealne trajektorije, da lahko preidejo v izhodni kanal. Za uporabo v klinične nameneje pomembno, da je intenziteta izlitega žarka, čim konstantnejša znotraj intervala časovnegaintervala 0.1 s [6].

3.4 Sinhrotroni proti ciklotronom v radioterapiji

Ključna prednost sinhrotronov pred ciklotroni je ta, da lahko z njimi pospešimo nabite delce donatančno želene energije. Ne potrebujemo elementov za zmanjševanje energije, ki kot stranskiučinek producirajo mnogo nevtronov in nas prisilijo, da postavimo veliko zaščitnih materialovokoli opreme za proizvodnjo žarka. Kovinski kolimatorji v sistemu za zmanjševanje energijepredstavljajo radioaktivni izvor, nevarnejši kot katerikoli material uporabljen v sinhrotronu.Zaradi tega je potrebno počakati precej časa pred vzdrževanjem teh naprav, ali izpostavitidelavce visokim dozam in s tem škodovati njihovemu zdravju. Naslednja težava je izgubaintenzitete žarka v teh zmanjševalcih energije, zato mora biti intenziteta iz ciklotrona precejvišja kot iz sinhrotrona, če želimo ohraniti enak nivo prejete doze.

Po drugi strani je prednost ciklotronov ravno v intenziteti. Ne samo da pospešujejo večdelcev na sekundo, ampak lahko delujejo stalno, ne kot komercialni sinhrotroni ki delujejo vsunkih in ne proizvedejo več kot 1011 delcev vsaki dve sekundi. Ciklotroni nimajo teh omejitevin lahko, kadar je potrebno, dostavijo višjo dozo. Druga prednost je tudi cena so precej cenejšiza izdelavo in preprostejši. Kakorkoli pri obeh pospeševalnikih so bile dosežene prejete dozeokoli 1-2 Gy [6].

4 Priprava žarka za zdravljenjeTransverzalan velikost žarka delcev, ki ga uporabljajo za terapijo, je odvisna od začetne veli-kosti, divergence žarka in večkratnega sipanja na materialih, ki jih žarek prepotuje. Njegova

8

longitudinalna razmazanost pa določa porazdelitev začetne energije žarka in statistične fluk-tuacije v materialu. Zdravljeno tkivo pa je precej večje od velikosti žarka, zato moramo žarekiz pospeševalnika prilagoditi, da pokrije celotno območje tumorja. Spremeniti je potrebnodoseg žarka, njegovo širino in njegov presek.

4.1 Spreminjanje dosega

Doseg žarka je definiran kot integral ustavljalne moči S iz enačbe (1):

R =∫ E

0

dE

S, kjer je S = 0, 307z

2Zρ

β2AL(β), (5)

in je precej natančno določena količina. Nedoločenost je posledica porazdelitev žarka izpospeševalnika po energijah, ki je ∆E/E ≈ 10−4 in ∆E/E ≈ 10−3 in raztresanja energije pripotovanju skozi snov zaradi statističnih fluktuacij pri izgubi energije. Kadar je žarek sestavljeniz težjih ionov pride do razpadanja delcev na manjše delce. Ker je doseg sorazmeren 1/z2,imajo sekundarni delci večji doseg od osnovnih, to nekoliko pokvari ostrost Braggove krivulje.Za delec z začetno energijo E in povprečnim dosegom R, ki se giblje v smeri x velja gausovaporazdelitev dosega:

s(x) = 1√2πσx

e−(x−R)2/2σ2x (6)

Za terapijo je potrebno doseg žarka nastaviti tako, da je njegov doseg, v človeškem tkivu,enak razdalji od kože pa do oddaljenega roba rakastega tkiva. V praksi to dosežejo tako,da pripeljejo iz pospeševalnika žarek pri neki energiji in z prečkanjem žarka preko snovi zspremenljivo debelino, zmanjševalec energije, prilagodijo doseg žarka. Uporabljajo se naslednjinačini:

a) Spreminjajoč stolpec vodeV tem primeru na pot žarka postavijo stolpec vode z enakomerno, a nastavljiv debelino.Ko poznamo doseg žarka iz pospeševalnika, lahko preprosto prilagodimo doseg žarka.Prilagojenemu dosegu pogosto pravijo preostali doseg, da ga ločijo od polnega dosegažarka. Stolpec je običajno cilinder napolnjen z vodo, ki je na eni strani zaprt z steno, nadrugi pa z premičnim batom. Debelino, ki jo žarek prepotuje, nastavljajo z premikanjembata, voda pri tem odteka v rezervoar ali pritka iz njega. Hitrost spreminjanja debelineje omejena. Približno 1 cm/s, zadostuje za uporabo v radioterapiji.

b) Binarni filterTukaj je doseg spremenjen, tako da žerek prepotuje serijo kovinskih ali plastičnih plo-ščic. Debelina vsake naslednje ploščice je dvakrat večja od prejšnje. Vsako izmed tehploščic lahko neodvisno odstranimo iz poti žarka, zato je čas za nastavitev željenega do-sega neodvisen od koraka za koliko želimo doseg spremeniti. Kar omogoča precej hitroprilagajanje dosega.

9

Slika 9: Primer uporabebolusa za obsevanje paci-enta. Bolus se prilagodi tudina nehomogenosti v tkivu.Vir: [8]

c) Dvojna zagozdaAlternativno lahko debelino absorbirajočega materiala nastavimo tako, da uporabimoabsorber v obliki zagozde (stvar, ki se ji spreminaja debelina, in jo damo pod mizo, čese ta ziblje). Uporabiti morajo dve takšni zagozdi z enakim kotom, saj bi pri samo eninekateri delci, v žarku s končno širino, prešli večjo debelino materiala kot drugi. Pridelovanju je ena zagozda mirujoča, drugo večjo premikamo. Minusi tega načina so, čeimamo zagozdo z majhnim kotom postane, tista, ki jo premikamo prevelika, pri velikihkotih minimalna dosegljiva debelina prevelika.

d) Kompenzator (bolus)Glavna značilnost te naprave je, da je posebej narejena za vsakega posameznega pacientain je uporabna le enkrat. Prikazan je na sliki 9. Njena osnovna funkcija je prilagajanjedosega žarka vzdolž tarče, tako da je položaj oddaljenega roba Braggovega vrha naeneakem mestu kot oddaljen rob tarčnega tkiva (tumorja). Podrobnosti oziroma oblikabolusa se preračuna upoštevajoč tudi efekte zaradi nehomogenosti tkiva (kosti, zračneluknjice).

4.2 Modulacija dosega

Modulacija dosega je pomembna predvsem za terapijo z delci težjimi od protonov, ki imajo ši-rino Breggovega vrha veliko ožjo kot, je velikost rakastega tkiva. Velikosti tumorjev so tipičnood 0,5 cm do 16 cm, medtem ko je razširitev Braggovega vrha zaradi energijskih fluktuacijin energijske širine okoli 1 mm (odvisna od delcev) [8]. Za zdravljenje potrebujemo enako-merno porazdeljeno biološko dozo preko celotnega tarčnega volumna, zato morajo Braggovvrh razširiti, takšnemu razširjenemu vrhu pravijo SOBP (spread out Bragg peak).

Razširitev dosežemo z seštevanjem večih žarkov, ki imajo različne dosege. Določiti morajodelež, od celotnega števila delcev, uporabljenih za obsevanje, v odvisnosti od dosega. Temudeležu pravijo "žarkovna utež". Če zanemarimo razpadanje delcev med potjo po snovi, lahkouteži določimo na naslednji način, shematično prikazan na sliki 10. Doza na razdalji di vSOBP je vsota vsota doz posameznih Braggovih krivulj pri di:

10

Slika 10: Seštevanje po-sameznih Braggovih krivuljv SOBP. SOPB je na slikioznačen z črtkano črto. Vi-šine posameznih Braggovihvrhov so določene z žarkov-nimi utežmi, tako da je pre-jeta doza čim bolj enako-merna. Vir: [5]

D(di) =m∑j=1

WjDj(di) (7)

V zgornji enačbi je Dj(di) doza pri globini di za Braggovo krivuljo z dosegom Rj , ker jej = 1, . . . ,m. Rm je maksimal doseg, Wj je j-ta utež. Označimo z Qj izračunan LET za j-toBraggovo krivuljo na globini di, potem je povprečen LET:

Q(di) =m∑j=1

WjDj(di)Qj(dj)D(di)

K(di) = e−αD(di)−βD2(di) (8)

K je delež preživetih celic, ki so obsevane z dozo D. Enačba je najpogosteje uporabljenalfa-beta model [8] stran 2075, ki temelji na dveh parametrih α(Q) in β(Q), dobljenih izeksperimentalnih podatkov. Žarkovne uteži so nato določene z minimiziranjem naslednjefunkcije:

min[

b∑i=a

[K0 −K(di)]]2

, (9)

kjer i = a, . . . , b predstavlja intervale v področju tumorja in K0 želeno preživetje celic.V praksi takšno rezširitev dosežejo na nasljednje načine:

⇒ Dinamična modulacijaPri dinamični modulaciji je željen SOBP dobljen z superpozicijo Braggovih vrhov, prirazličnih dosegih. Doseg prilagajajo z spremembami energije pospeševalnika (predvsemsinhrotroni) ali z spreminjanjem debeline absorberjev opisanih v prejšnem poglavju.Ker je širina vrha zelo amjhna v primerjavi z tumorjem, pogosto z posebnimi filtri vrhrazširijo do približno 1 cm in nato te mini vrhove združujejo.

⇒ PropelerModulacijo izvajajo tudi z propelerjem oziroma absorberjem v obliki ventilatorja, ki semu debelina krilc pravilno spreminja in se z veliko hitrostjo vrti. Žarek prehaja propelerizven njegove osi vrtenja. Rezila so izdelana iz pleksi stekla ali lucita, njihova debelina

11

se spreminja kot to določajo žarkovne uteži Wj . Vsako takšno rezilo pri prehodu žarkamodulira tega dvakrat.

4.3 Transverzalna razširitev žarka delcev

Žarki iz pospeševalnikov so običajno dobro fokusirani. Velikost žarka je določena z emitanco?žarka, ki je definirana kot produkt polmera žarka x in njegove divergence x′. Emitanca zamoderne medicinske pospeševalnike je tipično ε = 10π10−6mrad. To pomeni, da je premeržarka, ko prepotuje 5 m okoli 40 mm. Pri mnogih terapijah je za zdravljenje potrebno širokoenakomerno polje sevanja, pogosto tudi do velikosti 30 cm × 30 cm. Tako velika površina jeposledica nepravilnih oblik preseka tumorjev, sama površina preseka, je običajno manjša. Daz žarkom pokrijemo takšno območje, ga je potrebno prečno razširiti. Cilj je, ustvariti dovoljveliko polje, da tarčno tkivo prejme enakomerno dozo z negotovostjo ±2, 5%.

Pri širjenju žarka moramo biti pozorni tudi na optimizacijo karakteristik takšnega žarka,kot so oster padec doze na oddaljenem robu tarčnega tkiva, oster padec doze ob stranehtarčnega tkiva, nastanek nevtronov, v primeru težkih ionov, njihovo razpadanje, preprostostnastavljanja žarka, ponovljivost, stabilnost oddane doze in pacientova varnost. Obstaja mnogorazličnih metod za stransko razširitev žarka, običajno jih delimo na statične (pasivne) indinamične (aktivne) žarkovne sisteme.

4.3.1 Pasivni žarkovni sistem

Pasivne metode temeljijo predvsem na sipanju žarkov na sipalcih ali pa se uporabljajo multi-polni magnetni sistemi.

a) Sipanje na enojni foliji. To je najpreprostejša metoda, uporablja le eno sipalno folijo aliploščo. Kadar delčni žarek prečka snov, se pot vsakega delca ukrivi, zaradi Columb-ovegasipanja na jedrih. Delež delcev dN

N , ki odletijo v prostorski kot dΩ opisuje dvodimenzi-onalna Gaussova porazdelitev. Zaradi te lastnosti je tudi doza, ki bi jo telo prejelo zatakšnim sipalcem dvodimenzionalna Gaussova [7]

d2N

N= 1

2πθ20e−θ

2/2θ20 sin θdθdφ D(r) = 1

πr2 e−(r2/r2) (10)

θ0, je parameter, ki karakterizira širino porazdelitve, in je odvisen od vrstnega številadelcev v žarku, njihove gibalne količine, debeline sipalnega materjala. r je odvisen odθ0 in poti prepotovane od folije.Klinične zahteve dovoljujejo varianco doze le ±2, 5%, zato so za zdravljenje uporabni ležarki znotraj zelo majhnega radija r izkoristek žarka je zato zelo majhen le okoli 5%.Ta metoda je uporabna le za zdravljenje majhnih tarč, kot so očesni tumorji, kjer jepotreben radij manjši od 2 cm.

b) Dvojno sipanje. Enojno sipanje torej žarka ne razširi dovolj. Večjo površino enakomernedoze lahko dosežejo z dvojnim sipanjem, prikazanim na sliki 11. Žarek najprej spustijopreko sipalnega medija in dobijo zgoraj opisano porazdelitev doze. Nato postavijo v

12

X

Drugisipalec Drugisipalec

Prvisipalec Drog Prvisipalec Veödrogov

Il Razsir eno

arek Žarekpolje

KolimatorKolimator

ry, r laocenter

A

Slika 11: Na sliki je prikazan osnovni princip razširitve žarka z dvojnim sipanjem. Na levi uporabijo en drog,na desni pa več drogov in s tem še bolj razširijo žarek. Vir: [8]

sredino tega žarka valjast drog, dovoljšne višine, da ne prepusti srednjega dela žarka,tam kjer je doza največja. Sedaj je intenziteta žarka porazdeljana v obliki obroča, če taobroč prerežemo z ravnino, ki gre skozi centralno os žarka, dobimo dva vrhova. Za tempostavijo drugi sipalec primerne debeline. Ta povzroči da delci difundirajo iz teh dvehvrhov in zapolnejo praznino v sredini. Tako dobijo širše območje enakomerne doze.Za še širša področja lahko uporabijo namesto droga, drog v obliki obroča (valj z lu-knjo po sredini) ali več takšnih drogov razporejenih koncentrično z primernimi radiji.Tako dobijo tri vrhove oziroma štiri, ki jih potem z drugim siplacem združijo v enako-merno področje. Za čim manjšo porabo energije pri radioterapiji, je pomembna lastnostizkoristek začetnega žarka. Kolikšen delež začetne intenzitet, se uporabi za zdravljenjerakastega tkiva. Kot smo videli se pri proizvajanju velikih ravnih področij velik del žarkaustavi v drogu, zato pri tej metodi razširitve izkoristek zelo slab, maksimalno okrog 37%, običajno še manjši saj morajo pred pacientom namestiti še kolimatorje, ki prav takoustavijo določen delež delcev.

4.3.2 Aktivni žarkovni sistemi (dynamic beam delivery systems)

Željena oblika prečnega preseka sevanja je tukaj dosežena tako, da žarek iz pospeševalnikausmerijo izven začetne osi, da le ta opiše natančno predpisan vzorec po prerezu tumorja.Prednosti takšnega sistema so mimnimiziranje količine materialov na poti žarka, konstantnostdosega, zmanjšanje razpadanja delcev in zmanjšanje sevanja ozadja, ki ga dobi pacient.

a) Wobbler sistem Takšen sistem sestoji iz dveh dipolnih magnetov, katerih magnetni poljista postavljeni ortogonalno eno glede na drugo in glede na smer žarka. MAgnete na-pajajo z sinusno napetostjo z določeno frekvenco. Napajanje enega magneta je faznopremaknjeno glede na napajanje drugega za 90. Žarek se pri potovanju skozi magnetaukloni, zaradi prej opisanega napajanja, na tarčnem tkivu opiše krožnico. Z združitvijovečih koncentričnih krožnic, z različnimi radiji, in natančno določeno intenziteto žarka,

13

Slika 12: Pospeševalnik v centru HIT. Vir: [9]

dosežejo enakomerno pokritost površine preseka zdravljenega tkiva. Namesto magne-tov napajanih z napetostjo, lahko uporabijo tudi dva vrteča se, permanentna dipolnamagneta.

b) Skeniranje Široko polje željene distribucije doze lahko dobijo tudi z skeniranjem popodročju zdravljenega tkiva. Hitrost skeniranja in intenziteta žarka morata biti funkcijimesta kamor smo žarek usmerili. V splošnem je skener sestavljen iz dveh dipolnihmagnetov kot pri sistemuWobbler. En magnet je namenjen hitremu skeniranju v x smeri,drugi počasnemu v y smeri (x in y predstalvjata poljubni pravokotni smeri, pravokotnitudi na žarek iz pospeševalnika). Z modulacijo dosega spreminjajo še globino, do katerpride žarek, kot je opisano v poglavju 4.1.Vzorec kako moramo skenirati opišemo s porazdelitvijo relativnih točkovnih uteži S(x, y, z)in z funkcijo prispevka k dozi na mestu (x,y,z) od žarka z središčem v točki (x′, y′, z′),dozo nato izrazimo z naslednjim integralom:

D(x, y, z) =∫ ∞−∞

∫ ∞−∞

∫ ∞−∞

S(x′, y′, z′)× g(x− x′, y − y′, z − z′)dx′dy′dz′ (11)

Običajno poznamo željeno porazdelitev doze in funkcijo g, potrebujemo pafunkcijo S.Le to dobimo z dekonvolucijo zgornjega integrala. Ločimo dve metodi. Zvezno, ki joimenujemo raster skeniranje. Tukaj je funkcija S zvezna, skeniranje pa poteka tako,da uporabljajo stalen žarek iz pospeševalnika (ciklotron) ali pa skenirajo po vrsticah,eno vrstico v času enega sunka iz sinhrotrona. Drugi način pa je nezvezen, funkcijaS je sestavljena iz delta funcij pomnoženih z utežnim faktorjem. Žarek premikajo po

14

Slika 13: Metoda raster skeniranje, ki jo uporabljajo v centru HIT. Vir: [10]

diskretnih točkah, v vsaki točki pa obsevajo tkivo do prej določene doze. Pomembna jetudi funkcija g, ki more čim natančneje opisati žarek in istočasno biti čim preprostejša.

5 Center za radioterapijo - HITHeidelberg Ion Therapy Facility - HIT je prvi kompleks v Evropi, sposoben zdravljenja zprotoni in ogljikovimi ioni. Aprila 2008 so uspešno pognali pospeševalnik z tremi izhodnimižarki za terapijo, kot kaže slika 12. Ta jim ponuja knjižnico 60000 kombinacij, zbranih v tabeli1, lastnosti žarka (pozicija, energija, intenziteta, velikost žarka), ki jih načrtovalci terapijespridom uporabljajo. HIT kimpleks vsebuje tudi gibljivo stojalo (slika 12 označeno z gantry),tako da lahko, edini na svetu, žarek ogljikovih ionov usmerijo v pacienta iz katerekoli smeri.Pospeševalnik sestoji iz dveh izvorov ionov, ogljikovih in protonskih. Iz izvorov ioni preidejov predpospeševalnika, ki pospeši ione do energije 7 MeV/u. Sledi sinhrotron z obsegom 65 m,ki delce pospeši do potrebne energije. Žarek iz sinhrotrona razdelijo na štiri izhode: H1 in H2sta fiksna horizontalna žarka za zdravljenje pacientov, tretja postaja je ’gantry’, četrti izhodQA je namenjen za preverjanje kvalitete žarka in različne raziskave. Dolžina sunka žarka jenastavljna na 5 s, vendar lahko sunek med delovanjem do petkrat prekinejo, dobijo več krajšihsunkov. Še podrobneše informacije o pospeševalniku, ki ga uporabljajo najdete v [9].

Za terapijo uporabljajo tehniko raster skeniranja opisano v poglavju 4.3. Načrtovanjeterapije poteka takole. Najprej z magnetno resonanco (MR) in računalniško tomografijo (CT)izdelajo digitalni model področja obsevanja. Nato potrebujejo dober model transporta C-ionov po tkivu, ta mora biti primeren za hitro preračunavanje doze. Uporabljajo naslednjimodel [10]:

D(Ebeam, ~r)[Gy] = (1, 6× 10−8)d(Ebeam, z)[

MeV

gcm( − 2)

]N

2πσ2[mm2] exp(−1

2r2

σ2

), (12)

15

Tabela 1: Žarkovni parametri za pospeševalnik delujoč v centru HIT. Vir: [9]

Parameter Korak Protoni OgljikEnergija 255 48 - 221 MeV/u 88- 430 MeV/uProdornost 255 20-300 mm 20-300 mmVelikost žarka 4 8-20 mm 4-12 mmIntenziteta 10 8 · 107 − 2 · 109 1/s 2 · 106 − 8 · 107 1/sIoni/izliv 10 4 · 108 − 2 · 1010 1 · 107 − 4 · 108

Mesto 3 H1, H2, QA H1, H2, QA

Slika 14: Porazdelitev toka delcev, po kosih prikazanih na sliki 13. Vir: [10]

r je razdalja od središča žarka, σ širina žarka odvisna od pospeševalnika in N je številovseh delcev. Najpomembnejša količina je d(Ebeam, z), ki je pravzaprav Braggova krivulja,prikazana na sliki 2, dobro analitično aproksimacijo za protonski žarek najdete v [12]. Prižarku iz C-ionov pa je potrebno upoštevati še razpadanje teh ionov mod potjo na delce zmanjšim vrstni številom2. Druga zahteva je implementacija tehnike inverznega načrtovanja.To je, tok delcev je potrebno določiti z optimizacijo doze po enačbi (9). Nato tarčo razrežejo navzporedne ravnine in vsak kos obsevajo, kot kaže slika 13. Le najbolj oddaljen kos je obsevanenakomerno, medtem ko so ostali obsevani nehomogeno, kot kaže slika 14, zarad oblik tumorjain nehomogenosti tkiv, ki jih žarek prepotuje.

Od otvoritve novembra 2009, lahko v tem centru zdravijo 1300 pacientov na leto. Zgradiliso ga pod tehničnim vodstvom GSI (Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH), kije za Siemens AG razvil ’turnkey’ pospeševalnik opisan zgoraj. Predenj so zgradili HIT so vGSI centru zdravili že 450 pacientov, na sliki 15 je prikazana uspešnost zdravljenja enega izmedpacientov. Zaradi uspešnosti zdravljenja, so se odločili za postavitev centra HIT. Strošek zazdravljenje enega pacienta je 20000 evrov, to je dvakrat do trikrat več kot cena zdravljenja zkonvencionalnim sevanjem.

2Kako upoštevajo razpadanje in optimizacija doze je podrobneje opisana v člankih [10] in [11]

16

Slika 15: Primer pacienta z tumorjem v glavi: pred(levo) in šest tednov po (desno) terapiji z ogljikovimi ioni.

6 ZaključekRadioterapija se je do danes že zelo dobro razvila. Tudi terpija z težjimi nabitimi delci, kiima premnoge prednosti pred konvencionalno terapijo. Pogoj za to je seveda razvoj pospe-ševalnikov, ki so pri tej vrsti terapije zelo pomemben člen. Vendar ne gre pričakovati, da bita terapija povsem nadomestila klasično terapijo z X-žarki. Danes je konvencionalna terapijaz fotoni zelo uspešna pri zdravljenju večine tumorjev in bo tudi ostala ena od nepogrešljivih’osnov’ pri zdravljenu raka. Več let je bilo kovencionalno sevanje najuspešnejša in največkratuporabljena terapija za paciente, ki so že prestali operativni posg. Uporabljena je bila pri večkot polovici vseh pacientov z rakom. Terapija z težjimi delci se bo zaradi visokih stroškovuporabljala predvsem za zdravljenje globoko pozicioniranih ali zelo odpornih tumorjev.

Literatura[1] http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/19851.htm, december, 2009

[2] Franc Cvelbar Merjenje ionizirajočega sevanja DMFA-založništvo 2003 str. 63-75

[3] Gerhard Kraft Tumor therapy with heavy ions Julij 2007,http://www.gsi.de/documents/DOC-2007-Jul-130-1.pdf

[4] Manca Podvratnik, Škodljivost ionizirajočega sevanja, 27. marec 2010, seminar

[5] E. B. Podgorsak Radiation oncology physics: a handbook for teachers and students.IAEA 2005

[6] George B. Coutrakon Accelerators for Heavy-charged-particle Radiation Therapy. Tech-nology in Cancer Research and Treatment ISSN 1533-0346 Volume 6, Number 4 Supple-ment, August 2007

[7] E. Segre, Experimental Nuclear Physics, (Wiley, New York, 1953), Vol. I, p. 282

17

[8] W. T. Chu, B. A. Ludewigt in T. R. Renner, Instrumentation for treatment of can-cer using proton and light-ion beams(Review). Scientific Isntrumentation 64, 2055-2121(1993)

[9] D. Ondreka in U. Weinrich, The Heidelberg ion therapy (HIT) accelerator coming intooperation EPAC(2008), Genoa, Italija.

[10] M Krämer, O Jäkel, T Haberer, G Kraft, D Schardt in U Weber, Treatment planning forheavy-ion radiotherapy: physical beam model and dose optimization, Phys. Med. Biol.2000;45/11:3299-3317

[11] M. Krämer in M. Scholz. Treatment planning for heavy-ion radiotherapy: calculationand optimization of biologically efective dose. Pyse. Med. Biol. 2000;45/11:3319-3330.

[12] T. Bortfeld in W. Schlegel, An analytical approximation of depth-dose distribution fortherapeutic proton beams Phys. Med. Biol. 41(1996).

18