UNIVERSIDADE DE SO PAULO
ESCOLA DE EDUCAO FSICA E ESPORTE
Caquexia do cncer: potencial teraputico do treinamento fsico aerbio sobre o
msculo esqueltico
Christiano Robles Rodrigues Alves
So Paulo
2017
UNIVERSIDADE DE SO PAULO
ESCOLA DE EDUCAO FSICA E ESPORTE
Caquexia do cncer: potencial teraputico do treinamento fsico aerbio sobre o
msculo esqueltico
Christiano Robles Rodrigues Alves
So Paulo
2017
CHRISTIANO ROBLES RODRIGUES ALVES
Caquexia do cncer: potencial teraputico do treinamento fsico aerbio sobre o
msculo esqueltico
Tese apresentada Escola de Educao Fsica
e Esporte da Universidade de So Paulo, como
requisito parcial para a obteno do ttulo de
Doutor em Cincias
rea de Concentrao: Estudos Biodinmicos
da Educao Fsica e Esporte
Orientador: Profa. Dr
a. Patricia Chakur Brum
So Paulo
2017
FOLHA DE APROVAO
Autor: ALVES, Christiano Robles Rodrigues
Ttulo: Caquexia do cncer: potencial teraputico do treinamento fsico aerbio sobre o
msculo esqueltico
Tese apresentada Escola de Educao Fsica
e Esporte da Universidade de So Paulo, como
requisito parcial para a obteno do ttulo de
Doutor em Cincias
Data:___/___/___
Banca Examinadora
Prof. Dr.:____________________________________________________________
Instituio:______________________________________Julgamento:___________
Prof. Dr.:____________________________________________________________
Instituio:______________________________________Julgamento:___________
Prof. Dr.:____________________________________________________________
Instituio:______________________________________Julgamento:___________
Prof. Dr.:____________________________________________________________
Instituio:______________________________________Julgamento:___________
Prof. Dr.:____________________________________________________________
Instituio:______________________________________Julgamento:___________
AGRADECIMENTOS
Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo (FAPESP) pelo suporte
financeiro durante todo o processo (16/01478-0, 14/03016-8, 12/25240-1 e 12/02528-0).
Profa. Dra. Patricia Chakur Brum, por me receber em seu laboratrio e sempre
acrescentar muito para o meu crescimento profissional e pessoal. Agradeo pela orientao
durante todo o processo do doutorado e pelo constante empenho para desenvolver nossa rea
de atuao, seja como pesquisadora, comunicadora ou mentora.
Aos meus colegas do Laboratrio de Fisiologia Celular e Molecular do Exerccio da
EEFE-USP. Agradeo pelas discusses enriquecedoras do cotidiano e pela dedicao em cada
experimento realizado. Obrigado a todos pela aprendizagem proporcionada!
Aos colaboradores de diferentes laboratrios em So Paulo que foram fundamentais
para a realizao desse estudo e/ou para o incio de novos projetos nessa mesma temtica.
INCOR FMUSP: Prof. Dr. Carlos Eduardo Negro; ICESP FMUSP: Prof. Dr. Roger
Chammas, Dr. Doutor Gilberto de Castro Jr, Marcelo V. Negro, Dra. Daniele de P. Faria,
Camila de G. Carneiro, Alexandre T. Garcez e Dra. Camila M. Melo; ICB-USP: Prof. Dr.
Niels O. S. Cmara; Instituto Butantan: Dra. Yara Cury e Dra. Vanessa P. Gutierrez; e
Hospital Srio-Libans: Dra. Anamaria A. Camargo e Dr. Pedro A. Galante.
Ao Prof. Dr. Ulrik Wislff e ao Prof. Dr. Geir Slupphaug pela superviso durante o
perodo de intercmbio na NTNU em 2013. Agradeo tambm a todos os meus colegas da
Noruega que me ajudaram e compartilharam timos momentos durante esse perodo de
intercmbio. Serei eternamente grato a todos envolvidos nesse processo.
Ao Prof. Dr. Jorge L. Ruas pela colaborao e por me receber para um estgio em seu
laboratrio no Karolinska Institutet na Sucia em 2015.
Profa. Dra. Laurie J. Goodyear, pela superviso no perodo de intercmbio na
Harvard Medical School em 2016 e aos meus colegas de Boston pelas interminveis
discusses filosficas fundamentais para renovar as energias nas ltimas etapas do doutorado.
minha famlia. Sobretudo, minha me e ao meu pai por serem os principais
responsveis pela minha criao e educao. E minha namorada, Lilian Cruz, que apareceu
para dar um sentido na minha vida. Agradeo pelo companheirismo, dedicao e pacincia.
Por fim, agradeo EEFE-USP, onde fiz minha graduao (2008-2011) e doutorado
(2012-2017). Muito obrigado aos inmeros alunos, funcionrios e docentes pela
aprendizagem proporcionada durante esses nove anos convivendo na EEFE-USP.
"Exercise is not magic. It is series of chemical reactions involving muscle"
Bruce Spiegelman
JCI's Conversations with Giants in Medicine (2013)
RESUMO
ALVES, CHRISTIANO ROBLES RODRIGUES. Caquexia do cncer: potencial
teraputico do treinamento fsico aerbio sobre o msculo esqueltico. 2017. 137 f. Tese
(Doutorado em Cincias) Escola de Educao Fsica e Esporte, Universidade de So Paulo,
So Paulo. 2017.
A caquexia do cncer uma sndrome multifatorial cuja principal caracterstica a atrofia do
msculo esqueltico, resultando na progressiva incapacidade funcional do paciente. Essa
sndrome est diretamente associada a uma reduo da tolerncia ao esforo fsico e uma
menor sobrevida em pacientes com cncer. O tratamento farmacolgico para a caquexia ainda
muito limitado, possivelmente devido caracterstica multifatorial dessa sndrome. Nesse
sentido, as evidncias indicam que uma abordagem multimodal necessria para atenuar a
caquexia, incluindo estratgias no-farmacolgicas como o treinamento fsico. Contudo, os
mecanismos envolvidos nos efeitos teraputicos do treinamento fsico sobre a caquexia do
cncer ainda foram pouco explorados. Portanto, esse estudo teve como objetivo central avaliar
os efeitos do treinamento fsico aerbio sobre a disfuno do metabolismo energtico e a
atrofia muscular em modelos experimentais de caquexia do cncer, alm de explorar os
mecanismos envolvidos nos possveis efeitos teraputicos do treinamento fsico. Para isso,
inicialmente padronizamos um modelo de caquexia em ratos utilizando injeo de clulas
tumorais Walker 256 na medula ssea. Esse modelo apresentou consistente crescimento
tumoral e atrofia muscular. Avaliamos sobre esse modelo os efeitos de dois protocolos
diferentes de treinamento fsico aerbio, a saber: treinamento fsico aerbio contnuo em
intensidade moderada (MIT, do ingls moderate intensity training) e o treinamento fsico
intervalado em alta intensidade (HIIT, do ingls high-intensity interval training). Embora no
tenham sido observados efeitos sobre o crescimento tumoral, o MIT e o HIIT melhoraram a
capacidade aerbia e aumentaram a sobrevida dos animais, sugerindo que o treinamento fsico
aerbio induz efeitos benficos durante a progresso da caquexia do cncer. De fato, o HIIT
normalizou marcadores de estresse oxidativo e reestabeleceu a funo do msculo
esqueltico. Com o intuito de explorar mecanismos responsveis por esses benefcios,
realizamos uma anlise protemica de larga escala no msculo esqueltico de ratos controle,
do modelo Walker e do modelo Walker submetido ao HIIT. Nessa anlise identificamos a
COP9 signalosome complex subunit 2/Thyroid receptor interacting protein 15
(COPS2/TRIP15) como uma das principais protenas alteradas, estando o seu contedo
reduzido no msculo esqueltico de ratos com caquexia e normalizado aps a realizao do
HIIT. Resultados similares foram observados em outro modelo experimental de cncer
(B16F10 em camundongos) submetido ou no ao HIIT. Na prxima etapa buscamos avaliar
se a COPS2/TRIP15 poderia apresentar um papel teraputico no msculo esqueltico. Para
isso, realizamos a superexpresso dessa protena em miotubos primrios de camundongos. Os
miotubos foram incubados com meio de cultura previamente condicionado em clulas
tumorais por 48 horas para induzir disfuno do metabolismo e perda de contedo proteico.
Contudo, a superexpresso da COPS2/TRIP15 nos miotubos no foi suficiente para impedir
os efeitos induzidos pelo meio condicionado. Em suma, essa tese de doutorado demonstrou
que o HIIT foi capaz de atenuar a intolerncia ao esforo fsico e normalizar o contedo de
COPS2/TRIP15 no msculo esqueltico em diferentes modelos experimentais de caquexia do
cncer. Esses resultados pr-clnicos abrem perspectivas de avaliar os efeitos do HIIT em
pacientes com caquexia do cncer. Novos experimentos so necessrios para entender a
funo da COPS2/TRIP15 no msculo esqueltico durante a progresso da caquexia.
Palavras-chave: Exerccio; Treinamento fsico aerbio; Cncer; Caquexia; Atrofia muscular.
ABSTRACT
ALVES, CHRISTIANO ROBLES RODRIGUES. Cancer cachexia: potential therapeutic
effects of aerobic exercise training on skeletal muscle. 2017. 137 f. Tese (Doutorado em
Cincias) Escola de Educao Fsica e Esporte, Universidade de So Paulo, So Paulo.
2017.
Cancer cachexia is a multifactorial syndrome characterized by skeletal muscle wasting,
resulting in a functional impairment. This syndrome is associated with exercise intolerance
and early mortality in cancer patients. Pharmacological treatment is still limited, perhaps due
to the multifactorial characteristics of this syndrome. In this sense, evidences indicate that a
multimodal approach is necessary to counteract cachex
