Úloha neurotransmiterov pri ochoreniach nervového systému · PDF fileÚloha neurotransmiterov pri ochoreniach nervového systému B.Mravec,B.Kukanová,J.Pečeňák Poznatky o funkciách

Úloha neurotransmiterovpri ochoreniach nervového systému

B. Mravec, B. Kukanová, J. Pečeňák

Poznatky o funkciách neurotransmiterových systémov umožnili as-poň čiastočne pochopiť etiopatogenézu niektorých neurologických, neu-ropsychiatrických a neurodegeneratívnych ochorení. Významným prí-spevkom v tomto procese bolo odhalenie mechanizmu účinku niektorýchliekov účinných pri liečbe rôznych psychických a neurologických porúch(napr. neuroleptiká, antidepresíva). Výsledkom je cielený vývoj novýchliekov, či liekových skupín. Látky používané na liečbu neuropsychiatric-kých ochorení účinkujú prostredníctvom zásahu do procesov spojenýchso syntézou, uvoľňovaním, spätným vychytávaním, biodegradáciou neu-rotransmiterov, ako aj ich priamym pôsobením na receptory (Carlsson,1999). V súčasnosti sa vo výskume etiopatogenézy neuropsychiatrickýchochorení sústreďuje stále viac pozornosti na úlohu neurotransmiterov,resp. neuromodulátorov zo skupiny neuropeptidov. Neuropeptidy častovystupujú ako kotransmitery, ktoré modulujú efekt klasických (malo-molekulových) neurotransmiterov (Holsboer, 2003).K aspoň čiastočnému objasneniu mechanizmov vzniku neuropsy-

chiatrických ochorení prispievajú do značnej miery experimenty na la-boratórnych zvieratách. Súčasné poznatky, často získané práve z ani-málnych experimentov, naznačujú možné mechanizmy vzniku týchto

180

6 Úloha neurotransmiterov pri ochoreniach nervového systému 181

ochorení a smery ďalšieho výskumu. Od komplexného pochopenia eti-opatogenézy a patofyziologických procesov, ktoré sa zúčastňujú navzniku a udržiavaní neuropsychiatrických ochorení, sme však stálevzdialení. Preto v nasledujúcom texte budú uvedené pri jednotlivýchochoreniach aj informácie, ktoré majú často charakter hypotéz. Ichsprávnosť môže určiť až ďalší výskum a predovšetkým overenie novýchpoznatkov v klinickej praxi.

Neurodegeneratívne ochoreniaB.Mravec

Neurodegeneratívne ochorenia tvoria veľkú skupinu ochorení. Preniektoré z nich je charakteristický akcelerovaný zánik skupín neuró-nov, ktoré syntetizujú určitý neurotransmiter. Napríklad pri Alzheime-rovej chorobe dochádza k výraznému zániku cholínergických neurónov;pri Parkinsonovej chorobe zanikajú prednostne dopamínergické neuróny(Mattson a spol., 2002).Veľká pozornosť sa venuje štúdiu vekom podmieneného poklesu poč-

tu dopamínergických neurónov v substantia nigra a poklesu dopamíner-gickej inervácie striata (Palmer a Remosky, 1993). Kým pri narodenísubstantia nigra obsahuje približne 400 tisíc dopamínergických neuró-nov, vo veku 60 rokov je to priemerne iba 250 tisíc. U pacientov s Parkin-sonovou chorobou je tento úbytok dopamínergických buniek zrýchlený– vo veku 60 rokov je ich iba 60–120 tisíc (obr. 6.1). Predpokladá sa,že na zvýšenej vulnerabilite neurónov niektorých neurotransmiterovýchsystémov (prevažne dopamínergického) sa zúčastňujú excitotoxické me-chanizmy (Raz, 2001).Pokles počtu neurónov sa týka aj noradrenalínergických neurónov

v locus coeruleus. So zvyšujúcim sa vekom sa však pozoroval vzostupaktivity monoaminooxidázy. Predpokladá sa, že zvýšená biodegradáciamonoamínov sa môže zúčastňovať na znížení množstva noradrenalínuaj sérotonínu a viesť k zmenám v činnosti neuroendokrinných systé-mov hypotalamu, ako aj striedania spánku a bdenia. Na kognitívnomdeficite pozorovanom v súvislosti zo starnutím a Alzheimerovou cho-robou sa pravdepodobne významne zúčastňuje zmenená činnosť cho-línergického systému. Štúdie preukázali, že v súvislosti zo starnutímu pacientov s Alzheimerovou chorobou dochádza napríklad k zmenám

182 NEUROTRANSMITERY

Obr. 6.1 Úbytok počtu dopamínergických neurónov v oblasti substantia nigra(u pacientov s Parkinsonovou chorobou dochádza k ich rýchlejšiemu úbytku)

(Roth a Růžička, 1998).

v transporte cholínu, uvoľňovaní actylcholínu a zmenám génovej ex-presie nikotínových aj muskarínových receptorov (Terry a Buccafusco,2003). U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa dokázal pokles poč-tu cholínergických neurónov v oblastiach bazálneho predného mozgu(Rehman a Mason, 2001).

Parkinsonova choroba

Parkinsonova choroba je neurodegeneratívne ochorenie prejavujúce samotorickými poruchami, medzi ktoré patria tremor, bradykinéza, rigi-dita a poruchy posturálnych funkcií (Grafton, 2004). Výskum etiopato-genézy Parkinsonovej choroby predstavuje jeden z najlepších príkladovuplatnenia experimentálne získaných poznatkov v liečbe narušenej fun-kcie CNS. Pozorovanie vplyvu farmakologicky navodenej deplécie dopa-mínu spolu so zistením signifikantného poklesu počtu dopamínergickýchneurónov v oblasti substantia nigra pri autopsii v mozgoch pacientovs Parkinsonovou chorobou viedli k zavedeniu liečby tohto ochorenia


pomocou prekurzora dopamínu – látky L-DOPA (Kordower a Goetz,1999; Roe, 1999).Predpokladá sa, že idiopatická forma Parkinsonovej choroby je za-

príčinená pôsobením genetických aj environmentálnych vplyvov. Vý-sledkom je zánik dopamínergických neurónov v substantia nigra, ktorývedie ku klinickým symptómom ochorenia (Steece-Collier a spol., 2002).Uvažuje sa, že na zániku dopamínergických neurónov v substantia nigrasa zúčastňujú toxické deriváty dopamínu, kyslíkové radikály, exogénnetoxické látky a iné faktory, ktoré vedú cez kaskádu procesov k apoptózetýchto buniek (Maguire-Zeiss a spol., 2005). Na degenerácii dopamíner-gických buniek sa pravdepodobne zúčastňuje aj interakcia medzi do-pamínom a α-synukleínom, narušená činnosť ubikvitínového systémupodmienená alterovaným proteínom parkinom, ako aj narušenie čin-nosti mitochondriálneho komplexu I (Steece-Collier a spol., 2002; Daw-son a Dawson, 2003). V etiopatogenéze Parkinsonovej choroby a inýchneurodegeneratívnych ochorení sa uvažuje aj o pôsobení NO. Predpo-kladá sa, že NO sa môže zúčastňovať na narušení mitochondriálnehotransportného systému elektrónov, čo môže zapríčiniť alteráciu energe-tického metabolizmu neurónov (Carreras a spol., 2004; Duncan a Hea-les, 2005).Klinické symptómy Parkinsonovej choroby sú podmienené zrých-

leným zánikom pigmentových buniek v substantia nigra, ktoré synte-tizujú neurotransmiter dopamín (obr. 6.1). Následkom toho dochádzak deficitu dopamínu v oblasti bazálnych ganglií (obr. 6.2). Okrem bu-niek v oblasti substantia nigra dochádza u pacientov s Parkinsonovouchorobou k neurodegeneratívnym zmenám aj v amygdale, substantia in-nominata, locus coeruleus (noradrenalínergické neuróny), VTA (dopa-mínergické neuróny), nuclei raphe (sérotonínergické neuróny), nucleusdorsalis nervi vagi a intermediolaterálnom stĺpci miechy (nachádzajúsa tam sympatikové pregangliové neuróny) (Lang a Lozano, 1998). Ažv poslednom období sa ukázalo, že pri Parkinsonovej chorobe dochádzaaj k zániku sympatikových zakončení inervujúcich srdce, čo môže pod-mieňovať autonómnu dysreguláciu činnosti kardiovaskulárneho systému(Goldstein a spol., 2000, 2005).Zachovaná receptorová odpoveď na dopamín pri Parkinsonovej

chorobe je predpokladom úspešnej liečby prekurzorom dopamínu(L-DOPA), dopamínergickými agonistami, látkami zvyšujúcimi uvoľňo-vanie dopamínu a inhibítormi enzýmov zúčastňujúcimi sa na biodegra-


Obr. 6.2 Schéma zobrazujúca okruhy bazálnych ganglií, ktorých činnosť je

u pacientov s Parkinsonovou chorobou narušená. Zánikom dopamínergických

neurónov v substantia nigra dochádza k dysregulácii týchto okruhov. Hrúbkačiar vyjadruje aktivitu danej nervovej dráhy. SNc – substantia nigra, pars com-

pacta; SNr – substantia nigra, pars reticularis; GPi – globus pallidus internus;

GPe – globus pallidus externus; STN–nucleus subthalamicus; PPN–nucleus pe-dunculopontinus; CM–nucleus centromedianus thalami; VA–nucleus ventra-

lis anterior thalami; VL – nucleus ventralis lateralis thalami; D1R, D2R–dopa-mínergické receptory (modifikované podľa Siegel a spol., 2006).

dácii dopamínu. Cieľom všetkých týchto postupov je zvýšiť množstvodopamínu v synapsách, resp. zvýšiť stimuláciu postsynaptických do-pamínergických receptorov v oblasti bazálnych ganglií (Colcher, 2002).Pretože v bazálnych gangliách pri deficite dopamínu dochádza k relatív-


nej prevahe pôsobenia cholínergického systému, používajú sa na liečbuParkinsonovej choroby aj anticholínergiká (Ježová, 1998). Okrem far-makologickej liečby sa využívajú ablačné zásahy (vyradenie časti talamualebo globus pallidus) a hĺbková elektrická stimulácia (v oblasti nuc-lei thalamici, globus pallidus internus, nucleus subthalamicus). Expe-rimentálne sa uskutočňuje aj transplantácia dopamínergických buniek(William, 2001).Okrem Parkinsonovej choroby sa rozpoznáva aj parkinsonovský syn-

dróm, ktorý môže byť zapríčinený postsynaptickým defektom na úrovnidopamínergických receptorov v corpus striatum (napr. po vaskulár-nom, toxickom alebo poúrazovom poškodení). Špecifickým prípadomv rámci sekundárneho parkinsonovského syndrómu je blokáda dopa-mínergických receptorov navodená látkami s neuroleptickým účinkom(Höschl a spol., 2004).

SchizofréniaJ.Pečeňák, B.Mravec

Schizofrénia je psychotické ochorenie, ktoré zasahuje celú osobnosťpostihnutého človeka s dominujúcimi prejavmi v oblasti vnímania, mys-lenia, emotivity, vôle a konania. Pre schizofréniu je charakteristická nie-len mnohotvárnosť psychopatogických prejavov, ale aj rôznorodý prie-beh a reakcia na liečbu. Ochorenie je klinicky charakterizované dvomahlavnými skupinami symptómov. Medzi pozitívne symptómy zaraďu-jeme halucinácie, bludy a dezorganizované myslenie a konanie. Nega-tívne symptómy sú menej nápadné, ale veľmi dôležité pre prognózuochorenia. Patrí sem napr. nedostatok vôľovej aktivity, sociálna izo-lácia a zanedbávanie starostlivosti o seba. Dôležité sú však aj ďalšiepríznaky. Narušenie kognitívnych funkcií (kognitívny syndróm), medziktoré patrí napr. porucha pracovnej pamäte, poruchy tzv. výkonovýchfunkcií, alebo narušenie plynulosti reči, považujú v súčasnosti niektoríautori za najdôležitejšiu súčasť ochorenia. Aj často sa vyskytujúce de-presívne príznaky majú dôležitý klinický význam (Pečeňák a spol., 2005;Coyle, 2006).Predpokladá sa, že schizofrénia je výsledkom multifaktoriálneho pô-

sobenia genetických a environmentálnych faktorov (Miyamoto a spol.,2003; Sawa a Snyder, 2003). V mozgoch pacientov so schizofréniou sa


zistili viaceré anatomicko-histologické abnormality, medzi ktoré patrínapríklad redukcia počtu neurónov a objemu mozgu, malé lézie v ob-lasti amygdaly, hipokampu a prefrontálnej kôry a zväčšenie mozgovýchkomôr (Crow, 1980; Webster, 2001). Funkčné vyšetrovacie metódy pre-ukázali abnormality v činnosti funkčných okruhov zahrňujúcich pre-frontálny kortex, talamus, limbické štruktúry a cerbelum (Andreasena spol., 1999; Coyle, 2006).Predpokladá sa, že pri schizofrénii dochádza k narušeniu viacerých

neurotransmiterových systémov (napr. dopamínergického, sérotoníner-gického, noradrenalínergického, glutamátergického) (Tsai a Coyle, 2002;Wong a Van, 2003).Pri štúdiu etiopatogenézy schizofrénie sa spomedzi neurotransmi-

terových systémov najväčšia pozornosť sústredila na úlohu dopamínu.Podnetom pre formuláciu tzv. dopamínovej teórie schizofrénie bolo po-zorovanie, ktoré ukázalo, že neuroleptiká s antidopamínergickým účin-kom potláčajú psychotické symptómy. Túto teóriu podporovalo aj pozo-rovanie výskytu extrapyramídového syndrómu, ktorý vznikal ako ved-ľajší nežiaduci účinok neuroleptickej liečby. Extrapyramídový syndrómbol prejavom narušenej regulácie motoriky v dôsledku blokády dopamí-nergickej neurotransmisie v okruhoch bazálnych ganglií. Ďalším pod-kladom uvedenej teórie bola indukcia psychotických symptómov popodaní agonistov dopamínu (napr. amfetamínu). Pôvodne sa predpo-kladalo, že etiopatogenetickým podkladom schizofrénie je globálna hy-peraktivita dopamínergického systému v mozgu. V súčasnosti sa všakuvažuje o tom, že dochádza k dopamínergickej hypofunkcii v oblastiprefrontálnej mozgovej kôry a k dopamínergickej hyperfunkcii v pod-kôrových oblastiach (obr. 6.3) (Meyer-Lindenberg a spol., 2002). Podľatejto hypotézy významnú úlohu majú dopamínergická mezokortikálnadráha a mezolimbická dráha. Predpokladá sa, že kým hyperaktivita do-pamínergickej transmisie v mezolimbickej dráhe vedie k prejavom po-zitívnych symptómov, hypoaktivita v mezokortikálnej dráhe má vzťahk negatívnym symptómom. Hoci údaje o obsahu dopamínu v mozgupacientov so schizofréniou nie sú konzistentné, na jeho úlohu v etiopa-togenéze schizofrénie poukazujú viaceré štúdie. Údaje získané z expe-rimentov, v ktorých sa podával rádioaktívne značený antagonista do-pamínových receptorov, naznačujú, že u pacientov so schizofréniou jedopamínergický systém skutočne v oblasti bazálnych ganglií aktívnejšív porovnaní s kontrolnou skupinou (Abi-Dargham a spol., 2000).


Obr. 6.3 Prefrontálny-striatový model schizofrénie. Predpokladá sa, že naru-šená činnosť prefrontálnych glutamátergických neurónov vedie k strate fyzio-

logickej inhibície dopamínergickej aktivity v subkortikálnych oblastiach (napr.v striate). Hrúbka čiar vyjadruje aktivitu danej nervovej dráhy. Glu – glutamát-

ergické neuróny; GABA–GABAergické neuróny; MCDA–mezokortikálne do-pamínergické neuróny; MLDA–mezolimbické dopamínergické neuróny; PPT–

pedunkulo-pontínne glutamátergické neuróny (modifikované podľa Laruelle

a spol., 2003; Winterer a Weinberger, 2004).

Predpokladá sa, že na dysfunkcii dopamínergického systému prischizofrénii sa môže zúčastňovať aj zmenená rýchlosť metabolizmu do-pamínu. Dopamín uvoľnený do synaptickej štrbiny sa spätne vychytávadopamínovým transportérom (DAT) do nervového zakončenia, z kto-rého sa pôvodne uvoľnil, a následne je metabolizovaný prostredníc-tvom enzýmu monoaminooxidázy (MAO). Extraneuronálne je dopamínmetabolizovaný prostredníctvom MAO a katechol-O-metyltransferázy(COMT) na kyselinu homovanilínovú. V prefrontálnom kortexe na roz-diel od mezencefalických oblastí DAT chýba. Preto dopamín uvoľnenýv prefrontálnom kortexe nie je spätne vychytávaný dopamínergickýminervovými zakončeniami, ale ostáva v synaptickej štrbine a difunduje


do okolia, kde je metabolizovaný a deaktivovaný prostredníctvom en-zýmu COMT. Predpokladá sa, že v etiopatogenéze schizofrénie môžemať úlohu aj polymorfizmus génu, ktorý kóduje COMT. Jedna takátobodová mutácia (polymorfizmus Val→Met v pozícii 108/158 sekven-cie peptidu) spôsobuje, že enzým COMT preukazuje až štvornásobnevyššiu aktivitu. Dôsledkom je zrýchlený metabolizmus dopamínu v pre-frontálnej kôre a pokles jeho koncentrácie. Zdá sa však, že rozdiel v ak-tivite COMT závislý od bodovej mutácie nezostáva obmedzený len naprefrontálnu kôru, kde je význam aktivity COMT podstatný. Mecha-nizmom nepriameho ovplyvnenia smerujúceho z mozgovej kôry do pod-kôrových štruktúr prostredníctvom GABAergických neurónov dochá-dza aj k ovplyvneniu dopamínergického systému v mezencefale, čo samanifestuje zvýšenou aktivitou dopamínergickej transmisie v podkô-rových oblastiach. Tieto nálezy významne menia predstavu o primár-nom zdroji „schizofrenogénnejÿ dopamínergickej transmisie s pôvodnepredpokladaným primárnym zdrojom v mezencefale (mezokortikálnadráha). Predpokladá sa, že primárna dysfunkcia je lokalizovaná v pre-frontálnej kôre, ktorá zodpovedá za kognitívne poruchy, ktoré sú podľaniektorých názorov v centre symptomatiky schizofrénie (Akil a spol.,2003; Perlman a spol., 2004).Experimentálne údaje poukazujú na to, že zmeny v koncentrácii

dopamínu v synaptických štrbinách majú za následok na jednej straneexcesívnu stimuláciu dopamínergických D2-receptorov v subkortikál-nych oblastiach a na druhej strane zníženú stimuláciu D1-receptorovv prefrontálnej kôre. Znížená stimulácia D1-receptorov vedie k ich zvý-šenej denzite v prefrontálnej mozgovej kôre (Abi-Dargham, 2004).V etiopatogenéze schizofrénie sa uvažuje aj o úlohe interakcií medzi

dopamínergickým a glutamátergickým systémom. Predpokladá sa, žepráve narušený glutamátergický prenos prostredníctvom subpopuláciehypofunkčných NMDA-receptorov v prefrontálnej kôre sa môže zúčast-ňovať na vzniku funkčných abnormalít dopamínergického systému po-zorovaných u pacientov so schizofréniou (obr. 6.3) (Goff a Coyle, 2001;Laruelle a spol., 2003).Ďalším monoamínom, pri ktorom sa predpokladá účasť v etiopa-

togenéze schizofrénie, je sérotonín. Sérotonínová hypotéza schizofrénievychádza z pozorovaní efektu halucinogénov (LSD, meskalín), ktoréuplatňujú svoj centrálny efekt prostredníctvom 5-HT2-receptorov. Ďal-ším podporným argumentom tejto hypotézy je fakt, že väčšina nových


antipsychotík má výraznú afinitu k sérotonínovým receptorom. Okremtoho má sérotonín regulačný inhibičný vplyv na dopamínergické neu-róny. Pozornosť sa venuje aj štúdiu interakcií medzi sérotonínergickýma glutamátergickým systémom pri schizofrénii (Aghajanian a Marek,2000).Na etiopatogenéze schizofrénie má pravdepodobne podiel aj cholí-

nergický systém, pretože ovplyvňuje funkcie CNS, ktoré sú pri tomtoochorení narušené. Účasť cholínergického systému v etiopatogenéze schi-zofrénie sa predpokladá aj na základe pôsobenia antipsychotika kloza-pínu, ktorého jeden z dokázaných mechanizmov účinku je sprostredko-vaný práve cholínergickými muskarínovými receptormi (Tandon, 1999).Štúdie mozgového tkaniva získaného pri autopsii pacientov s diagnos-tikovanou schizofréniou preukázali znížené množstvo nikotínových re-ceptorov v niektorých oblastiach mozgu. Niektoré štúdie naznačujú, žeinhalácia nikotínu zvyšuje množstvo nikotínových receptorov (Breesea spol., 2000). Vzťah medzi zvýšeným výskytom fajčenia u pacientovso schizofréniou tak môže mať nielen sociálne a kulturálne pozadie,ale môže byť aj biologicky podmienený (de Leon, 1999). Ďalšie štú-die poukazujú na možnú účasť kanabinoidových receptorov v patofy-ziológii schizofrénie. Predpokladá sa, že fajčenie marihuany môže zvý-šiť riziko prepuknutia ochorenia u predisponovaných osôb (Hollister,1998; Henquet a spol., 2005). V etiopatogenéze schizofrénie sa skúmaaj možná účasť GABA a neuropeptidov (napr. β-endorfínu, cholecysto-kinínu, neurotenzínu, somatostatínu, neuropeptidu Y) (De Wied a Sigli,2002; Höschl a spol., 2004; Kinkead a Nemeroff, 2004).Dopamínová teória schizofrénie je základným teoretickým predpo-

kladom pre farmakologickú liečbu schizofrénie, no na koncepčnej úrovnisa v súčasnosti prechádza od dopamínovej teórie schizofrénie k multi-faktoriálnemu pohľadu. Uvažuje sa o komplexných interakciách medzimonoamínergickým, glutamátergickým, GABAergickým a inými neuro-transmiterovými systémami. Predpokladá sa, že primárne narušenie sanemusí týkať žiadneho z uvedených neurotransmiterových systémov, aleže môže ísť o oveľa globálnejšiu poruchu. Uvažuje sa o možnom naru-šení migrácie neurónov a tvorby spojení medzi neurónmi počas ontoge-nézy nervového systému. Pozorované neurotransmiterové abnormalityby potom mohli byť len sekundárnym následkom vývinových porúchCNS (Carlsson a spol., 2001; Sawa a Snyder, 2002; Freedman, 2003).


Afektívne poruchyB.Kukanová, J.Pečeňák, B.Mravec

Poruchy nálady (afektívne poruchy) sú závažné, často chronickéa niekedy život ohrozujúce ochorenia. Zahŕňajú skupinu porúch, ktorésa vyznačujú patologickou náladou a periodickým priebehom. Súčasnépoznatky ešte nevytvárajú dostatočné podklady pre rozdelenie afektív-nych porúch podľa mechanizmu ich vzniku. Klasifikácia afektívnych po-rúch sa neustále vyvíja a opiera sa o klinickú symptomatológiu a priebe-hové charakteristiky. Dve hlavné skupiny afektívnych porúch tvoria uni-polárna depresia (jednotlivá fáza alebo rekurentná depresia) a bipolárnaafektívna porucha, pri ktorej sa vyskytujú aj manické, či hypomanickéfázy (MKCH 10, pozri literatúra). Narastá množstvo poznatkov, na zá-klade ktorých sa uvažuje, že v etiopatogenéze afektívnych porúch majúúlohu genetické faktory, rôznorodé stresory, narušenie biologických ryt-mov, imunoendokrinné alterácie, poruchy neurotransmiterových systé-mov (neurotransmitery, receptory, postreceptorové, transportné, mem-bránové mechanizmy a iné) (Siegel a spol., 2006).

Depresia

Depresia zahŕňa viacero porúch, ktorých zjednocujúcim príznakom jeprítomnosť tzv. depresívneho syndrómu. Depresívny syndróm možnocharakterizovať ako stav s patologickou depresívnou náladou sprevádza-nou somatickými a vegetatívnymi príznakmi a zmenou psychomotoric-kého tempa (väčšinou jeho spomalenie). V rámci somatických príznakovdepresívneho syndrómu sa vyskytujú aj poruchy spánku (hyposomnia ajhypersomnia), poruchy príjmu potravy (najmä nechutenstvo) a stratalibida. Prítomnosť ranného pesima (depresia je najvýraznejšia ráno)a skorého prebúdzania sú charakteristické pre tzv. endogénnu formudepresie, táto forma však nie je v súčasných klasifikačných systémochjednoznačne vymedzená. Popri depresívnej nálade je typickým preja-vom depresívnej poruchy strata záujmov a potešenia z obvyklých čin-ností. Prítomné sebaobviňovanie môže nadobudnúť až charakter bludua môže sa vyskytovať popri iných psychotických príznakoch (haluci-nácie a ďalšie typy bludov). Pri závažnejšej depresii je vysoké rizikosamovražedného konania (Češková, 2001; Höschl a spol., 2004).


Depresívna porucha sa môže vyskytnúť ako reakcia na závažnú ži-votnú udalosť alebo ako endogénna porucha, pri ktorej sa predpokladázmena v činnosti neuronálnych systémov a iné endogénne mechanizmyvzniku. Rozlišuje sa aj tzv. symptomatická depresia, ktorá je sprie-vodným znakom niektorých telesných ochorení (napr. pri nádorovomochorení), depresia pri organickom postihnutí mozgu (napr. po trau-matickom alebo zápalovom poškodení) a farmakogénna depresia (podlhodobom užívaní neuroleptík, hormonálnej antikoncepcie). Depresiasa môže vyskytovať aj ako súčasť klinického obrazu iných psychiatric-kých porúch (napr. pri mentálnej anorexii, alkoholizme, pri porucháchosobnosti a pod.) (Höschl a spol., 2004).Aj napriek intenzívnemu výskumu v priebehu posledných desaťročí

zostávajú príčiny a mechanizmus vzniku depresie dosiaľ neobjasnené.Uvažuje sa, že na etiopatogenéze depresie sa zúčastňuje veľké množ-stvo faktorov (Hasler a spol., 2004; Nemeroff a Vale, 2005). Pozornosťsa venuje prevažne štúdiu genetických faktorov, abnormalít neurotrans-miterových systémov, endokrinného a imunitného systému, ako aj mož-ného vplyvu zmenenej neurogenézy a neuropatologickým abnormalitám(Licinio a Wong, 1999; Harrison, 2002; Taylor a spol., 2005).Klinické sledovania vedľajších účinkov látok rezerpínu a iproniazidu

zo začiatku 50. rokov 20. storočia naznačili možnú súvislosť medzi de-presiou a monoamínergickými neurónmi v CNS. Rezerpín, ktorý sa po-užíval na liečbu hypertenzie, ale aj ako neuroleptikum, vyvolával u nie-ktorých pacientov výraznú depresiu. Experimentálne štúdie na labora-tórnych zvieratách preukázali, že po podaní rezerpínu u nich dochádzak inaktivite a sedácii, teda k príznakom poukazujúcim na určitú ana-lógiu s depresívnymi symptómami u ľudí. Predpokladalo sa, že rezer-pín vyvoláva nežiaduce vedľajšie príznaky depléciou zásob monoamínovv nervových zakončeniach a následným obmedzením prenosu signálovmonoamínergickými neurónmi v mozgu. Iproniazid, ktorý sa používalna liečbu tuberkulózy, naopak vyvolával u pacientov eufóriu. Následnesa dokázal jeho terapeutický efekt pri liečbe depresie. Experimentálneštúdie zistili, že iproniazid ireverzibilne inhibuje činnosť enzýmu MAO.Inhibícia MAO iproniazidom má za následok zníženú degradáciu mo-noamínov, čo vedie k zvýšeniu množstva monoamínov v sekrečných ve-zikulách, z ktorých môžu byť vo väčšom množstve uvoľnené do synap-tickej štrbiny. Roku 1958 bol objavený imipramín látka, ktorá preuka-zovala účinnosť pri liečbe depresie. Imipramín blokuje spätné vychy-


távanie monoamínov, predovšetkým noradrenalínu, zo synaptickej štr-biny. To vedie k predĺženému a zvýšenému pôsobenie uvoľneného nor-adrenalínu, čo sa považovalo za mechanizmus antidepresívneho účinkuimipramínu. Na základe týchto pozorovaní sa formovala monoamínováhypotéza depresie. Táto hypotéza predpokladala, že na vzniku depresiesa zúčastňuje funkčný deficit monoamínergickej transmisie (sérotonínu,noradrenalínu a dopamínu) v určitých mozgových štruktúrach (Kafkaa spol., 1998; Ressler a Nemeroff, 2000; Malhi a spol., 2005). Uvažujesa preto, že medzi štruktúry, ktorých dysfunkcia sa môže zúčastňovaťna etiopatogenéze depresie, patria oblasti s najväčšou akumuláciou mo-noamínergických neurónov v mozgu (locus coeruleus a nuclei raphe).Noradrenalínergické neuróny v locus coeruleus, ako aj sérotonínergickéneuróny v nuclei raphe modulujú rozsiahle oblasti nervového systémua zároveň môžu vzájomne ovplyvňovať svoju aktivitu (Ressler a Neme-roff, 1999, 2000). Takéto usporiadanie umožňuje monoamínovým systé-mom modulovať veľké množstvo funkcií, pričom narušenie niektorýchz nich sa pozoruje práve pri depresii.Hlavným nedostatkom monoamínovej teórie je však fakt, že aj keď

látky zo skupiny antidepresív ovplyvňujú monoamínergickú transmisiurelatívne rýchlo, nástup ich antidepresívnych účinkov sa prejavuje poniekoľkých dňoch až týždňoch (Garattini a Samanin, 1988; Hindmarch,2001). Predpokladá sa preto, že antidepresívne pôsobiace látky nemu-sia uplatňovať svoj klinický efekt iba priamym ovplyvňovaním koncen-trácie monoamínov v synaptickej oblasti, ale že ich efekt je výsled-kom komplexných zmien v monoamínergickom prenose v mozgu a neu-roplastických procesoch (obr. 6.4). Podanie antidepresív môže akútnezvýšiť množstvo monoamínov v synaptickej štrbine buď inhibíciou ichspätného vychytávania, inhibíciou ich biodegradácie v neurónoch, alebozvýšením ich uvoľňovania v dôsledku blokády α2-autoreceptorov a he-teroreceptorov na monoamínergických nervových zakončeniach. Pred-pokladá sa však, že takéto relatívne rýchle zvýšenie koncentrácie mo-noamínov v synapsách môže viesť k dlhodobým adaptačným zmenám,ktorých výsledkom je desenzitizácia inhibičných autoreceptorov a he-teroreceptorov, medzi ktoré patria receptory α2 a 5-HT1B, ako aj so-matodendriticky lokalizované 5-HT1A-receptory nachádzajúce sa v rôz-nych mozgových oblastiach. Desenzitizácia týchto inhibičných recepto-rov môže viesť k zvýšenej aktivite centrálnych monoamínergických sys-témov, čo sa dáva do súvislosti s terapeutickým účinkom antidepresív


(Elhwuegi, 2004). Predpokladá sa, že za terapeutický efekt antidepresívmôže zodpovedať aj zlepšenie plasticity a odolnosti neurónov na základezmien génovej expresie, ktorá vedie k tvorbe nových proteínov.Uvažuje sa tiež o tom, že v etiopatogenéze depresie môžu mať určitú

úlohu aj iné neurotransmiterové systémy (napr. acetylcholín, GABA,glutamát, tachykiníny, neuropeptid Y). Vo fázach klinického skúšaniasú látky ovplyvňujúce neurokinínové receptory NK1 a NK2 a agomela-tín, látka, ktorá agonisticky pôsobí na melatonínových receptoroch, sadostala do fázy schvaľovacieho procesu pre klinické použitie.Na účasť cholínergického systému v etiopatogenéze depresie pouka-

zuje výskyt depresívnych zmien nálady po podaní cholinomimetík pa-cientom s afektívnymi poruchami alebo rodinnou anamnézou depresie.Predpokladá sa, že zvýšená cholínergická aktivita by sa mohla zúčast-ňovať na skrátení REM fázy spánku u depresívnych pacientov. Aj keďviacero antidepresív blokuje muskarínové receptory, novšie antidepre-síva túto vlastnosť nemajú. Ani biochemické nálezy týkajúce sa účasticholínergickej transmisie v etiopatogenéze depresie nie sú konzistentné.Aj keď sa vyskytujú symptómy úzkosti u depresívnych pacientov

často, nie sú k dispozícii ucelené poznatky, ktoré by poukazovali navzťah medzi GABAergickým systémom a depresiou.O možnej účasti glutamátergického systému v etiopatogenéze depre-

sie je iba obmedzené množstvo klinických údajov. Údaje však poukazujúna to, že viacero antidepresív vyvoláva adaptačné zmeny vo väzbe li-gandov na glutamátergické NMDA-receptory, ako aj zmenu v množstvemRNA pre NMDA-receptory. Vyšetrenie magnetickou spektroskopioupreukázalo zmenené množstvo glutamátu v mozgu pacientov s depre-siou. Keďže bunky glie majú významnú úlohu pri odstraňovaní gluta-mátu zo synaptickej štrbiny, abnormality týchto buniek sa môžu zú-častňovať na etiopatogenéze depresie prostredníctvom porušenej čin-nosti glutamátergického systému (Kugaya a Sanacora, 2005). Pozoro-valo sa, že podanie kompetitívnych a funkčných antagonistov NMDA-receptorov vyvoláva antidepresívny efekt v animálnych experimentoch.Na možný význam tachykinínov v etiológii depresie poukazujú via-

ceré klinické pozorovania. Zistilo sa, že podanie antagonistov substan-cie P pri migrenóznej bolesti ovplyvňuje u pacientov aj náladu. Ďal-šie štúdie, v ktorých sa sledovali koncentrácie substancie P v plazmea cerebrospinálnej tekutine, ako aj efekt antagonistov receptorov pretachykiníny, nepriniesli jednoznačné výsledky. Tachykiníny sa nachá-


Obr. 6.4 Schematické znázornenie noradrenalínergického a sérotonínergic-

kého synaptického prenosu, ich vzájomných interakcií a mechanizmov účinku

antidepresív. Miesta účinku antidepresív: A – inhibícia spätného vychytáva-nia monoamínov; B– inhibícia biodegradácie monoamínov enzýmom MAO-A;

C– blokáda presynaptických inhibičných autoreceptorov; D – stimulácia post-synaptických receptorov; E – aktivácia prenosu signálov a kaskády druhých

poslov. MAO-A–monoaminooxidáza A; VMAT–vezikulárny transportér pre

monoamíny; NET– transportér umožňujúci spätné vychytávanie noradrena-línu; 5-HT– transportér umožňujúci spätné vychytávanie sérotonínu; 5-HIAA–

kyselina 5-hydroxyindoloctová; DHPG– 3,4-dihydroxyfenylglykol (modifikované

podľa Leonard, 2003; Mann, 2005).


dzajú v amygdale, o ktorej sa predpokladá, že je kritickou štruktúrouregulujúcou emócie. Nachádzajú sa aj v oblastiach s intenzívnou mo-noamínergickou inerváciou, čo môže vytvárať podklad pre modulačnývplyv tachykinínov na monoamínergickú transmisiu (Stahl, 2000; Herp-fer a Lieb, 2005; McLean, 2005).Predpokladá sa, že v etiopatogenéze depresie môže mať úlohu aj

neuropeptid Y. Jeho význam v etiopatogenéze ochorenia spočíva prav-depodobne v modulácii monoamínergického prenosu, ktorú neuropep-tid Y ako kotransmiter monoamínov navodzuje (Harro a Oreland, 2001).Už pred viac ako 40 rokmi sa pozorovalo, že štatisticky významný

počet pacientov s diagnózou depresie preukazuje zvýšené plazmatickéhladiny kortizolu a jeho metabolitov. Klinické pozorovania pouka-zujú na častý výskyt depresie u pacientov s Cushingovou chorobou.Tieto pozorovania spoločne s poznatkami o zvýšenej syntéze a uvoľ-ňovaní glukokortikoidov počas stresových situácií viedli k štúdiu úlohyHPA-systému v patofyziológii depresie (Arborelius a spol., 1999; Gil-lespie a Nemeroff, 2005). U časti depresívnych pacientov sa zistili od-lišnosti denného rytmu ACTH a kortizolu, zvýšené hladiny kortizoluv moči a plazme, zvýšené koncentrácie CRH v mozgovo-miechovej te-kutine a zväčšený objem nadobličiek (Carroll a spol., 1976; Nemeroffa spol., 1984, 1992; Halbreich a spol., 1985; Deuschle a spol., 1997).Predpokladá sa, že u pacientov s depresiou sa môže zvyšovať aktivitaHPA-systému, na ktorej sa môže zúčastňovať narušenie negatívnej spät-nej väzby. U niektorých pacientov s depresiou sa dokázala nedostatočnásupresia vyplavovania CRH po podaní dexametazónu, a tým nedosta-točné následné zníženie hladiny kortizolu. Klinické využitie tohto ná-dejného laboratórneho funkčného testu (DST – dexametazónový supre-sívny test) pre diagnostiku depresie sa však neuplatnilo pre jeho ne-dostatočnú senzitivitu a špecificitu. Uvažuje sa, že niektoré antidepre-síva uplatňujú svoj efekt aj prostredníctvom ovplyvnenia činnosti HPA-systému. Experimentálne výsledky poukazujú na to, že antidepresívamôžu znížiť aktivitu transportéra pre steroidy lokalizovaného v mem-bránach neurónov a buniek tvoriacich hematoencefalickú bariéru. Tomôže viesť k zvýšenej dostupnosti glukokortikoidov v CNS a následnek inhibícii činnosti HPA-systému (Pariante a spol., 2004). Na regulá-cii činnosti HPA-systému sa významne zúčastňujú aj monoamínergickéneuróny CNS. Uvažuje sa preto, že na dysfunkcii činnosti HPA-systémupozorovanej pri depresii sa môže zúčastňovať zmenená činnosť mono-


amínergických systémov mozgu, resp. narušená interakcia medzi mono-amínergickými systémami a CRH-neurónmi nucleus paraventricularishypotalamu.Aj keď sa na regulácii emočných pochodov zúčastňuje veľké množ-

stvo mozgových oblastí, poznatky o neuronálnych okruhoch zapojenýchv regulácii nálady a ich dysfunkcií pri depresii sú iba čiastkové. To ostrokontrastuje s neuropatologickými nálezmi pri iných neuropsychiatric-kých ochoreniach (napr. Parkinsonova, Huntingtonova a Alzheimerovachoroba), pri ktorých sa identifikovali patologické lézie v špecifickýchoblastiach CNS. Predpokladá sa, že za symptomatológiu depresie zod-povedá narušená činnosť viacerých mozgových oblastí (obr. 6.5). Tietopredpoklady podporujú štúdie u pacientov využívajúce zobrazovacietechniky, ktoré ukázali zmeny v prietoku krvi (ako markera aktivitynervového tkaniva) vo viacerých oblastiach mozgu, medzi ktoré pat-ria prefrontálny a cingulárny kortex, hipokampus, striatum, amygdalaa talamus. Anatomické štúdie mozgov pacientov s depresiou ukázali ab-normality v mnohých z uvedených mozgových oblastí (Nestler a spol.,2002). Okrem toho sa v štúdiu etiopatogenézy depresie venuje pozor-nosť aj génu pre sérotonínový transportér. Polymorfizmus uvedenéhogénu môže mať význam pri rozvoji depresie aj v odpovedi na liečbuantidepresívami (Smits a spol., 2004; Kendler a spol., 2005).Súčasné hypotézy pokúšajúce sa vysvetliť etiopatogenézu depresie

predpokladajú, že ide o ochorenie, ktoré nie je manifestáciou jednodu-chého zvýšenia alebo zníženia koncentrácie určitých neurotransmiterovv mozgu. Poruchy, ktoré zapríčiňujú toto ochorenie, majú pravdepo-dobne komplexný charakter. Okrem narušenej činnosti neurotransmi-terových systémov sa predpokladá aj porucha v neuronálnej plasticitea v procesoch neurogenézy v dospelom mozgu (Siever a spol., 1985).

Psychiatrické ochorenia a neurogenézaB.Kukanová, B.Mravec

Väčšina tkanív v ľudskom organizme obsahuje multipotentné kme-ňové bunky, ktoré sa môžu zúčastňovať na obnovovaní tkanivovýchštruktúr počas života jedinca. Donedávna sa mozgové tkanivo v tomtosmere považovalo za výnimku. Predpokladalo sa, že neurogenéza pre-bieha len v prenatálnom a skorom postnatálnom vývoji. Novšie práce


Obr. 6.5 Štruktúry a dráhy CNS, o ktorých sa predpokladá, že ich dysfunkciasa môže zúčastňovať na etiopatogenéze depresie. Locus coeruleus (LC) a nuc-lei raphe (NR) modulujú činnosť limbického systému, ktorý ovplyvňuje afek-

tívne funkcie. Stres a iné aktivačné podnety vedú k aktivácii LC aj prostredníc-

tvom CRH syntetizovaného neurónmi v nucleus paraventricularis hypotalamua v amygdale. Činnosť CRH-neurónov, ktoré inervujú LC, je inhibovaná vply-

vom sérotonínu uvoľneného zo zakončení axónov z neurónov NR. Neuróny NR sapravdepodobne zúčastňujú na vzniku tolerancie na averzívne situácie a znižujú

stresovú odpoveď amygdaly a nucleus striae terminalis (BNST). Ďalšie limbické

oblasti vrátane hipokampu sú modulované monoamínergickými neurónmi, pri-čom noradrenalín sa zúčastňuje na adekvátnom vytvorení pamäťovej stopy na

averzívne podnety, sérotonín pôsobí opačne. Dorzálny aj ventrálny/orbitálny

prefrontálny kortex (PFC) sú významne zapojené do pamäťových procesov sú-visiacich s úzkostnými situáciami a toleranciou averzívnych podnetov. Aktivácia

HPA-systému vedie k zvýšeniu plazmatických hladín kortizolu. Kortizol na jed-nej strane inhibuje činnosť CRH-neurónov modulujúcich sekréciu ACTH z ade-

nohypofýzy, na druhej strane však zvyšuje aktivity CRH-neurónov inervujúcich

LC (modifikované podľa Ressler a Nemeroff, 2000; Gold a Chrousos, 2002).


však naznačujú, že k tvorbe nových neurónov dochádza aj počas životadospelého jedinca (Mori a spol., 2005; Mendez-Otero a spol., 2005).Aj keď sa prvé štúdie dokumentujúce neurogenézu v dospelom moz-

gu cicavcov objavili už v 60. rokoch 20. storočia, iba v poslednom desať-ročí sa začala všeobecne akceptovať. Predpokladá sa, že tvorba novýchneurónov prebieha v subventrikulárnej zóne bočných komôr a v sub-granulárnej zóne gyrus dentatus. V subventrikulárnej zóne u dospelýchhlodavcov sa nachádzajú kmeňové bunky, ktorých neuroblastové po-tomstvo migruje cez rostrálny migratórny prúd za účelom vytvoreniafunkčných interneurónov v bulbus olfactorius. V gyrus dentatus sa novéneuróny tvoria v subgranulárnej zóne, kde vytvárajú granulárne bunkyparticipujúce na kognitívnych a pravdepodobne aj emočných procesoch.V súčasnosti sa predpokladá, že kmeňové bunky, z ktorých môžu vznik-núť nové neuróny v dospelom mozgu, môžu pochádzať z radiálnej glie(Lie a spol., 2004; Mirescu a Gould, 2004).Predpokladá sa, že poruchy v neurogenéze u dospelého jedinca môžu

mať úlohu v etiopatogenéze viacerých ochorení CNS (obr. 6.6) (Manjia spol., 2001; Reif a spol., 2006). Na animálnych modeloch depresie, akoaj v hipokampe depresívnych pacientov sa ukázal zvýšený výskyt dege-neratívnych procesov a zníženie neurogenézy (Malberg, 2004). Ďalšímdôležitým poznatkom je zistenie, že vystavenie organizmu stresu, ako ajvysoké hladiny glukokortikoidov môžu negatívne zasahovať do procesovneurogenézy a neuroplasticity a môžu viesť k atrofii v hipokampovýchštruktúrach (Lee a spol., 2002). Dokázalo sa, že dlhodobé podávanie an-tidepresív z rôznych farmakologických skupín zvyšuje hipokampovú ne-urogenézu u experimentálnych zvierat (Malberg a spol., 2000). Uvažujesa o tom, že alterácia neurogenézy pozorovaná pri psychiatrických ocho-reniach súvisí s narušením tvorby BDNF (Brain-Derived NeurotrophicFactor) – faktora podporujúceho rast nových neurónov v mozgu. U dep-resívnych pacientov sa preukázalo zníženie hladín BDNF. Stresové pod-nety zapríčiňujú aj zníženie génovej expresie BDNF v hipokampe u po-tkanov (Smith a spol., 1995; Karege a spol., 2002; Hashimoto a spol.,2004; Hayley a spol., 2005).Imunohistochemické štúdie zamerané na kvantifikáciu proliferácie

buniek mozgového kmeňa uskutočnené post mortem na mozgoch pa-cientov so schizofréniou naznačujú, že redukovaná neurogenéza sa môžezúčastňovať aj na etiopatogenéze tohto ochorenia (Reif a spol., 2006).


Obr. 6.6 Schematické znázornenie faktorov, ktoré ovplyvňujú neuroplasticitua odolnosť neurónov. Genetické a vývinové faktory, opakované epizódy afektív-

nych ochorení a cerebrovaskulárne ochorenia sa môžu zúčastňovať na narušeníodolnosti neurónov a môžu viesť k ich atrofii až zániku. Stres a depresia pravde-

podobne negatívne ovplyvňujú neuroplasticitu a bunkovú odolnosť prostredníc-

tvom viacerých mechanizmov, ktoré zahŕňajú zníženie množstva BDNF, zvýše-nie glutamátergickej transmisie prostredníctvom NMDA a iných glutamátergic-

kých receptorov a redukciou energetickej kapacity bunky. BDNF–mozgový ras-tový faktor; ROS – reaktívne formy kyslíka; GR– glukokortikoidové receptory;

CREB– cAMP odpovedajúci viažuci proteín; MAR– receptory pre monoamíny;

PKA–proteínkináza A (modifikované podľa Manji a spol., 2001; D’Sa a Duman,2002).


Na regulácii neurogenézy sa zúčastňujú okrem rastových faktorov(BDNF, vascular endothelial growth factor) aj hormóny (estrogén, tes-tosterón, prolaktín, tyroxín), ako aj viaceré neurotransmitery (gluta-mát, sérotonín, noradrenalín, dopamín, acetylcholín, β-endorfín) a inélátky (napr. NO) (obr. 6.6) (Hagg, 2005). Glutamát má pravdepodobneobzvlášť dôležitú úlohu v novotvorbe neurónov z kmeňových buniek.Predpokladá sa, že liečivá so selektívnym účinkom na glutamátové re-ceptory môžu predstavovať nový trend v terapii neurodegeneratívnychochorení, ako napr. Parkinsonova, Alzheimerova a Huntingtonova cho-roba.Významnú úlohu v neurogenéze dospelého nervového systému má

pravdepodobne aj GABA. Predpokladá sa, že GABA môže sprostred-kúvať informácie o aktivite nervových okruhov v blízkosti novovznik-nutého neurónu, čím umožní jeho správne začlenenie do týchto okru-hov. Fyziologické a patologické podnety, ktoré interferujú s GABAer-gickou signalizáciou, môžu proces začlenenia novovzniknutých neurónovdo nervových okruhov vyzretého CNS významne ovplyvniť (Ge a spol.,2006).Zmeny, ktoré sa týkajú plasticity v nervovom systéme, možno roz-

členiť na tri základné úrovne: neurónovú, interneuronálnu a synaptickú.Na neurónovej úrovni dochádza neustále k zániku, ako aj novotvorbeneurónov. Na úrovni interneuronálnych spojení možno pozorovať stáleprebiehajúcu prestavbu spojení medzi neurónmi, keď jednotlivé synapsymôžu zanikať a iné vznikať. Na úrovni synáps dochádza k ich posilňo-vaniu alebo oslabovaniu. Regulácia procesov neurogenézy, neuroplas-ticity a posilňovania/oslabovania synaptických spojov u dospelého je-dinca je komplexná a je pravdepodobne podmienená veľkým počtom en-dogénnych aj exogénnych faktorov. Možno predpokladať, že narušenietýchto procesov v zmysle zmeny pomerov novotvorba/zánik neurónov,tvorba/zánik interneuronálnych spojení a posilňovanie/oslabovanie silysynaptických spojení sa zúčastňuje ako jeden z etiopatogenetických fak-torov na vzniku niektorých neuropsychiatrických ochorení.Pochopenie uvedených mechanizmov môže napomôcť objasneniu

etiopatogenézy niektorých ochorení nervového systému a môže byť pod-kladom pre nové trendy v terapii týchto chorôb.


Látková závislosťB.Kukanová, B.Mravec

Látkovú závislosť možno charakterizovať ako chronické relapsujúceochorenie prejavujúce sa nutkavým užívaním látky, neschopnosťou ob-medziť jej príjem a objavením sa abstinenčných príznakov pri prerušeníjej príjmu. Látková závislosť podmieňuje zmenu v činnosti neurotrans-miterových systémov v skupine nervových štruktúr, medzi ktoré patriaventrálna tegmentálna oblasť, nucleus accumbens, amygdala, talamusa prefrontálny kortex. Medzi neurotransmitery, o ktorých sa predpo-kladá, že sú zapojené v procesoch látkovej závislosti, patria napríkladdopamín, sérotonín, GABA, glutamát, opioidové peptidy a CRH (Kooba spol., 1998).Predpokladá sa, že v procesoch látkovej závislosti majú významnú

úlohu dopamínergické neuróny nachádzajúce sa vo ventrálnej tegmen-tálnej oblasti (označované ako VTA alebo A10 neuróny). Tieto neurónyvysielajú axóny aj do nucleus accumbens, kde uvoľňujú dopamín (súčasťmezolimbických dopamínergických dráh).Transportéry pre monoamíny, ako napríklad dopamínový transpor-

tér (DAT) a vezikulárny monoamínový transportér 2 (VMAT-2), sa vý-znamne zúčastňujú na regulácii množstva dopamínu v mozgu. Zmenyv transporte dopamínu môžu viesť aj k vzniku látkovej závislosti. Nie-ktoré látky vyvolávajú vznik závislosti práve prostredníctvom ovplyv-nenia činnosti dopamínových transportérov (DAT, VMAT-2). Na zá-klade mechanizmu ovplyvňovania činnosti dopamínových transporté-rov sa rozlišujú psychostimulanciá, ktoré blokujú vychytávanie dopa-mínu („blokátory vychytávaniaÿ), a tie, ktoré zvyšujú jeho uvoľňova-nie („uvoľňovačeÿ). Jednotlivé psychostimulanciá však môžu pôsobiťovplyvňovaním oboch uvedených mechanizmov. Medzi psychostimu-lanciá, ktoré blokujú spätné vychytávanie dopamínu, patrí napríkladkokaín a metylfenidát. Amfetamín a jemu podobné psychostimulan-ciá účinkujú hlavne prostredníctvom stimulácie uvoľňovania dopamínuz nervových zakončení (Riddle a spol., 2005).Nikotín sa viaže priamo na nikotínové receptory dopamínergických

neurónov a následne zvyšuje aktivitu mezolimbických neurónov. µ-re-ceptory sa nachádzajú vo vysokej hustote na presynaptických zakon-čeniach GABAergických interneurónov inervujúcich VTA. Stimuláciatýchto receptorov inhibuje uvoľňovanie GABA, čo vedie k dezinhibí-


cii dopamínergických neurónov VTA. Pravdepodobne aj alkohol vyvo-láva niektoré svoje účinky prostredníctvom modulácie aktivity neuró-nov VTA (obr. 6.7) (Davis a spol., 2002).

Obr. 6.7 Kľúčové štruktúry nervového systému, o ktorých sa predpokladá, že sazúčastňujú na vzniku látkovej závislosti. Vyznačené sú miesta, na ktorých prav-

depodobne pôsobia jednotlivé látky vyvolávajúce závislosť. VTA– area ventralistegmenti, Tsai; DA–dopamínergické neuróny; GABA–GABAergické neuróny

(modifikované podľa Davis a spol., 2002).

Užívanie návykových látok vedie okrem krátkodobých efektov (zme-ny v aktivite neurónov, uvoľňovanie neurotransmiterov atď.) aj k dl-hodobým zmenám, ktoré sú zapríčinené modifikáciou génovej expresieneurónov a syntézou nových proteínov. Predpokladá sa, že takéto dl-hodobé zmeny môžu byť podkladom pre vznik dlhodobej patologickejasociačnej pamäte, ktorá môže podmieňovať nutkavé užívanie látok.Predpokladá sa, že tieto zmeny sú aj podkladom oneskoreného relapsu,ktorý je pre látkovú závislosť charakteristický (Davis a spol., 2002).

Závislosť od alkoholu

Etiopatogenéza závislosti od alkoholu je stále nedostatočne charakte-rizovaná. Mechanizmus účinku alkoholu je nešpecifický, pretože alko-hol môže ovplyvňovať veľké spektrum neurotransmiterových systémov.Viaceré experimentálne údaje poukazujú na to, že alkohol potencujeneurotransmisiu viazanú na GABAA-receptory a redukuje excitačnú


neurotransmisiu viazanú na NMDA-glutamátergické receptory. To môžespôsobiť zvýšenie inhibičných a útlm excitačných pochodov v nervovomsystéme, čo môže mať za následok inhibíciu činnosti CNS charakteris-tickú pre intoxikáciu alkoholom (Stahl, 2000). Tolerancia na alkoholmôže viesť k zvýšenej senzitivite NMDA-receptorov. Vynechanie užíva-nia alkoholu má potom za následok hyperexcitabilný stav, ktorý môževyvolať záchvaty, delírium a excitotoxicitou podmienený zánik neuró-nov (Tsai a Coyle, 1998). Predpokladá sa, že aj ovplyvnenie činnostidopamínergického, noradrenenalínergického, sérotonínergického a opi-oidového systému sa zúčastňuje na vzniku závislosti od alkoholu (Kafkaa spol., 1998; Addolorato a spol., 2005). Na úlohu opioidového systémupoukazuje pozorovanie zníženého výskytu relapsu pri závislosti od al-koholu po podaní naloxonu (blokátor opioidových receptorov). V tejtoindikácii sa ukázal byť účinný v humánnych štúdiách aj blokátor gluta-mátergickej neurotransmisie (Bodnar a spol., 2004).Predpokladá sa aj určitá asociácia medzi poruchou neuroendokrin-

nej regulácie a závislosťou od alkoholu. V tomto smere sa uvažuje hlavneo účasti HPA-systému. Zistila sa korelácia medzi nízkym CRH a ten-denciou k relapsu po akútnej detoxikácii. Predpokladá sa, že aj leptína β-endorfín, systémy nepriamo modulujúce HPA-systém, sa môžu zú-častňovať na etiopatogenéze závislosti od alkoholu (Kiefer a spol., 2004).Niektoré animálne štúdie poukazujú na možnú súvislosť medzi závis-

losťou od alkoholu a neuropeptidom galanínom. Uvažuje sa, že existujepozitívna spätná väzba medzi príjmom alkoholu a špecifickým hypota-lamickým systémom neurónov syntetizujúcich galanín, ktorá môže pris-pievať k motivácii konzumovať excesívne množstvo alkoholu, a tak pris-pieť k vzniku alkoholovej závislosti (Lewis, 2005). Medzi ďalšie neuro-peptidy, o ktorých sa predpokladá, že majú úlohu v etiopatogenéze al-koholovej závislosti, patria urokortín I a neuropeptid Y (Cowen a spol.,2004).

EpilepsiaB.Mravec

Epilepsia je chronické záchvatové ochorenie nervového systému,ktoré vzniká nadmernou synchrónnou a udržiavanou výbojovou akti-vitou skupiny neurónov. Tieto neuróny vytvárajú epileptické ohnisko.


Predpokladá sa, že na vzniku tohto ohniska alterovanej neuronálnejaktivity sa zúčastňujú:

• zmeny vo vnútorných vlastnostiach a excitabilite neurónov oh-niska,

• redukcia fyziologickej inhibičnej kontroly, ktorú zabezpečujeGABA,

• zvýšenie excitačného spriahnutia medzi neurónmi.

Vo výskume etiopatogenézy epilepsie sa dlho študovala úloha GABAako hlavného inhibičného neurotransmitera. Predpokladalo sa, že defektGABAergického systému (pokles počtu GABAergických neurónov) zod-povedá za vznik záchvatov. Niektoré sledovania poukázali na špecifickýdefekt v excitabilite GABAergických neurónov. U pacientov s epilepsioupostihujúcou temporálny lalok mozgovej kôry sa zistil pokles počtu tzv.„chandelier cellsÿ, ktoré predstavujú najvýznamnejšie kôrové GABAer-gické inhibičné interneuróny. Predpokladá sa, že normálna variabilitav počte týchto neurónov môže vysvetliť predispozíciu niektorých osôbna vznik epilepsie v porovnaní so zvyškom populácie (DeFelipe, 1999).Novšie poznatky dokázali heterogenitu populácií neurónov syntetizujú-cich GABA, pričom tieto neuróny obsahujú rôzne kotransmitery (napr.neuropeptid Y, somatostatín). Úloha týchto neurotransmiterov v eti-opatogenéze epilepsie však zatiaľ nie je objasnená (Davis a spol., 2002).V súčasnosti sa zdá, že na etiopatogenéze epilepsie sa zúčastňujú ok-

rem dysfunkcie viacerých vlastností GABAergického systému aj iné ab-normality. Predpokladá sa, že na zmenách v inhibičných a excitačnýchmechanizmoch pozorovaných pri epilepsii sa zúčastňuje aj glutamát,acetylcholín, monoamíny a adenozín (Dalby a Mody, 2001; Webster,2001; Cossart a spol., 2005; Magloczky a Freund, 2005).

Ischemické poškodenie CNSB.Mravec

Nervové tkanivo je extrémne citlivé na nedostatok kyslíka. Len nie-koľko minút trvajúca ischémia môže viesť k ireverzibilnému poškodeniuCNS. Jednotlivé oblasti mozgu sú rozdielne citlivé na ischémiu. Najcit-livejšie sú neuróny mozgovej kôry, podkôrové oblasti sú relatívne rezis-tentnejšie (Lipton, 1999).


Obr. 6.8 Schéma procesov aktivovaných glutamátom počas ischémie neurónov.Deplécia energetických zdrojov vedie k zvýšenému uvoľneniu glutamátu, ako aj

k blokáde jeho vychytávania bunkami glie. Intenzívna a dlhodobá stimulácia

glutamátových receptorov (AMPAR, NMDAR, kainateR) vedie k akumuláciiiónov Na+ a Ca2+ v neuróne a aktivácii kaskády procesov, ktoré môžu viesť

k zániku neurónu (modifikované podľa Won a spol., 2002).

Ischémia CNS vyvoláva kaskádu procesov, ktoré môžu viesť k zá-niku neurónov. Medzi základné mechanizmy ischemického poškodenianeurónov patrí:

• narušenie činnosti iónových púmp, ktoré vedie k intraneuróno-vej akumulácii Ca2+, Na+ a Cl−, čo následne zapríčiňuje vznikintracelulárneho edému,


• nadmerná tvorba reaktívnych foriem kyslíka a dusíka počas reper-fúzie, ktoré vedú k štruktúrnemu a funkčnému poškodeniu neu-rónov,

• excesívne vyplavenie glutamátu, ktoré podmieňuje prehĺbenie in-tracelulárnej akumulácie Ca2+ a Na+ (Brott a Bogousslavsky,2000; Sugawara a spol., 2004).

Významným faktorom, ktorý môže podmieňovať rozsah ischemic-kého, resp. ischemicko-reperfúzneho poškodenia CNS, je excitotoxicképôsobenie neurotransmitera glutamátu. Prerušenie krvného zásobeniamozgu zapríčiňuje nedostatočný prísun kyslíka a glukózy, substrátovnevyhnutných pre tvorbu energie. Narušenie energetického metabo-lizmu vedie k zvýšenému presynaptickému uvoľneniu glutamátu násled-kom depolarizácie bunkovej membrány a aktivácie napäťovo riadenýchCa2+-kanálov. Ischémia má za následok aj zníženie vychytávania glu-tamátu bunkami glie, čo vedie k ešte výraznejšej akumulácii glutamátuv synaptickej štrbine. Nadmerná a dlhodobá aktivácia ionotropnýchglutamátergických receptorov vedie k výraznej akumulácii Ca2+ a Na+

v postsynaptickom segmente neurónu (obr. 6.8). To zapríčiňuje nielenvznik bunkového edému (ktorý je ešte potencovaný porušenou činnosťouiónových púmp), ale aj aktiváciu enzýmov závislých od Ca2+ a následnéireverzibilné poškodenie neurónov (Won a spol., 2002).Uvažuje aj o zapojení NO v ischemickom poškodení CNS. Predpo-

kladá sa, že v dôsledku zvýšenia extraneuronálnej koncentrácie gluta-mátu počas ischémie následne stúpa aj koncentrácia NO v nervovomtkanive. Niektoré experimentálne práce poukazujú na to, že práve vy-soké koncentrácie NO sa môžu významne zúčastňovať na ischemickompoškodení neurónov (Snyder a spol., 1998).

Documents

Úloha neurotransmiterov pri ochoreniach nervového systému · PDF fileÚloha neurotransmiterov pri ochoreniach nervového systému B.Mravec,B.Kukanová,J.Pečeňák Poznatky o funkciách