Ulipristal acetat 30 mg (UPA)

Inovacija u hitnoj kontracepciji:tableta za svih 5 dana poslije

Doc.dr.sc. Marina Šprem Goldštajn

Klinika za ženske bolesti i porode

Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Sadržaj prezentacije

1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)

2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana

- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala

3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG

- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen

4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju

- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja

5. Zaključak

2

Sadržaj prezentacije

1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)

2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana

- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala

3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG

- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen

4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju

- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja

5. Zaključak

3

Djelotvornost LNG opada s vremenom

Primjena nakon 72h nije odobrena pa ne pokriva puni

period preživljavanja spermija

NNIJE IJE ODOBRENOODOBRENO

((dani dani 4 4 ii 5) 5)

Randomised controlled trial of levonorgestrel vs Yuzpe regimen: task force on postovulatory methods of fertility regulation, Lancet 1998, 352:428-33

4

Hitna kontracepcija: Lancet 1998Djelotvornost i podnošljivost LNG značajno bolja u usporedbi s Yuzpe metodom

ali...ali...

Piaggio G, et al. Lancet. 1999.Piaggio G, et al. Lancet. 1999.

1.50%1.80%

2.60%

4.10%

0.50%

3.10%

0-12 13-24 25-36 37-48 49-60 61-72

Stopa zanošenja raste s vremenom protekStopa zanošenja raste s vremenom proteklim od nezaštićenog snošaja do primjene hitne kontracepcije

WHO Studije: Yuzpe metoda, hitna kontracepcija čistim gestagenom

p < 0.01

5

NNIJEIJE

ODOBRENOODOBRENO((dan dan 4 4 ii 5) 5)

73-84 97-108

Granica kliničkog

značenja

Granica kliničkog

značenja

85-96 109-120

Hitna kontracepcija: Lancet 1999.Učinak svih metoda hitne kontracepcije opada s vremenom

Problem nije riješen:Problem nije riješen:

Ni jedan kombinirani preparat nema odobrenje za HC

Ni jedan kombinirani preparat nema odobrenje za HC

Inhibicija ovulacije: djelotvornost ovisi o LH valuLNG nije djelotvoran u periovulacijskom periodu / nakon početka LH vala

Croxatto et al, Contraception 2004; Massai et al, Human Reproduction 2007; Croxatto et al. Contraception 2002 Croxatto et al, Contraception 2004; Massai et al, Human Reproduction 2007; Croxatto et al. Contraception 2002

Broj ciklusa bez rupture folikula kroz 5 dana nakon primjene lijeka (kada je promjer folikula ≥ 18mm)Broj ciklusa bez rupture folikula kroz 5 dana nakon primjene lijeka (kada je promjer folikula ≥ 18mm)

Cilj razvoja nove molekule:“Proširiti” period djelotvornosti

• Trajno održana djelotvornost unutar svih 5 dana preživljavanja spermija u reproduktivnom sustavu žene

• Veća djelotvornost u perioovulacijskom periodu – kad su spolni odnosi najčešći i rizik trudnoće najveći

7

1. Wilcox AJ, Baird DD, Dunson, DB, McConnaughey DR, Kessner JS, Weinberg CR. On the frequency of intercourse around

ovulation: evidence for biological infl uences. Hum Reprod 2004; 19(7):1539-1543.

2. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of Sexual Intercourse in Relation to Ovulation. N Engl J Med 1995; 333:1517-1521

FARMAKODINAMIKA- Selektivni modulator progesteronskih receptora: djelotvornost se

temelji na čvrstom i specifičnom vezivanju za progesteronski receptor

- Ciljano razvijen: naglasiti poželjne, ukloniti nepoželjne učinke

- Mehanizam djelovanja: sprječavanje ili odgađanje ovulacije

American Research Institute & Mother & Children FundellaOne 30 mg tableta: ciljano razvijena - karitativno, ne komercijalno

na razini hipofize:

odgađa val LH

na razini jajnika:

sprječava prsnuće folikula, čak i u vrlo kasnoj preovulacijskoj fazi

Hitna kontracepcija: LNG i UPAMehanizam djelovanja: INHIBICIJA OVULACIJE

• FIGO & ICEC, studeni 2008: Stav o mehanizmu djelovanja LNG u hitnoj kontracepciji

- LNG djeluje inhibicijom ovulacije- LNG ne sprječava implantaciju- dokazi o djelovanju na motilitet spermija su neuvjerljivi

• WHO, 2010: Stav o mehanizmu djelovanja LNG u hitnoj kontracepciji- LNG djeluje inhibicijom ovulacije• LNG ne sprječava implantaciju

• Guemzel, Contraception 2010.- UPA inhibira ovulaciju i nakon početka LH vala- UPA može odgoditi ovulaciju za 24-48h ako se primijeni kod vršnih koncentracija LH

• Brache, Human Reproduction 2010.- UPA snažno inhibira ovulaciju neovisno o početku LH vala- UPA inhibira ovulaciju čak i kad je promjer folikula 18mm

• ADIS report on ulipristal acetate, Drugs, 2011.

9

Svega 30% žena ovulira u “fertilnom prozoru”, tj između 10-og i 17-og dana ciklusa čak i kad su im menstruacije redovite

IZVOR: Wilcox et al. BMJ 2000;321:1259–62

10

Hitna kontracepcija: tableteNe djeluju nakon ovulacije. Propisuju se u svim fazama ciklusa.

WHO, FIGO, FDA, EMA, HALMED:

Hitna kontracepcija se propisuje neovisno o fazi ciklusa

WHO, FIGO, FDA, EMA, HALMED:

Hitna kontracepcija se propisuje neovisno o fazi ciklusa

Sadržaj prezentacije

1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)

2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana

- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala

3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG

- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen

4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju

- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja

5. Zaključak

11

Inhibicija ovulacije: djelotvornost ovisi o LH valuKakva je djelotvornost UPA nakon početka LH vala?

Croxatto et al, Contraception 2004; Massai et al, Human Reproduction 2007; Croxatto et al. Contraception 2002 Croxatto et al, Contraception 2004; Massai et al, Human Reproduction 2007; Croxatto et al. Contraception 2002

???

Broj ciklusa bez rupture folikula kroz 5 dana nakon primjene lijeka (kada je promjer folikula ≥ 18mm)Broj ciklusa bez rupture folikula kroz 5 dana nakon primjene lijeka (kada je promjer folikula ≥ 18mm)

UPA značajno odgađa prsnuće periovulacijskog folikula, čak i kad se primijeni nakon početka LH vala (dominantni folikul =/>18mm)

20/3459%

0/340%

McNemarov test: p < 0.0001

UPA Placebo

UPA djelotvoran i nakon početka LH vala UPA djelotvoran i nakon početka LH vala

P.Fine: Obstetrics & Gynecology 2010UPA djeluje unutar 120 sato trajno održanom djelotvornošću

14

UPA pokriva puni period preživljavanja spermijaUPA pokriva puni period preživljavanja spermija

Sadržaj prezentacije

1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)

2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana

- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala

3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG

- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen

4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju

- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja

5. Zaključak

15

UPA: sigurnost i podnošljivost Izloženost :140.000 žena

• Izostanak ozbiljnih nuspojava • Nuspojave blage do umjerene • Nuspojave spontano prolaze unutar nekoliko dana u 90%

slučajeva

16

Simptom Frekvencija (%)

Glavobolja 17.5

Mučnina 12.2

Bol u trbuhu 11.7

Dismenoreja 6.7

Umor 5.6

Vrtoglavica 5.4

Bol u zdjelici 3.8

Bol u gornjem abdomenu

3.2

UPA: trudnoća i dojenje (140.000 žena)

• Trudnoća:o Kontraindikacija – kao i kod drugih hitnih kontraceptivao Klinički podaci ograničenio Vodi se registar trudnoća / teratogenost nije uočena o Ispitivanja na životinjama nisu ukazali na teratogeni potencijal

• Dojenje:o UPA je lipofilna molekula - može se izlučivati u mlijekuo Specifični pokazatelji nisu dostupnio Ne preporuča se unutar 36 sati nakon uzimanja ellaOne

(preporučiti izdajanje)

17

Sadržaj prezentacije

1. Uvod - ciljevi razvoja ulipristal acetata (UPA)

2. Klinički dokazi: “proširen” period djelotvornosti - djelotvornost trajno održana unutar 5 dana

- djelotvornost u periovulacijskom periodu održana i nakon početka LH vala

3. Klinički dokazi: sigurnost i podnošljivost (140.000 žena) - dobro se podnosi / usporedljivo s LNG

- OHC se ne smije se davati trudnicama / teratogeni potencijal UPA nije opažen

4. Klinički dokazi: značajno smanjenje rizika trudnoće - rizik trudnoće u usporedbi s LNG prepolovljen u ukupnom promatranom razdoblju

- rizik trudnoće u usporedbi s LNG trostruko manji unutar 24h od nezaštićenog snošaja

5. Zaključak

18

UPA:Od kliničkih ispitivanja do kliničke prakse

19

• UPA značajno odgađa rupturu folikula, čak i kad se primijeni nakon početka LH vala (Human Reproduction, 2010)

• Klinička ispitivanja potvrdila trajno održanu djelotvornot UPA unutar 5 dana i manji broj trudnoća u usporedbi s LNG

Kako “prevesti” podatke iz ispitivanja u “stvarnu kliničku praksu”?

(RCT1) Creinin MD et al. Obstet Gynecol 2006 (RCT2) Cameron S et al. Abstract presented at European Society of Gynecology, Roma, Sept 10-13, 2009.

(RCT1) Creinin MD et al. Obstet Gynecol 2006 (RCT2) Cameron S et al. Abstract presented at European Society of Gynecology, Roma, Sept 10-13, 2009.

2.221 uključenih2.221 uključenih

1.104 UPA1.104 UPA 1.117 LNG 1.117 LNG

939

Broj za primarnu djelotvornost

939

Broj za primarnu djelotvornost

945

Broj za primarnu djelotvornost

945

Broj za primarnu djelotvornost

1.038 završilo1.038 završilo1.013 završilo1.013 završilo

Vrlo mali broj izgubljen za follow-up (4%)Vrlo mali broj izgubljen za follow-up (4%)

20

A. Glasier et al, Lancet 2010. UPA vs LNG: a randomized non inferiority trial and meta-analysis.

Djelotvornost prema vremenu proteklom od nezaštićenog snošaja/zatajenja kontracepcijske metode

21

(n=649) (n=648) (n=399) (n=136) (n=67)

Usporedba: stopa spriječenih trudnoća

22

Stopa sprječavanja = (Očekivana stopa trudnoće– Opažena stopa trudnoće / Izloženost)

U usporedbi s očekivanom stopom trudnoće, UPA je spriječio značajno više trudnoća nego LNG

U usporedbi s očekivanom stopom trudnoće, UPA je spriječio značajno više trudnoća nego LNG

Glasier i sur. Lancet, 2010: meta-analizaellaOne značajno smanjuje rizik trudnoće u usporedbi s LNG

23

0,320,32 0,930,930,550,55(0-120h)

n = 3 445

Djelotvornost prema vremenu proteklom od nezaštićenog snošaja

Vjerojatnost trudnoće (ellaOne/LNG) uz 95% CI

0,330,33 0,990,990,580,58(0-72h)

n = 3 242

0,110,11

0,930,930,350,35

(0-24h)

n = 1 184

11

* vrijeme proteklo od nezaštićenog snošaja/zatajenja kontracepcijske metode do primjene hitne kontracepcije* vrijeme proteklo od nezaštićenog snošaja/zatajenja kontracepcijske metode do primjene hitne kontracepcije

3x manji rizik trudnoće

unutar prva 24h

3x manji rizik trudnoće

unutar prva 24h

ukupni rizik

trudnoće

prepolovljen

ukupni rizik

trudnoće

prepolovljen

Glasier i sur.: Lancet, 2010.Smanjenje rizika trudnoće najizrazitije unutar prva 24h

24

Usporedni rizik trudnoće unutar prva 24h od nezaštićenog snošajaUsporedni rizik trudnoće unutar prva 24h od nezaštićenog snošaja

UPA: zaključak (140.000 žena)

25

• selektivni modulator progesteronskih receptora – prva nehormonska molekula u hitnoj kontracepciji

• inhibira ovulaciju neovisno o početku LH vala (HUM REPROD 2010)

• 1 tableta djeluje unutar 5 dana – djelotvornost ne opada s vremenom

(OBSTETRICS & GYNECOLOGY 2010)

• značajno manji rizik trudnoće u usporedbi s LNG

o ~ trostruko manji ako se uzme unutar 24h* o ~ prepolovljen ako se uzme unutar 72h*

(LANCET 2010)

• dobra podnošljivost – usporedljiva s LNG

• vodi se registar trudnoća - teratogeni potencijal nije uočen

• interakcije i posebne preporuke: uobičajene

•od nezaštićenog snošaja ili zatajenja kontracepcijske

metode, usporedba s levonorgestrelom

•od nezaštićenog snošaja ili zatajenja kontracepcijske

metode, usporedba s levonorgestrelom