Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat

5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 1/14

ORIGINAL ARTICLE 2012

MINAKO CREATION |www.experianzadoctor.blogspot.com 1

ULIPRISTAL ASETAT VERSUS

LEUPROLIDE ASETAT

PADA PENANGANAN FIBROID UTERUSJacques Donnez, M.D., Ph.D., Janusz Tomaszewski, M.D., Ph.D., Francisco Vázquez, M.D.,

Ph.D., Philippe Bouchard, M.D., Boguslav Lemieszczuk, M.D., Francesco Baró, M.D.,

Ph.D., Kazem Nouri, M.D., Luigi Selvaggi, M.D., Krzysztof Sodowski, M.D., Elke Bestel,

M.D., Paul Terrill, Ph.D., Ian Osterloh, M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D., Ph.D.,

Untuk Kelompok Penelitian PEARL II*Translated By : Fitria Ningsih, MD.

ABSTRAK

BackgroundProfil manfaat dan efek samping penggunaan ulipristal asetat yang dibandingkan dengan

leuprolide asetat dalam pengobatan fibroid uterus simptomatik sebelum pembedahan masih

belum jelas.

Metode

Pada percobaan double blind ini, kami secara random mengambil 307 pasien dengan fibroid

simptomatik dan perdarahan uterus berat untuk diberikan pengobatan harian dengan ulipristal

asetat oral selama 3 bulan (pada dosis 5 mg atau 10 mg) atau dengan injeksi leuprolide asetat

sebulan sekali dengan dosis 3.75 mg secara intramuskuler. Pengukuran dilakukan dengan

melihat proporsi perdarahan pada minggu ke-13, dengan penetapan batas keberhasilan

sebesar -20%.

HasilPerdarahan uterus terkontrol pada 90% pasien yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg,

98% pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 10 mg, dan 89% pada pasien yang

mendapatkan leuprolide asetat, untuk pembedaan (dibandingkan dengan leuprolide asetat)

didapatkan titik persentase sebesar 1.2 (95% confidence interval (CI), -93 sampai 11.8) untuk

ulipristal asetat dosis 5 mg, dan titik persentase 8.8 (95% CI, 0.4-18.3) untuk ulipristal asetat

dosis 10 mg. Waktu median amenorea adalah 7 hari untuk pasien yang mendapatkan 5 mg

ulipristal asetat, 5 hari untuk pasien yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg, dan 21 hari

untuk leuprolide asetat. Hot flash derajat sedang-berat telah dilaporkan pada 11% pasien yang

mendapatkan 5 mg ulipristal asetat, 10% pada ulipristal asetat dosis 10 mg, dan 40% pada

leuprolide asetat (P<0.001 untuk setiap dosis ulipristal asetat versus leuprolide asetat).

Kesimpulan

Kedua pengobatan harian, ulipristal asetat dosis 5 mg dan 10 mg lebih unggul dibandingkan

dengan pengobatan leuprolide asetat sebulan sekali dalam mengontrol perdarahan uterus dan

secara signifikan kurang menyebabkan hot flash. (ditemukan oleh Preglem: Percobaan klinik.

gov number, NCT00740831.)




MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 2

eimioma uterus, atau fibroid merupakan penyebab tersering dari

tumor uterus benign pada wanita

usia reproduksi. Selain dapat menimbulkan

anemia oleh karena perdarahan berat, fibroid juga dapat menyebabkan nyeri pelvis,

tekanan, dismenorea, menurunkan kualitas

hidup, dan infertil. Strategi penanganan

utama terbaru terdiri atas intervensipembedahan dan radiologi; pilihan untuk

penanganan dengan obat cukup terbatas.

Penggunaan progestin oral masih belum

diteliti secara luas. Namun beberapa

penelitian kecil melaporkan bahwa

penggunaan progestin oral dapat memicu

perdarahan dan kemungkinan menstimulasiperkembangan mioma. Penggunaan alat

progestin-releasing intrauterin dapat

mengontrol menoragia pada beberapa pasien,namun percobaan-percobaan tersebut secara

umum tidak mengikutkan pasien yangmengalami perubahan uterus oleh karena

mioma submukosa. Agonis gonadotropin-

releasing hormon (GnRH) dipertimbangkan

sebagai pengobatan medis yang paling

efektif. Pada sebuah percobaan terkontrol,

agonis leuprolide asetat (dalam formulasidepot 3.75 mg) menghentikan perdarahan

vaginal pada 85% pasien dengan anemia

sebelum pembedahan mioma. Meskipun

demikian, leuprolide asetat dapat menekanestradiol, dan pada percobaan tersebut, 67%

pasien dilaporkan mengalami hot flash.

Beberapa penelitian kecil dan beberapa

percobaan tidak terkontrol lainnya yang

menggunakan mifepriston dan modulator

reseptor progesteron selektif (MRPS),

menunjukkan bahwa agen ini kemungkinan

bermanfaat dalam penanganan fibroid.Ulipristal asetat merupakan modulator

aktivitas reseptor progesteron yang poten danselektif baik secara invivo maupun invitro.

Penelitian yang mengkultur sel leimioma

telah memperlihatkan efek antiproliferasi,

antifibrotik dan proapoptotik dari ulipristal

asetat pada sel leimioma namun tidak

ditemukan pada sel normal miometrium.

Selain itu, MRPS memiliki efek farmakodinamik pada endometrium,

termasuk efek antiproliperatif yang berperan

pada induksi amenorea. Pada sebuah

percobaan kecil terkontrol, ulipristal asetat

dapat mengurangi ukuran fibroid dan uterus

pada wanita dengan fibroid simptomatik.

Pada penelitian ini, dilakukan pemeriksaanmanfaat ulipristal asetat (PGL4001) dalam

mengurangi gejala leimioma uterus (PEARL

II), kami menilai apakah penggunaan obat

harian ulipristal asetat (5 mg atau 10 mg)lebih bermanfaat dibandingkan dengan

penggunaan injeksi intramuskuler leuprolide

asetat (3.75 mg) dalam mengontrol

perdarahan sebelum perencanaan

pembedahan fibroid simptomatik dan

membandingkan profil efek samping dari

kedua obat tersebut.

METODEDesain Penelitian

PEARL II merupakan sebuah penelitian

random yang bersifat kelompok-parallel,

double-blind, double-dummy, serta aktif-

komparatif-kontrol, yang memiliki 3 fase

percobaan untuk memperkirakan manfaatdan keamanan ulipristal asetat, yang

dibandingkan dengan leuprolide asetat, padapengobatan pre-operatif fibroid simptomatik.

Penelitian ini telah disetujui oleh Komite

Etik Independent pada setiap tempat

penelitian dan telah dilakukan sesuai dengan

prinsip pedoman konferensi Internasional

mengenai harmonisasi praktik klinik yang

baik ( International Conference on

Harmonization – Good Clinical Practice [ICH-GCP] ). Protokol asli, amandemen dan

rencana analisis statistik dari artikel tersebut

telah tersedia dalam bentuk full teks padaNEJM.org.

Studi Populasi

Kami mengambil sampel wanita pre-

menopause dengan umur antara 18 tahun dan

50 tahun yang memiliki indeks massa tubuh

(berat dalam kg dibagi dengan kuadrat tinggidalam meter) sebesar 18 kg/m2 sampai 40

kg/m2. Perdarahan uterus berat yang

disebabkan oleh fibroid, paling tidak

melibatkan sebuah mioma yang memilikiukuran diameter 3 cm atau lebih (tidak

L





pernah didapatkan ukuran > 10 cm), dan

ukuran uterus ekuivalen terhadap umur

kehamilan < 16 minggu masa gestasi; semua

pasien dapat dipilih untuk menjalani

pembedahan. Kriteria eksklusi utamaterdaftar pada tabel 1. Semua pasien

dilengkapi dengan catatan inform konsen.

Penilaian Perdarahan UterusKami menilai perdarahan uterus

menggunakan chart penilaian perdarahan

( pictorial blood-loss assessment chart

[PBAC] ), sebuah instrumen yang secara

objektif dapat memperkirakan volume darah

menstruasi. Skala PBAC dimulai dari 0

sampai lebih dari 500 (tidak ada definisi diatas limit tersebut), dengan skor lebih tinggi

mengindikasikan perdarahan yang lebih

berat. Pada screening, pasien diberikanstandar material sanitasi dan diinstruksikan

untuk mencatat jumlah tampon yangdigunakan dan besarnya noda darah. Pasien

diminta untuk melengkapi catatan PBAC

per-hari selama masa pengobatan sampai

minggu ke-13 dan selama 28 hari sebelum

kunjungan follow up tanpa pengobatan pada

minggu 26 dan 38. Skor PBAC untuk 4minggu didapatkan dari kalkulasi

penjumlahan hasil PBAC per-hari dalam

waktu 28 hari. Menoragia didefinisikan

sebagai skor PBAC yang lebih dari 100(selama 8 hari pertama menstruasi) yang

berhubungan dengan hilangnya darah sebesar

lebih dari 80 ml. Skor PBAC yang melebihi

nilai 100 merupakan kriteria yang dapat

dipilih.

Randomisasi Dan PenangananPasien dipilih secara random dengan rasio

1:1:1 untuk ulipristal asetat oral dosis 5 mg

per-hari: ulipristal asetat oral dosis 10 mg

per-hari plus injeksi salin sebulan sekali:

injeksi intramuskuler leuprolide asetat (3.75

mg) sebulan sekali plus plasebo oral per-hari(gambar 1). Daftar randomisasi diikuti oleh

proses stratifikasi untuk menghindariketidakseimbangan hasil oleh karena

pengaruh ras atau kelompok etnik diantara

ketiga kelompok penelitian. Sebuah sistem

respon suara terintegrasi web

mentransmisikan randomisasi ke paket

organisasi, yang mengirimkan obat ke pusat

pengobatan. Pengobatan dimulasi dalam 4

hari setelah mulainya masa menstruasi dan

dilanjutkan sampai minggu ke-13, setelah itupasien bisa menjalani pembedahan.

Kunjungan follow up telah terjadwal, tanpa

penanganan lebih jauh, untuk minggu 17, 26

dan 38. Pemberian suplemen besi bergantungpada kebijaksanaan dokter yang menangani.

Titik Akhir

Kami menilai semua titik akhir pengobatan

pada minggu ke-13 sebelum pembedahan.

Titik akhir keberhasilan pengobatan primer

adalah proporsi pasien dengan pengontrolanperdarahan uterus pada minggu ke-13, yang

diukur dengan skor PBAC (dijumlahkan

secara keseluruhan setelah masa 28 hari)dengan nilai kurang dari 75 (skala normal).

Batas perkiraan manfaat obat adalah -20%yang berdasarkan pada penilaian klinik.

Titik akhir keberhasilan pengobatan

sekunder berupa bentuk perdarahan

(berdasarkan skor PBAC 28 hari secara

berurutan), amenore (skor PBAC dalam 28

hari < 2), perubahan garis dasar fibroid danvolume uterus (dengan pemeriksaan USG

yang dilakukan pada setiap centre), skor

nyeri global (kuesioner nyeri berdasarkan

McGill bentuk pendek dan skala analogvisual) serta gejala fibroid uterus dan

kuesioner kualitas hidup (yang terdiri atas

skor beratnya gejala dan skor kesehatan yang

berhubungan dengan kualitas hidup). Kadar

hemoglobin, hematokrit, dan feritin diukur

pada semua kunjungan. Titik akhir

pengobatan diperiksa setiap 4 minggu

kecuali gejala fibroid uterus serta ukuranuterus dan fibroid, yang diperiksa pada

baseline dan pada minggu ke-13. Titik akhirpengobatan yang melebihi minggu ke-13

telah diselidiki.

Sasaran keamanan primer adalah untuk

mengetahui profil efek samping utama dari

penggunaan ulipristal asetat versus

leuprolide asetat dengan melakukan

pemeriksaan kadar estradiol serum padaminggu ke-13 dan melihat proporsi pasien

yang mendapatkan hot flash derajat sedang





sampai berat selama pengobatan. Frekuensi

dan beratnya efek samping (secara

spontanitas dilaporkan oleh pasien atau

diketahui melalui pertanyaan pada saat

anamnesis tidak terpimpin) telah dicatatberdasarkan bentuk standar pada setiap

kunjungan yang dilakukan diatas minggu ke-

17. Efek merugikan serius dicatat pada

minggu ke-38. Efek merugikan yang terjadi

pada minggu ke-4 atau lebih setelah akhir

pengobatan, dicatat jika penyakit tersebutdianggap berhubungan dengan penelitian





obat ini atau terdapat gejala perdarahan

uterus.

Penilaian titik akhir keamanan sekunder

dilakukan dengan pemeriksaan hematologi

dan laboratorium lainnya, termasuk pemeriksaan marker pergantian tulang

(prepetida N-terminal urinarius tipe 1

prokolagen [urinary N-terminal propeptide

of type I procollagen, P1NP], C-telopeptidakolagen tipe 1 [ type I colagen C-telopeptide,

CTX], dan fosfatase alkalin spesifik tulang

[ bone-specific alkaline Phosphatase, BSAP]

dan deoksipridinolin [ deoxypyridinoline,

DPD]). Kadar serum dari estradiol,

progesteron, kortikotropin, tirotropin dan

prolaktin dicatat pada minggu ke-5, 9, 13 dan17. Hasil analisa hematologi dan biokimia,

yang berupa pemeriksaan kadar lemak dan

glukosa, dicatat pada semua kunjungan diatas minggu ke-38.

Penebalan endometrium dan ovariumtelah diperiksa pada setiap centre dengan

menggunakan USG pada baseline dan pada

minggu ke-13, 17, 26 dan 38. Sampel biopsi

endometrium (diperoleh sebelum inklusi

pada mingu ke-13 dan 38, kecuali

histerektomi atau ablasi endometriumdilakukan) diperiksa oleh tiga patologis

independen yang tidak terlibat dalam

kelompok penelitian, rangkaian kunjungan

dan pemeriksaan lainnya. Gambaran laporansebelumnya berupa perubahan endometrium

yang berhubungan dengan MRPS, seperti

yang telah dijelaskan oleh Mutter dan

kawan-kawan, kriteria standar diagnostik dan

terminologi terhadap perubahan

endometrium berhubungan dengan MRPS

telah digunakan.

Kekurangan Penelitian

Penelitian ini didesain oleh Preglem denganmelibatkan investigator akademik dan

statistik percobaan. Ulpiristal asetat

disediakan oleh Preglem, sedangkan

leuprolide asetat (Enanthone) dibeli dari

perusahaan obat Takeda. Data dikumpulkan

oleh sebuah organisasi penelitian terkontrak

( ICON clinical research) dan ditangani sertadianalisa oleh organisasi pengelolaan data

independen ( MDSL Internasional). Naskah

draft pertama dan berikutnya telah

dipersiapkan oleh penulis pertama dengan

bekerja sama dengan asisten editorial dari

sponsor. Semua penulis telah membuat

keputusan untuk memasukkan naskah yangakan dipublikasikan. Penulis pertama

menjamin keakuratan, analisis dan kebenaran

data penelitian terhadap protokol.

Analisis StatistikKami mendasarkan ukuran sampel sesuai

dengan yang dibutuhkan untuk memperlihatkan manfaat ulipristal asetat

versus leuprolide asetat dengan kekuatansebesar 90%, menggunakan batas penetapan

manfaat sebesar -20%, dengan pemberianlaju dropout atau pelanggaran protokol

sebesar 15%. Kami menetapkan bahwa kami

mendaftarkan 285 pasien (95 pasien tiap

kelompok), dengan asumsi bahwa laju

respon pada setiap kelompok penelitian

sebesar 85%.

Kami telah melakukan analisis

keberhasilan pengobatan pada keduapopulasi penelitian yakni populasi

modifikasi untuk pengobatan dan populasi

per-protokol. Analisis populasi modifikasiuntuk pengobatan tidak memasukkan lima

pasien: dua pasien (satu dari setiap kelompok

ulipristal asetat) tidak pernah mendapatkan

obat dalam penelitian dan tiga pasien (satu

pasien dari kelompok ulipristal asetat dan

dua pasien dari kelompok leuprolide asetat)

data keberhasilan pengobatannya hilangsetelah baseline. Populasi pre-protokol

(terdiri atas populasi modifikasi yang

bertujuan untuk pengobatan dengan eksklusi

pasien berdasarkan deviasi protokol mayordan laju pemulihan yang sebesar < 80%)

merupakan perhatian primer, sejak analisis

keberhasilan berdasarkan pada populasi

modifikasi yang bertujuan untuk pengobatan

dipertimbangkan tidak konservatif. Analisis

didasarkan pada batas bawah dari dua sisinilai confidence interval sebesar 95%. Kami

melakukan analisis keamanan obat untuk obat unggul dalam populasi keamanan obat

(yang mengobati pasien); semua analisis

keamanan dibuat dua sisi, dan nilai P kurang

dari 0.05 dipertimbangkan sebagai indikasi





Tabel 1. Karakteristik Dasar Pasien*

Karakteristik Ulipristal Asetat Leuprolide Asetat

Dosis 5 mg Dosis 10 mg 3.75 mg

Populasi Keamanan Obat

Pasien – Jumlah 97 103 101Umur – Tahun 40.1±6.2 40.7±6.3 40.3±6.2

Ras atau Kelompok Etnik – Jumlah (%)†

Hitam 83 (86) 88 (85) 85 (84)

Putih 9 (9) 11 (11) 9 (9)

Lainnya 5 (5) 4 (4) 7 (7)

Indeks Massa Tubuh ‡ 25.4±4.1 26.2±4.7 24.9±4.1

Estradiol Serum (pg/ml)

Median 40.0 37.0 39.0

Range Interquartil 27.5 – 54.0 28.0 – 59.0 29.0 – 57.0

Ketebalan Endometrium 8.9±4.2 8.9±4.3 9.0±3.9Populasi Per-Protokol

Pasien – Jumlah 93 95 93

Skor PBAC (pictorial blood-loss assessment chart) §Median 286 27i 297


Volume Uterus – cm3

Median 199.4 197.8 199.9


Hemoglobin — g/dl 12.4±1.6 12.4±1.6 12.1±1.8

Pemeriksaan Nyeri – Skor Median (IQR)

Kuesioner Nyeri McGill

Bentuk Pendek ¶

9.0 (4.0 – 17.0) 7.0 (4.0 – 16.0) 7.0 (3.0 – 17.5)

Skala Analog-Visual‖ 49.0 (23.5 – 59.0) 46.5 (20.0 – 66.5) 46.0 (21.0 – 62.0)Kuesioner Gejala Fibroid Uterus dan kualitas hidup**

Beratnya Simptom 54.0±20.0 48.9±22.1 52.5±21.7

Kesehatan – Skor Total

Kualitas Hidup

53.3±19.9 56.5±21.4 50.1±24.9

Keterangan:* Nilai Plus minus berarti ±SD. Tidak terdapat perbedaan signifikan antara ulipristal asetat (dosis

lainnya) dan leuprolide asetat pada beberapa variabel dasar. IQR menujukkan range interquartil.† Ras atau kelompok etnik dilaporkan oleh bagian investigator.

‡ Indeks Massa Tubuh merupakan berat dalam kilogram yang dibagi tinggi kuadrat dalam meter.

§ Skor PBAC dengan range 0 sampai lebih dari 500, dengan nilai tertinggi menunjukkan banyaknyadarah yang hilang.

¶ Skor kuesioner nyeri McGill bentuk pendek dari range 0 sampai 45, skor lebih tinggi menunjukkan

berat nyeri lebih besar.

‖ Skor analog visual dengan skala range dari 0-100, dengan skor yang tinggi menujukkan berat nyeri

yang lebih besar.

** Pada gejala fibroid uterus dan kuesioner kualitas hidup, skor untuk beratnya gejala dengan range 0-

100, skor lebih tinggi menunjukkan peningkatan beratnya gejala. Skor total untuk kesehatan-

berhubungan dengan kualitas hidup berada pada range 0-100, skor lebih tinggi menunjukkan kualitas

hidup yang lebih baik.





statistik signifikan. Sejak perencanaan

analisis yang melibatkan perbandingan dua

dosis dari ulipristal asetat dan leuprolide

asetat, koreksi Bonferonni digunakan dan

semua nilai P mengalami peningkatan duakali lipat dan nilai confidence intervalnya

disesuaikan. Tidak ada penyesuaian multiple

yang dilakukan. Data dari satu tempat (untuk

empat pasien ) telah dikeluarkan dari semuaanalisis karena pelanggaran protokol mayor.

Kami menggunakan metode Newcombe-

Wilson tidak terkoreksi untuk

membandingkan titik akhir pengobatan

primer (Skor PBAC, <75), dengan persentase

perbedaan hipotesis nol (ulipristal asetat

minus leuprolide asetat) kurang dari atausama dengan batas keberhasilan pengobatan

sebesar -20%, kontras dengan persentase

perbedaan hipotesis alternatif yang lebih dari-20%. Data yang hilang pada minggu ke-13

telah dimasukkan dengan mengggunakandata yang tersedia pada 28 hari terakhir

selama pengobatan. Analisis sensitivitas

pada populasi modifikasi yang bertujuan

untuk pengobatan (termasuk tiga pasien

tanpa data pengobatan) telah dilakukan

dengan menggunakan data baselinesebelumnya yang dibawa. Untuk keamanan

titik akhir primer, kadar estradiol serum telah

diperiksa melalui analisis pengukuran

berulang kovarians setelah pencatatantransformasi data, dan proporsi pasien yang

dilaporkan mengalami hot flash derajat

sedang sampai berat telah diukur dengan

menggunakan tes Cochran-Mantel-Haenzel.

Titik akhir sekunder dianalisis dengan

menggunakan metode Newcombe-Wilson

untuk titik akhir biner, yang merupakan

metode varians analisis untuk analisisparametrik, estimator Hodges-Lehman yang

berhubungan dengan Confidence Interval Moses untuk analisis non-parametrik.

HasilPasien Karakteristik demografi dan baseline

seimbang diantara ketiga kelompok

percobaan (tabel 1 dan tabel 2).

Keberhasilan Pengobatan

Titik akhir Primer

Pada populasi pre-protokol, proporsi pasien

dengan perdarahan terkontrol pada minggu

ke-13 (skor PBAC, <75 untuk masa 4minggu sebelumnya) adalah 90% pada

kelompok yang mendapatkan ulipristal asetat

dosis 5 mg dan 98% pada kelompok

ulipristal asetat dengan dosis 10 mg, serta89% pada kelompok leuprolide asetat (tabel

2, dan tabel 3). Perbedaan antara ulipristal

asetat dan leuprolide asetat adalah 1.2

persentase point (confidence interval (CI)

95%, -9.3 sampai 11.8) untuk kelompok 5

mg dan 8.8 persentase point (95% CI, 0.4

sampai 18.3) untuk kelompok 10 mg, yangmenunjukkan keberhasilan pengobatan pada

kedua kelompok ulipristal asetat dalam

mengontrol perdarahan, sejak batas bawahdari confidence interval untuk setiap

perbandingan lebih dari batas ketetapankeberhasilan yakni sebesar -20%. Hasil ini

sama dengan percobaan pada populasi

modifikasi yang bertujuan untuk pengobatan.

Analisis keunggulan berikutnya

membandingkan setiap kelompok ulipristal

dengan kelompok leuprolide, yangmenunjukkan bahwa dosis 10 mg ulipristal

lebih bermanfaat dibandingkan dengan

leuprolide asetat untuk titik akhir ini

(P=0.03).

Titik Akhir SekunderSemua kelompok obat menurunkan volume

ketiga fibroid terbesar, dengan nilai median

penurunan pada minggu ke-13 adalah

sebesar 36% pada kelompok yang

medapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg, 42%

pada pasien yang mendapatkan ulipristalasetat 10 mg dan 53% pada kelompok

leuprolide asetat (tabel 2). Leuprolide asetatmemiliki penurunan volume uterus yang

lebih baik secara signifikan (47%)

dibandingkan dengan kedua kelompok

ulipristal (20-22%).

Nilai median skor PBAC pada minggu ke-

13 adalah 0 untuk semua kelompok

pengobatan. Perdarahan berat dikontrolsecara signifikan lebih cepat pada pasien





Tabel 2. Batas Akhir Kunci Pengobatan Dan Hasil Keamanan Pengobatan Pada Minggu Ke-13 Penggunaan Ulipristal Asetat Dibandingkan Dengan

Leuprolide Asetat.

Variabel Ulipristal Asetat Leuprolide Asetat Perbedaan

(Ulipristal Asetat Vs. Leuprolide Asetat) Dosis 5 mg Dosis 10 mg Dosis 5 mg Dosis 10 mg

Titik Persentase (95%CI)

Populasi Per-Protokol


Skor PBAC (pictorial blood-loss assessment chart) §

<75-Jumlah /Total-Jumlah (%) 84/93 (90) 93/95 (98) 82/92 (89)† 1.2 (−9.3 11.8)‡ 8.8 (0.4 18.3)‡ Median (IQR) 0 (0 2) 0 (0 0) 0 (0 1)

Perubahan Dari Baseline-median

(IQR)

−268 (−412−172) −268 (−387 −179) −274 (−430 −161) −6 (−54 63) 3 (−45 55)

≤2, indikasi amenorrhea —

jumlah./total (%)

70/93 (75) 85/95 (89) 4/92 (80) −5.2 (−18.7 8.6) 9.0 (−2.8 21.0)

Total Volume Ketiga Mioma Terbesar

Perubahan Persentase Dari

Baseline-Median (IQR)

−36 (−58−11) −42 (−69 −14) −53 (−69 −36)

Rasio Terhadap Volume

Screening — Mean Geometrik

0.66 0.61 0.54 1.23 (0.99 1.52) 1.12 (0.91 1.38)

Volume Uterus – cm 3

Median −20 (−40−3) −22 (−450) −47 (−57−35)Rasio Terhadap Volume

Screening — Mean Geometrik

0.84 0.80 0.57 1.48 (1.251.74) 1.41 (1.191.66)

Skor Kuesioner Nyeri McGill Bentuk PendekMedian (IQR) 2.0 (0.04.0) 1.0 (0.03.0) 0.0 (0.04.0)

Perubahan Dari Baseline – Median (IQR)

−5.0 (−11.0−2.0) −6.0 (−14.0 −1.0) −5.5 (−14.5 −2.0) 0.2 (−2.0 3.0) 0.0 (−2.02.8)

Kuesioner Gejala Fibroid Uterus dan kualitas hidup Kesehatan – Skor Total Kualitas

Hidup

76.4±23.2 81.5±22.1 73.2±23.0





Perubahan Dari Baseline-Median

(IQR)

23.7±26.9 24.8±24.1 23.2±28.2 2.5 (−7.3 12.3) 5.6 (−3.9 15.1)

Hemoglobin — g/dl 12.8±1.4 12.9±1.2 12.7±1.6 −0.02 (−0.30.3) 0.03 (−0.30.3)

Populasi Aman


Kadar estradiol Serum — pg/ml

Median 64.0 60.5 25.0

Range Interquartil 45.0 to 110. 35.0 to 121.0 10.0 to 36.0

Mean Geometrik 78.8 69.7 24.0 3.3 (2.6 4.2)§¶ 2.9 (2.3 3.7)§¶

Hot Flash Derajat Sedang-berat

Jumlah (%)

11 (11) 10 (10) 40 (40) −28.3 (−40.6 −14.6)§ −29.9 (−42.0 −16.6)§

Ketebalan Miometrrium - mm 9.4±5.7 10.7±5.9 5.1±3.5 4.3 (2.7 6.0)§ 5.6 (4.0 7.3)§

Keterangan:

* Nilai Plus-Minus berarti ±SD. Pada poulasi pre-protokol, semua confidence interval dalam analisis keberhasilan pengobatan

adalah untuk kelompok obat yang berhasil. Pada populasi aman, semua confidence interval dan nilai P adalah untuk kelompok

obat yang lebih baik (unggul) dan telah dihitung dengan perbandingan multiple (menggunakan Bonferroni Correction). IQRmenunjukkan range interquartil.

† Satu pasien kehilangan skor PBAC‡ Batas terendah confidence interval adalah lebih dari -20% (batas ketetapan keberhasilan) menunjukkan keberhasilan. Batas

yang lebih rendah dari confidence interval yang lebih dari nol menunjukkan sifat obat yang lebih baik (unggul).§ P<0.001.

¶ Rasio mean geometrik ulipristal asetat terhadap mean geometrik leuprolide asetat.





yang mendapatkan ulipristal asetat 5 mg dan

10 mg dibandingkan yang mendapatkan

leuprolide asetat (P<0.001 untuk kedua

perbandingan). Selain itu, amenorea terjadi

lebih cepat pada pasien yang mendapatkanulipristal asetat 10 mg dibandingkan dengan

kelompok leuprolide asetat (P<0.001)

(Gambar 2). Semua kelompok

memperlihatkan perkembangan yang samadalam hal penanggulangan nyeri, kualitas

hidup, dan kadar hemoglobin (tabel 2).

Setelah akhir pengobatan, diperkirakan

sekitar setengah pasien mengalami

pembedahan (gambar 1). Pada pasien yang

tidak mengalami pembedahan pada setiap

kelompok, tidak terdapat perbaikan dalamhal perdarahan, nyeri, dan kualitas hidup

selama follow-up tanpa pengobatan. Pada

pasien yang tidak melakukan histerektomiatau miomektomi, ulipristal asetat

memberikan beberapa efek penurunanvolume mioma selama 6 bulan tanpa

pengobatan dibandingkan dengan leuprolide

asetat (gambar 2). Menstruasi terjadi kembali

rata-rata pada hari ke-31 sampai 34 setelah

akhir pengobatan pada kelompok ulipristal

dan setelah 34 hari pada kelompok leuprolide.

Keamanan Dan Efek Samping

Titik Akhir Primer

Pada minggu ke-3, nilai median estradioladalah 64 pg per-ml (234 pmol per-liter)

pada kelompok yang mendapatkan ulipristalasetat dosis 5 mg dan 60.5 pg per-ml yang

mendapatkan ulipristal asetat dosis 10 mg

namun mengalami penurunan sampai kadar

postmenopause pada kelompok leuprolide(25.0 pg per-ml [92 pmol per-liter])

(P<0.001 untuk setiap kelompok ulipristal

versus leuprolide asetat) (tabel 2). Proporsi

pasien yang dilaporkan mengalami hot flash

derajat sedang-berat adalah sebesar 11%

pada kelompok yang mendapatkan ulipristalasetat 5 mg, 10% pada kelompok yang

mendapatkan ulipristal asetat 10 mg, dan40% pada kelompok leuprolide asetat

(P<0.001 untuk kedua perbandingan) (Tabel

3).

Titik Akhir SekunderTidak terdapat perbedaan signifikan antara

kelompok ulipristal dan kelompok leuprolide

pada proporsi pasien yang dilaporkan

mengalami efek samping atau pengobatanyang tidak berlanjut karena efek merugikan

(tabel 3). Nilai median kadar CTX tipe 1

(namun tidak untuk resorpsi marker tulang

lain P1NP, BSAP, atau DPD) lebih baik secara signifikan untuk kelompok leuprolide

dibandingkan dengan kedua kelompok

ulipristal pada minggu ke-13 (P < 0.001

untuk kedua perbandingan).

Pada minggu ke-13, tidak terdapat

perbedaan klinik relevan diantara kelompok

mengenai kadar kortikotropin, tirotropin,prolaktin, dan aminotransferase. Terdapat

peningkatan transien pada kadar mean total

kolesterol (lebih baik pada kelompok leuprolide dibandingkan pada kelompok

ulipristal) selama pengobatan. Tidak terdapatperbedaan signifikan diantara kelompok

dalam hal tekanan darah, dan denyut jantung

pada minggu ke-13.

Pada minggu ke-13, nilai mean penebalan

endometrium adalah sebesar 9.4 mm pada

kelompok yang mendapatkan ulipristal asetatdosis 5 mg dan 10.7 mm pada kelompok

yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg,

dan 5.1 mm pada kelompok leuprolide asetat

(P,0.001 untuk kedua perbandingan) (tabel2).

Pada pemeriksaan biopsi endometrium

didapatkan tidak ada penemuan klinik yang

mengkhawatirkan. Pada minggu ke-13,

semua spesimen menunjukkan endometrium

benign kecuali satu pasien pada kelompok

ulipristal asetat 5 mg, yang menunjukkan

hasil hiperplasia sederhana. Tidak terdapatpenemuan adenokarsinoma atau lesi pre-

malignan. Perubahan endometrium non-fisiologi telah diobservasi pada 58% pasien

yang mendapatkan ulipristal asetat 5 mg,

59% pasien pada ulipristal asetat 10 mg dan

12% pada kelompok leuprolide asetat. Pada

minggu ke-38, setelah 6 bulan dari waktu

bebas pengobatan, follow up dilakukan

diantara wanita yang tidak melakukanhisterektomi atau ablasi endometrium,

frekuensi perubahan endometrium non-





fisiologi rendah dan hasilnya sama pada

ketiga kelompok percobaan (6-7%); semua

spesimen memperlihatkan gambaran

endometrium benign, kecuali untuk satu

pasien (pada kelompok leuprolide), denganhiperplasia sederhana.

DISKUSI Pada penelitian ini, kami mendapatkan

bahwa penggunaan obat oral ulipristal asetat

dengan dosis 5 mg dan 10 mg lebih unggul

dibandingkan penggunaan leuprolide asetat

secara injeksi intramuskuler, dalam

menurunkan perdarahan oleh karena fibroidpada pasien yang direncanakan pembedahan.

Ketiga kelompok percobaan memiliki responyang baik terhadap pengobatan, dengan skor

PBAC kurang dari 75 (titik akhir pengobatan

primer) pada minggu ke-13 pada 90% pasien

yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5

mg, 98% pada ulipristal asetat 10 mg dan

89% pada leuprolide asetat. Semua

kelompok percobaan mengalami penurunan

volume uterus, meskipun penurunan ini lebihbaik secara signifikan pada kelompok

leuprolide dibandingkan kelompok ulipristal.Pada ketiga kelompok, terdapat

penurunan total volume ketiga fibroid

terbesar, dengan tidak ada perbedaan

signifikan antara kelompok. Pada analisis

eksplorasi pada subpopulasi pasien yang

tidak melakukan pembedahan, fibroid

mengalami pembesaran paling tidak dalam

waktu 1 bulan setelah dosis terakhir

leuprolide asetat diberikan. Sebaliknya,

penurunan volume fibroid pada pasien yang

mendapatkan ulipristal asetat, umumnyatidak mengalami pembesaran selama 6 bulan

setelah akhir pengobatan. Kami berspekulasi

bahwa penemuan ini berhubungan dengan

apoptosis sel leimioma.

Penurunan perdarahan yang disebabkan

oleh fibroid diikuti oleh peningkatan kadar

hemoglobin dan hematokrit pada ketigakelompok penelitian. Data ini konsisten

dengan laporan terapi leuprolidesebelumnya, dimana perkembangan anemia

berhubungan dengan penurunan volume

fibroid dan uterus. Ulipristal asetat

mengurangi perdarahan lebih cepat

dibandingkan dengan leuprolide asetat,

dengan waktu median amenore selama 7 hari

pada pasien yang mendapatkan ulipristalasetat dosis 5 mg, 5 hari pada pasien

ulipristal asetat 10 mg, dan 21 hari pada

pasien leuprolide asetat. Ulipristal asetat

memiliki efek antiproliferasi, namunmekanisme penyebab yang berdampak

langsung pada perdarahan masih belum pasti

dan kemungkinan berhubungan dengan

dampak langsung terhadap endometrium.





Tabel 3. Efek Samping (Pada Populasi Keamanan Obat)*

Efek Samping Ulipristal Asetat Leuprolide

Asetat

Dosis 5 mg

(N=97)

Dosis 10 mg

(N=103)

(N=101)

Jumlah Pasien (Persen)

Efek Samping Serius

Paling Tidak Satu Gejala 8 (8) 5 (5) 6 (6)

Beberapa Gejala Selama Pengobatan 2 (2) 1 (1) 2 (2)

Sakit Kepala 1 (1) 0 0

Fibroid yang Menonjol Keluar Serviks 0 1 (1) 0Infeksi Paru-Paru 0 0 1 (1)

Kanker Tiroid 1 (1) 0 0

Perdarahan Uterus 0 0 1 (1)

Dalam 4 Minggu Setelah Pengobatan † 3 (3) 3 (3) 2 (2)Dari Minggu ke-17 Sampai Minggu ke-38 ‡ 3 (3) 1 (1) 2 (2)

Efek SampingBerdasarkan diskontinu Penelitian obat 1 (1) 2 (2) 6 (6)

Paling Tidak Satu Gejala ¶ 75 (77) 79 (77) 85 (84)

Hot Flash 25 (26) 25 (24) 66 (65)

Sakit Kepala 25 (26) 19 (18) 29 (29)

Nyeri Prosedur 9 (9) 15 (15) 9 (9)

Nyeri Abdomen 6 (6) 11 (11) 14 (14)

Nausea 6 (6) 7 (7) 6 (6)

Fatigue 4 (4) 7 (7) 3 (3)Anemia 5 (5) 3 (3) 5 (5)

Nasopharingitis 6 (6) 4 (4) 2 (2)

Acne 0 5 (5) 5 (5)

Nyeri Payudara Atau Tenderness 5 (5) 3 (3) 2 (2)

Influenza 2 (2) 2 (2) 5 (5)

Insomnia 2 (2) 2 (2) 5 (5)

Pharingitis 5 (5) 0 2 (2)

Keterangan:* Terdaftar semua samping dan terjadi sebanyak paling tidak 5% pasien pada setiap kelompok penelitian,

termasuk gejala yang dipertimbangkan tidak berhubungan dengan penelitian. Tidak terdapat perbedaansignifikan antara kelompok untuk beberapa efek samping kecuali hot flash (P,0.001 untuk kedua dosis

ulipristal asetat vs. Leuprolide asetat). Tidak terdapat penyesuaian untuk pemeriksaan multiple.† Efek samping serius ini menimbulkan komplikasi operatif pada 2 pasien dan sarkoma pada 1 pasien

(didiagnosis secara retrospektif setelah penghentian obat penelitian secara prematur) pada kelompok

ulipristal asetat 5 mg; polip endometrium, hemangioma, dan perdarahan uterus pada 1 pasien di setiapkelompok yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg; dan komplikasi operatif serta choriomeningitislymphocytic pada 1 pasien di kelompok leuproide asetat.

‡ Efek samping ini dapat menyebabkan aborsi spontan, pada waktu pembedahan disuspek tumor ovarium

namun diagnosis intraoperatif adalah mioma uterus, dan perdarahan vagina pada pasien yang mendapatkanulipristal asetat 5 mg; kista ovarium pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg; dan perdarahan

uterus pada 2 pasien yang mendapatkan leuprolide asetat. ¶ Efek samping ini terjadi pada waktu antara dosis pertama dari penelitian obat dan minggu ke-17 (4 minggu

setelah akhir pengobatan).





Sama dengan MRPS lainnya, ulipristal

asetat merangsang perubahan endometrium

benign. Penemuan ini akan menetap ketika

pemeriksaan dilakukan kembali setelah 6

bulan tanpa pengobatan, dan tidak terdapatdisplasia atau neoplasia yang teridentifikasi

diantara pasien yang mendapatkan ulipristal

asetat. Pengobatan ini memiliki efek yang

sama dalam mengurangi nyeri yang diikutidengan normalisasi ukuran fibroid dan

kualitas hidup.

Pada kedua kelompok ulipristal, kadar

estradiol plasma terpelihara pada batas

midfolikular, dimana pasien pada kelompok

leuprolide rata-rata mengalami penurunan

sampai kadar postmenopause. Konsistendengan penemuan ini, hot flash derajat

sedang sampai berat lebih jarang ditemukan

secara signifikan pada kelompok ulipristaldibandingkan dengan leuprolide asetat.

Kami menemukan tidak terdapat efek klinis ulipristal asetat dan leuprolide asetat

pada kadar kortikotropin, tirotropin,

prolaktin dan glukosa. Empat marker

perubahan tulang telah dievaluasi: nilai

median CTX tipe 1 pada akhir pengobatan,

secara signifikan lebih rendah padakelompok ulipristal dibandingkan kelompok

leuprolide (P<0.001 untuk kedua

perbandingan). Penemuan ini menunjukkan

laju resorpsi tulang yang lebih tinggi pada

pasien yang mendapatkan leuprolide asetat

dibanding pada pasien yang mendapatkan

ulipristal asetat. Meskipun demikian, kamitidak melakukan pemeriksaan multiple.

Penelitian kami memiliki beberapa

keterbatasan. Penelitian ini tidak didesain

secara spesifik untuk memprediksi hasilpembedahan, namun laju dan jenis

pembedahan sama pada ketiga kelompok

percobaan (gambar 1). Sebagai praktek

klinis, hasil pemeriksaan volume uterus dan

fibroid tidak dikonfirmasi oleh pusat

pemeriksaan. Selain itu, durasi pengobatan

terbatas hanya selama 13 minggu. Olehsebab itu, dibutuhkan lebih banyak data

mengenai manfaat dan resiko jangka panjang

pada pengobatan ulipristal asetat. Sebagai kesimpulan, pada penelitian

random dan terkontrol ini, kami menemukanbahwa ulipristal asetat dengan dosis 5 mg

atau 10 mg lebih unggul dibandingkan

dengan injeksi leuprolide asetat sekali

sebulan dalam mengontrol perdarahan uterus

pada wanita dengan fibroid simptomatik

sebelum perencanaan pembedahan, danmemiliki profil efek samping yang lebih

baik.

Referensi1. Donnez J, Jadoul P. What are theimplications of myomas on fertility? A need

fora debate? Hum Reprod 2002;17:1424-30.

2. Viswanathan M, Hartmann K, McKoy N, et

al. Management of uterine fibroids: an update

of the evidence. Evid Rep Technol Assess

(Full Rep) 2007:1-122.

3. Hoekstra AV, Sefton EC, Berry E, et a l.

Progestins activate the AKT pathway in

leiomyoma cells and promote survival. J Clin

Endocrinol Metab 2009;94:1768-74.

4. Yin P, Lin Z, Reierstad S, et al.

Transcriptionfactor KLF11 integrates

progesterone receptor signaling and

proliferation in uterine leiomyoma cells.

Cancer Res 2010;70:1722-30.5. Scialli AR, Jestila KJ. Sustained benefits of

leuprolide acetate with or without subsequent

medroxyprogesterone acetate in the

nonsurgical management of leiomyomata

uteri. Fertil Steril 1995;64:313-20.

6. Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone

signaling in the pathogenesis of uterine

leiomyoma. Mol Cell Endocrinol 2011 June 6

(Epub ahead of print).

7. Sayed GH, Zakhera MS, El-Nashar

SA,Shaaban MM. A randomized clinical trial

of a levonorgestrel-releasing intrauterine

system and a low-dose combined oral

contraceptive for fibroid-related menorrhagia.Int J Gynaecol Obstet 2011;112:126-30.

8. Nisolle M, Gillerot S, Casanas-Roux F,

Squifflet J, Berliere M, Donnez J.

immunohistochemical study of the

proliferation index, oestrogen receptors and

progesterone receptors A and B in

leiomyomata and normal myometrium during

the menstrual cycle and under gonadotrophin-

releasing hormone agonist therapy. Hum

Reprod 1999;14:2844-50.

9. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Pre-

operative GnRH analogue therapy before

hysterectomy or myomectomy for uterine

fibroids. Cochrane Database Syst Rev

2001:CD000547.10. Stovall TG, Muneyyirci-Delale O, Summit

RL Jr, Scialli AR. GnRH agonist and iron

versus placebo and iron in the anemic patient

before surgery for leiomyomas: a randomized

controlled trial. Obstet Gynecol 1995;86:65-

71.

11. Fiscella K, Eisinger SH, Meldrum S, Feng

C, Fisher SG, Guzick DS. Effect of

mifepristone for symptomatic leiomyomata on

quality of life and uterine size: a randomized

controlled trial. Obstet Gynecol

2006;108:1381-7.

12. Spitz IM. Clinical utility of progesterone

receptor modulators and their effect on theendometrium. Curr Opin Obstet Gynecol

2009;21:318-24.

13. Attardi BJ, Burgenson J, Hild SA, Reel

JR, Blye RP. CDB-4124 and its

putativemonodemethylated metabolite, CDB-

4453, are potent antiprogestins with reduced

antiglucocorticoid activity: in vitro

comparison to mifepristone and CDB-

2914.Mol Cell Endocrinol 2002;188:111-23.

14. Attardi BJ, Burgenson J, Hild SA, Reel JR.

In vitro antiprogestational /antiglucocorticoid

activity and progestin and glucocorticoid

receptor binding of the putative metabolites

and synthetic derivatives of CDB-2914, CDB-

4124, and mifepristone. J Steroid BiochemMol Biol 2004; 88:277-88.

15. Gainer EE, Ulmann A. Pharmacologic

properties of CDB(VA)-2914. Steroids 2003;

68:1005-11.

16. Yoshida S, Ohara N, Xu Q, et al. Celltype

specific actions of progesterone receptor

modulators in the regulation of uterine

leiomyoma growth. Semin Reprod Med

2010;28:260-73.

17. Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L,et al.

The spectrum of endometrial pathology

induced by progesterone receptor modulators.

Mod Pathol 2008;21:591-8.





18. U.S. Food and Drug Administration. dance

estrogen/progestin drug products to treat

vasomotor symptoms and vulvar and vaginal

atrophy symptoms — recommendations for

clinical evaluation: draft guidance

(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugS

afety/InformationbyDrugClass/UCM135338.p

df).19. Ioffe OB, Zaino RJ, Mutter GL.

Endometrial changes from short-term therapy

with CDB-4124, a selective progesterone

receptor modulator. Mod Pathol 2009;22:450-

9.

20. Levens ED, Potlog-Nahari C, Armstrong

AY, et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata

treatment: a randomized controlled trial.

Obstet Gynecol 2008;111:1129-36.

21. Nieman LK, Blocker W, Nansel T, et al.

Efficacy and tolerability of CDB-2914

treatment for symptomatic uterine fibroids: a

randomized, double-blind, placebo-controlled,

phase IIb study. Fertil Steril

2011;95(2):767.e1-2 – 772.e1-2.22. Higham JM, O’Brien PM, Shaw

RW.Assessment of menstrual blood loss using

a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol

1990;97:734-9.

23. Janssen CA, Scholten PC, Heintz AP. A

simple visual assessment technique to

discriminate between menorrhagia and normal

menstrual blood loss. Obstet Gynecol

1995;85:977-82.

24. Melzack R. The short-form McGill Pain

Questionnaire. Pain 1987;30:191-7.25. Spies

JB, Coyne K, Guaou Guaou N,Boyle D,

Skyrnarz-Murphy K, Gonzalves SM. The

UFS-QOL, a new disease-specific symptom

and health-related quality of life questionnairefor leiomyomata. Obstet Gynecol

2002;99:290-300.

26. Chen W, Ohara N, Wang J, et al. A novel

selective progesterone receptor modulator

asoprisnil (J867) inhibits proliferation and

induces apoptosis in cultured human uterine

leiomyoma cells in the absence of comparable

effects on myometrial cells. J Clin Endocrinol

Metab 2006;91:1296-for industry:estrogen and

304.

27. Luo X, Yin P, Coon VJS, Cheng YH,

Wiehle RD, Bulun SE. The selective

progesterone receptor modulator CDB4124inhibits proliferation and induces apoptosis in

uterine leiomyoma cells. Fertil Steril

2010;93:2668-73.

28. Maruo T, Ohara N, Matsuo H, et al.

Effects of levonorgestrel-releasing IUS and

progesterone receptor modulator PRM CDB-

2914 on uterine leiomyomas. Contraception

2007;75:Suppl:S99-S103.

29. Xu Q, Takekida S, Ohara N, et al.

Progesterone receptor modulator CDB-2914

down-regulates proliferative cell nuclear

antigen and Bcl-2 protein expression and up-

regulates caspase-3 and poly(adenosine 5′-

diphosphate-ribose) polymerase expression in

cultured human uterine leiomyoma cells. JClin Endocrinol Metab 2005;90: 953-61.

30. Xu Q, Ohara N, Liu J, et al. Selective

progesterone receptor modulator asoprisnil

induces endoplasmic reticulum stress in

cultured human uterine leiomyoma cells. Am J

Physiol Endocrinol Metab 2007;

93(4):E1002-E1011.

31. Sasaki H, Ohara N, Xu Q, et al. A novel


asoprisnil activates tumor necrosis

factorrelated apoptosis-inducing ligand

(TRAIL)-mediated signaling pathway in

cultured human uterine leiomyoma cells in t he

absence of comparable effects on myometrial

cells. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:616-23.

32. Wang J, Ohara N, Wang Z, et al. A novel


asoprisnil (J867) down-regulates the

expression of EGF, IGF-I, TGFbeta3 and their

receptors in cultured uterine leiomyoma cells.

Hum Reprod 2006;21:1869-77.

33. Xu Q, Ohara N, Chen W, et al.

Progesterone receptor modulator CDB-2914

downregulates vascular endothelial growth

factor, adrenomedullin and their receptors and

modulates progesterone receptor content in

cultured human uterine leiomyoma cells. HumReprod 2006;21:2408-16.

34. Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F, et al .

Treatment of leiomyomata uteri with

leuprolide acetate depot: a double-blind,

placebo-controlled, multicenter study. Obstet

Gynecol 1991;77:720-5.

35. Carr BR, Marshburn PB, Weatherall PT, et

al. An evaluation of the effect of

gonadotropin-releasing hormone analogs and

medroxyprogesterone acetate on uterine

leiomyomata volume by magnetic resonance

imaging: a prospective, randomized, double

blind, placebo-controlled, crossover trial. J

Clin Endocrinol Metab 1993;76:1217-23.

36. Cirkel U, Ochs H, Schneider HP, et al.Experience with leuprorelin acetate depot in

the treatment of fibroids: a German

multicentre study. Clin Ther 1992;Suppl: 37-

50.

37. Coddington CC, Brzyski R, Hansen KA,

Corley DR, McIntyre-Seltman K, Jones HW

Jr. Short term treatment with leuprolide

acetate is a successful adjunct to surgical

therapy of leiomyomas of the uterus. Surg

Gynecol Obstet 1992;175:57-63.

38. Watanabe Y, Nakamura G, Matsuguchi H,

Nozaki M, Sano M, Nakano H. Efficacy of a

low-dose leuprolide acetate depot in the

treatment of uterine leiomyomata in Japanese

women. Fertil Steril 1992; 58:66-71.

Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.

Let’s Explore Our Medical World With Experianza Doctor

Documents

Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat