Uklare symptomer hos HPV-vaccinerede

Januar 2016

Patienthistorie

• 18-årig kvinde tidligere på landshold i fodbold

• Brændende smerter i ekstremiteter og nedsat

muskelkraft 7 dage efter vaccination

• Efter 6 måneder progredierende: – muskelsvækkelse og ufrivillige muskelkontraktioner

– svær hovedpine og kognitiv dysfunktion

– ortostatisk intolerance

– Søvnproblemer og udtalt træthed/trætbarhed

• Stopper sit studie

• Afhængig af ekstern hjælp

• Taber i vægt (6 kg – BMI 19.5)

• Diagnosticeret med POTS

Er det Nocebo?

New, from the makers of Maximum Strength Placebo, it's Nocebo, the product you will almost certainly regret.

Nocebo merely suggests that it is bad for you, your brain and body does the rest!

Eller er der uspecifikke virkninger ved vacciner?

H1N1 (Pandemrix) og Narkolepsi

Effect of early BCG-vaccination

S. Biering-Sørensen et al, BMC Pediatr. 2015; 15: 137.

Possible Nonspecific Effects of Diphtheria-Tetanus-Pertussis Vaccine. P Aaby, H Ravn, CS Benn. Pediatr Infect Dis J 2016;35:1247–1257

Hvad har vi set i Region Hovedstaden?

• 793 patienter henvist for mulige bivirkninger

• Alder: 23 ± 8 år – (12 - 73 år)

• 752 har været undersøgt (de første i 2011)

• Primære symptomer:– Ortostatisk intolerance

– Hovedpine (frontal, behandlingsresistent)

– Træthed/trætbarhed

– Kvalme/abdominalsmerter

– Dysæstesi - neuropatismerter

– Nedsat muskelkraft/tics

– Forstoppelse

– Ledsmerter

Samtale medsygeplejerske

Vippetest, EKGBlodprøver

Lægesamtale medfokus på det primære

problem

Medicinsk behandling

Genoptræning

Patientuddannelsei mestringsstrategi

Diætvejledning

Henvisning tilrelevant speciale

Patientforløb

Resultater fra ”rutineblodprøver”

• Lavt D-vitamin

• Lavt B-12

• Umåleligt Bilirubin

• Marginalt øget PTH

• Enkelte med let forhøjet TSH

• Enkelte med let forhøjet T3 og T4

Aktiv stillingsændring2312921920_20160824

Hjertefrekvens (BPM

)

20

40

60

80

100

120

Blodtryk finger (m

mH

g)

-0

20

40

60

80

100

120

140

11:40 11:50 12:00 12:10 12:20 12:30 12:40 12:50 13:00 13:10 13:20 13:30 13:40 13:50 14:00 14:10 14:20 14:30 14:40 14:50 15:00 15:10 15:20 15:30

0:11:32,000

Rask

2802990718_20160818

Hjertefrekvens (BPM

)

40

60

80

100

120

140

Blodtryk finger (m

mH

g)

-0

50

100

9:50 10:00 10:10 10:20 10:30 10:40 10:50 11:00 11:10 11:20 11:30 11:40 11:50 12:00 12:10 12:20 12:30 12:40 12:50 13:00 13:10 13:20 13:30

0:09:44,000

HPV-patient

Blodtryk

Hjertefrekvens

1503862002_20050207.adicht

Hje

rtefr

ekvens (

BPM

)

40

60

80

100

120

140

160

Blo

dtr

yk (

mm

Hg)

50

100

150

10:00 15:00 20:00 25:00 30:00 35:00 40:00 45:00

0:06:07,792

Normal vippelejetest

Hjertefrekvens

Blodtryk

1307921592_20160212

Hje

rtefr

ekvens (

BPM

)

40

60

80

100

120

140

160

tttb

ttts

Blo

dtr

yk f

inger

(m

mH

g)

50

100

150

200

21:00 22:00 23:00 24:00 25:00 26:00 27:00 28:00 29:00 30:00 31:00 32:00 33:00 34:00 35:00 36:00 37:00 38:00 39:00 40:00 41:00 42:00 43:00 44:00 45:00 46:00 47:00 48:00 49:00 50:00 51:00 52:00 53:00 54:00 55:00 56:0010 12

0:20:37,714

70 min-1

122 min-1

Vippelejetest Postural Ortostatisk Takykardi Syndrom (POTS)

1503862002_20050207.adicht

Hje

rtefr

ekvens (

BPM

)

40

60

80

100

120

140

160

Blo

dtr

yk (

mm

Hg)

50

100

150

10:00 15:00 20:00 25:00 30:00 35:00 40:00 45:00

0:06:07,792

Hjertefrekvens

Blodtryk

Ntg. 0,4 mg

0303971742_20160223

Hje

rtefr

ekvens (

BPM

)

60

80

100

120

140

160

Blo

dtr

yk f

inger

(m

mH

g)

20

40

60

80

100

120

29:00 29:30 30:00 30:30 31:00 31:30 32:00 32:30 33:00 33:30 34:00 34:30 35:00 35:30 36:00 36:30 37:00 37:30 38:00 38:30 39:00 39:30 40:00 40:30 41:00 41:30 42:00

0:28:32,000

107 min-1

137 min-1 1007990576_20160205

Hje

rtefr

ekvens (

BPM

)

40

60

80

100

120

140

tttb

tttn

ttts

Blo

dtr

yk f

inger

(mm

Hg)

20

40

60

80

100

120

23:00 24:00 25:00 26:00 27:00 28:00 29:00 30:00 31:00 32:00 33:00 34:00 35:00 36:00 37:00 38:00 39:00 40:00 41:00 42:00 43:00 44:00 45:00 46:00 47:00 48:00 49:0011 12 13

0:22:48,000

68 min-1

105 min-1

98 mmHg

25 mmHg

140 min-1

Patientkarakteristika i publikationer

Diagnosticeret med POTS: 47%

Højde: 168 cmVægt: 61 kgBMI: 21,9

Symptomer efter 1. vaccination 40%Symptomer efter 2. vaccination 35%Symptomer efter 3. vaccination 25%

Tid til fremkomst af symptomer: 11 dage (0-58)

Fysisk aktivitetsniveau: Elite 63%Medium 31%Lav 6%

Anaerob tærskel ved arbejdstestTo-dages undersøgelse

Day 1

Day 2

Vaccination(antigen + adjuvans)

Immunaktivering(cytokinproduktion)

Serokonvertering(antistofdannelse)

Antigenpræsentation

MHC (major histocompatibility complex) = HLA

CD4+CD8+

Human Leukocytantigen (HLA)HLA-DBQ1 i foreløbige undersøgelser

DQB1 Controls Cases P-værdi

N % N %

02 122 20.5 68 18.9 ns

03 175 29.4 136 37.8 0.007

04 26 4.4 9 2.5 ns

05 83 13.9 54 15.0 ns

06 190 31.9 93 25.8 0.047

596 100 360 100 100

MHC (major histocompatibility complex) = HLA (in humans)

CD4+CD8+

HPV vs bloddonore

Samples Positive Nuklear Cytoplasmisk Mitotisk

HPV (n=83) 59% 29% 10% 28%

Blood donors (n=289)

25% 20% 2% 2%

Fishers test*** ns ** ***

p<0.0001 p=0,1339 p=0,0073 p<0.0001

Forekomst af autoantistoffer

Antinukleæreantistoffer (ANA)

Samlet og Fraktioneret

POTS and Vascular Alpha-1-receptors

Controls:Weak coloring of cytoplasma (green)Nucleus coloring (blue)

Addition of alpha-1-antibody:

Addition of IgG from POTS-patient:

Cytoplasma Nucleus Combined

Other condition with agonistic autoantibodies:

• Dilated cardiomyopathy

• Chaga’s disease

• Preeclampsia

• Complex Regional PainSyndrome (CRPS)

• POTS

• Chronic FatigueSyndrome/MyalgicEncephalomyelitis (ME)

Agonistic Autoantibodies againstG-protein coupled receptors

Autoantistoffer mod GPKR

Forekomst af agonistiske antistoffer

Vores patienterβ2-R 50/52 97%M2-R 49/52 91%Nociceptin-R 43/52 72%

Agonistic antibodiesMechanism of Action

Symptomerne i grupperet form

• Stimulation af det sympatiske nervesystem:– hjertebanken, åndenød, svimmelhed, – hovedpine, synsforstyrrelser (nystagmus)– træthed, kognitiv dysfunktion

• Stimulation af det parasympatiske nervesystem:– kvalme (vægttab)– måltidsrelaterede mavesmerter (vægttab) – hyperaktiv blære

• Stimulation af nociceptin-receptor:– hyperalgesi– anxiolyse– depression (?)– kognitiv dysfunktion

0504960560_20151009

Hje

rtef

rekv

ens

(BPM

)

-0

50

100

150

200

Blod

tryk

fin

ger

(mm

Hg)

50

100

150

200

8:10 8:20 8:30 8:40 8:50 9:00 9:10 9:20 9:30 9:40 9:50 10:00 10:10 10:20 10:30 10:40 10:50 11:00 11:10 11:20 11:30 11:40 11:50 12:00 12:10 12:20 12:30 12:40 12:50 13:00 13:10 13:20 13:30 13:40 13:50 14:00 14:10 14:20

0:08:06,000

0504960560_20151009

Hje

rtefr

ekv

ens

(BPM

)

-0

50

100

150

200

Blo

dtr

yk f

inger

(mm

Hg)

50

100

150

200

17:00 17:20 17:40 18:00 18:20 18:40 19:00 19:20 19:40 20:00 20:20 20:40 21:00 21:20 21:40 22:00 22:20 22:40 23:00 23:20 23:40 24:00 24:20 24:40

0:16:43,500

Head-up tilt

Salbutamol, 1. dose Salbutamol, 2. dose

150/99

77/67

BehandlingAktuel• Propranolol for at blokkere beta-2-receptorer

• Fesoterodin (Toviaz) for at blokkere M2-receptorer i blæren

• Metoclopramide for at blokere M2-receptorer I pylorus

• Salt og væske for at stabilisere den ortostatiskeintolerance

• Midodrine (Gutron) for at stimulere alfa-1-receptorer

Fremtidig• Immunadsorption (Aferesis)• Immuno-supression (Steroid, Rituximab)• Infusion af aptamer (BC007)

Effekt af immunadsorption ved dilateret cardiomyopati

Hvad er det vi siger?

• Er der bivirkninger ved HPV-vaccination?

– Vi ved det ikke, men der er et signal

• Er der unge kvinder, som har brug for behandling?

– Ja

• Ved vi hvad der er galt?

– Nej, men vi er ved at finde ud af det

Hvordan går det så?

• Kan I behandle dem?– Vi behandler deres symptomer

• Hvordan gør I?– Vi tager dem alvorligt

– Vi behandler deres dekonditionering

– Vi behandler deres øvrige symptomer

– Vi giver ”hjælp til selvhjælp”

• Får de det bedre?– Ja, men ikke alle og det tager lang tid