SAlETAK KARAKTERISTIKA LEKA

t.IME LEKA

Torisel~, 30 mg. koncentrat i rastvarae z.a rastvor za infuziju

INN: tcmsirolimus

2. KV ALITATIVNI I KV ANTITATIVNI SASTAV

Jedna boeica koncentrata u rastvor za infuziju saddi 30 mg temsirolim.usa. Nakon prvog razbldenja koncentrata sa 1,8 mL prilo.f.enog rastvara~ koncentracija tcmsirolimusa je 10 mg/mL (videti odeljak 4.2).

Pomo6ne supstance sa rotvrdenim ckj stvom: Jedna bOOica koncentrata sadrti 474 mg etanola, bezvodnog. l ,8 mL prilo!enog rastvar~a sadm 358 mg ctanola, bezvodnog.

Za listu svih pomoatlh supstanci, vidcti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat i rastv~ z.a rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

Koncentratje bistar, bezbojan do svctlo!ut rastvor, bez vidljivih oneei§cenja.

Rastv~ je bistar do blago zamu6en, svctlo!ut do fut rastvor, bez vidljivib oneei§6enja.

4. KLINICKI PODACI

4.1. Tenpljske lndlkacije

~iheeliia

Lek Torisel je indikovan u prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih eelija (engl. renal cell carcinoma- RCC), koji imaju bar tri od !est prognostiekih faktora rizika (vidcti odeljak 5.1).

Limfom matitl eelful.

Lek Toriselje indikovan za terapiju kod odraslih pacijenata sa relapsiraju6im ilili refraktomim limfomom mantl 6elija (cngl. mantle cell lymphoma-MCL) (vidcti odeljak 5.1).

4.2, Dozlranje I na~n primene

Lek Torisel sc mora primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni antineoplastienih lekova.

Doziranje

Pacijcntima treba dati 25 mg do SO mg difenhidramina (iii sliaiog antihistaminika) intravenski oko 30 minuta pre poectlca primene svake doze temsirolimusa (vidcti odeljak 4.4).

1 od24

• ..

.i;,' .,~

Tcrapiju le m orisel treba nastaviti sve do trenutka kada pacijent vi§e nema klinieke koristi od teraplje i1i kada sewjavlneprihvatljiva toksifnost.

Prepon.aeena doza temsirolimusa kod uznapredovalog RCC je 25 mg jednom nedeljno koja se primenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minute.

Tcrapija suspektnih ne:teljenih reakcija mo!e zahtevati privremeni prekid leeenja l/ili smanjenje doze temsirolimusa. Ukoliko takve ndeljene reakcije nije mogu6e kontrolisati odlaganjem doze, dou se mo!e smanjivati :za po S mg nedeljno.

Lim/om mantl celija

PrepoTUeena doza temsirolimusa kod MCLje 175 mgjcdnom ncdeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje, a .zatim 75 mgjednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta. POOet:na do.za od 175 mg povezanaje sa mae&.jnom incidencom ne!eljenih dogadaja i kod ve6ine pacijenata 7.Bhteva smanjenje/odlaganje doza. Doprinos poeetne doze od 175 mg terapijskoj efikasnosti za sada nije poznat.

Tcrapija suspektnih ndcljenih reakcija mo!e zahtevati privremeni prekid let!enja i/ili smanjenje doze temsirolimusa prema smemicama u slede6im tabelama. Ukoliko suspektna reakcija nije kontrolisana odlaganjem doze i/ili optimalnom medicinskom terapijom, onda dozu temsirolimusa treba smanjiti prema tabeli za smanjenje doze.

Nlvoi 1manjenja doza

Ntvo smanjenja doze Poktna dog Doza odrf.avanja• ~~~~---t-~~~~1_7_5_m~g~~------'~~~~-'-5_m~g~~~--~

-1 75 m t--~~------~-~

-2 50 mg --~-----

• U klinit!kim ispitivanjlma sa MCL, dozvoljena su do dva nivoa smanjenja doza po pacijentu.

SO me 25

Modiftkaclja doq temsirolimusa na osnovu nedelJnlh vrednoatl ANC" I broja tromboclta

ANC* Trombociti I Do:r.a temslrolimusa ----2:.-1-,0- x- 10, /L 2:.50 x ttr/L I 100% planirane doze

<l ,O x 101/L <50 x 109/L oddavanrc• .....,.~N-ako-n-~--vka do vrednosti ANC• 2:: 1,0 x 10 IL (1000 celija/mm1) i broja trombocita do~ 50_.x.__lO~IL----(S_OOOO _ ___ __. ~lija/mm ), dozu treba modifikovati do sledcCeg nif.eg domo1, nivoa prema gornjoj tabeli. Ukoliko pacijent ne mo!e da odrti vrednost ANC > 1,0 x I091L i broj trombocita >SO x 10 IL na novom nivou smanjenja doze, treba dati dozu iz sledeecg nif.eg doznog nivoa kada se broj krvnih 6elija vrati u opseg referentnih vrednosti. • ANC (engl. absolute neutrophtl count) • apsolutan broj neutrofila.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nlje potrcbno posebno prilagodavanje doze kod starijih pacijenata.

Oltecenje fim'/cctje bubrega

Ne preporuetljc se prilagodavanje doza kod pacijenata sa olte6enjem funkcije bubrega. Temsirolimus treba primenjivati sa opremm kod pacijcnata sa tdkim olte6enjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

2od24

•

Oltecenje funla:lje jetre

Tcmsirolimus treba primenjivati sa opremm kod pacijenata sa olt~jem funkcije jet:re (videti odeljak 4.4).

Ne preporufuje sc prilagodavanje doze kod pacijenata sa uznapredovalim RCC i blagim do umerenim ofte6enjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa RCC i tdkim o§~jem funkcije jctre, prcporu~ dom za pacijente koji imaju po.:Setne vrednosti trombocita2: 100 x 109/L iznosi 10 mg i.v. jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odcljak 5.2).

Ne prcporuOujc sc prilagodavanje doze kod pacijenata sa MCL i blagim o!teeenjem funkcije jctre. Temsirolimus sc ne sme primenjivsti kod pacijcnata sa MCL i umerenim ili te§kim o§tcdenjem funkcijejctre (vidcti odcljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Primena temsirolimusa nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji RCC i MCL.

Na osnow dostupnih podatalca, temsirolimus ne treba primenjivati u terapiji neuroblastoma, rabdomiosarkoma iii glioma visokog stepena kod pedijatrijske populacije zbog pitanja etikasnosti (videti odeljak 5.1).

N!Win primene

Lek Torisclje namenjen iskljooivo za intravensku primenu. Razbla!eni rastvor se mora primeniti putem intravenske (i.v.) infuzije.

Bo.:Sica koncentrata prvo mora biti razbla!ena sa 1,8 mL prilot.enog rastvara.ea da bi sc dobila koncentracija temsirolimusa od 10 mglmL. Izvuci potrcbnu koli.:Sinu rastvora dobijenog me§anjem koncentrata i rastvara.ea (10 mg/mL) i ubrizgati brzo u rastvor za infuziju 9 mglmL natrijum-hlorida (0,9%).

Za uputstvo o razblativanju i pripremi lcka pre primenc, vidcti odeljak 6.6.

4.3. Kontraindikaclje

Prcosctljivost na temsirolimus i njegove metabolite (ukljutSuju6i sirolimus), polisorbat 80 ili na bilo koju od pomoCnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primena temsirolimusa kod pacijenata sa MCL sa umerenim iii te!kim olteeenjem funkcijc jetrc.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza prl upotrebl leka

lncidenca i te!ina ndeljenih dogadaja su dozno zavisne. Pacijenti, koji primaju p00etnu dozu od 175 mg nedeljno za terapiju MCL, moraju se pa!ljivo pratiti kako bi se donela odluka o smanjcnju/odlaganju doze.

Pcdijatrijska populacija

Ne preporuOujc sc primcna temsirolimusa kod pedljlltrijskih pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1).

Stariii pacijenti

Na osnow rczultata faze 3 studije RCC, kod starijih pacijenata ~ 65 godina) .:Se.lee dolazi do pojavc odrcdenih ndeljenih rcakcija, ukljueuju6i edem, dijareju i pncumoniju. Na osnow rezultata faze 3 studije

3 od24

,

MCL, kod starijjla' pacijenata ~ 65 godina) oo§ee dolazi do pojave odredenih ne!eljenih reakcija, uldju(5uju6i pleuralnu efuzi]ti/.unksiomost, depresiju, insomniju, dispneju, leukopeniju, limfopeniju, mijalgiju, artralgiju, gubitak eula..t\{:~· vrtoglavicu, infekcije gomjeg respiratomog trakta, mukozitis i rinitis.

,. ~

Q§te0cn1/ eft\t:cije bubre:.i,a/bubrezna im.ufid jencija

Temsirolimus se izlu~je putem bubrega u nematnim koli<sinama; nisu sprovedene studije kod pacijenata sa razli<'!itim poremeeajima funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2). Primena temsirolimusa kod pacijenata na hemodijalizi nije prou6avana.

Insuficijencija bubrega (uldju6ujuei i onu sa smrtnim ishodom) je zabeletena kod pacijenata koji su primali temsirolimus u terapiji umapredovalog RCC i/ili kod onih sa vee postojeeom bubre!nom insuficijencijom (videti odeljak 4.8).

Olteeenje funkcije ietre

Potrebanjc oprez prilikom l=nja pacijcnata sa o§teeenjcm funkcijejetre.

Temsirolimus se elimini!e prvenstveno putem jetre. Na osnovu rezultata otvorcne studije faze 1 sa povecanjem doza kod 110 ispitanika sa umapredovalim malignitetima i o~vanom i1i o!teeenom funkcijom jetre, koncentracije temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa bile su poveeane kod pacijenata sa povecanim vrednostima aspartat-aminotransferaze (AST) iii bilirubina. Preporuooje se procena vrednosti AST i bilirubina pre zapoeinjanja terapije temsirolimusom i periodi(5no nak:on toga. Povecan broj fatalnih dogadajaje primeeen kod pacijenata sa umerenim i te!kim o!teeenjem funkcijejetre. Fatalni dogadaji uldjooivali su one koji su poslcdica progresije bolesti; medutim, ne mole se iskljuC!iti uzro(5no-posledi6na veza.

Na osnovu studije faze 1, ne preporu~je se prilagod:avanje doze temsirolimusa kod pacijenata sa RCC koji imaju poeetne vrednosti trombocita2::100 x 1011/L i blago do umereno o!tecenje funkcijejetre (vrednost ukupnog bilirubina do 3 puta veea od gomje granice referentnih vrednosti (engl. upper limit ofnonnal -ULN) uz bilo koji poremeeaj vrednosti AST, iii definisano kao Child-Pugh klasa A iii B). Kod pacijenata sa RCC i te!kim o!teeenjem funkcije jetre (vrednost ukupnog bilirubina >3 puta ULN uz bilo koji poremeeaj vrednosti AST, iii definisano kao Child-Pugh klasa C), preporuc:5ena doza za pacijente koji imaju po~e vrednosti trombocita ~ 100 x 1051/L imosi 10 mg i.v. jednom ncdeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 4.2).

Intr&cerebralno 1crvarenie

Pacijenti sa tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) (primarni tumori CNS-a iii metastaze) i/ili primaju antikoagulantnu terapiju mogu imati poveean rizik od nastanka intracerebralnog krvarenja (uklju~juci i ona sa smrtnim ishodom) tokom terapije tcmsirolimusom.

Trombocitopenija. neutropenija i anemija

Trombocitopenija i/ili neutropenija 3. i 4. stepena su primecene u kliniekim ispitivanjima MCL (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji primaju temsirolimus i kod kojih se razvije trombocitopenija mole biti poveean rizik od krvarenja, uldju~juci epistaksu (videti odcljalc 4.8). Pacijenti sa po~om neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti izloleni riziku od razvoja febrilne neutropenije. Prijavljeni su slu6ajevi anemije kod pacijenata sa RCC i MCL (videti odeljak 4.8). Preporueuje se pr!Wenje ukupnog broja krvnih eclija pre zapo~njanja terapije temsirolimusom i periodieno nakon toga.

lnfekciie

Kod pacijenata koji primaju lek Torisel mole doci do pojave imunosupresije i treba ih pdljivo pratiti zbog moguec pojave infekcija, uklju'5ujuci oportunistieke infekcije. Medu pacijentima koji su primali doze od

4 od24

•

175 mgjedoQm ni:q.~no u terapiji MCL, pojava infekcija (uldjufuju6i infekcije 3. i 4. stepena) je bila ?JUWajno pove6ana~oredenju sa pacljentima koji su primali manje doze i onima koji su primali konvencionalnu h.tmioterapiju. Slueajcvi pneumonije iuzvane gljivicom Pneumocystisjlrovect (engl. pneumocyst1111~y¢t pneumonia - PCP), neki sa smrtni.m ishodom, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali tem;;ir~Umus, od kojih su mnogi takode primali kortikosteroide iii druge imunosupresivne lekove. Profilaksu Per treba razmotriti kod pacijenata kod kojihje potrebna istovremena primena kortikosteroida i1i drugih imunosupresivnih lekova u skladu sa va!ecim terapijskim standardima.

Katarakta

Pojava katarakte je prim~ena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i inte:rfmona-a (IFN-a).

Reakcije prcosetljiv0>ti rcakcije u vezi sa primenom infuzi_:.e

Reakcije prcosetljivostilrcakcije u vezi sa primenom infuzije (ukljurujuci neke reakcije opasne po tivot i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod), koje ukljOOiju, ali nisu ogranieeDe samo na crvcnilo, bol u grudima, dispneju, hipotenziju, apneju, gubitak svesti, preosetljivost i anafilaksu, povezane su sa primenom temsirolimusa (videti odeljak 4.8). Ove reakcije se mogujaviti veoma rano, kod prve infuzije, ali se takode mogu javiti kod narcdnih infuzija. Pa.cijente treba pratiti Ito ranije tokom infuzije, a odgovarajuee suportivne mere treba da budu na raspolaganju. Infuziju temsirolimusa treba prekinuti kod svih pa.cijenata sa te§kim reakcijama na infuziju i primeniti odgovarajueu medicinsku terapiju. Treba proceniti odnos koristi i rizika pre nastavka terapije temsirolimusom kod pacijenta sa telkim reakcijama i reakcijama koje su opasne po tivot.

Ako se kod pacijentajavi reakcija preosetljivosti tokom infuzije temsirolimusa, uprkos premedikaciji, treba prekinuti infuziju i posmatrati pa.cijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od te!ine reakcije). Ako lekar tako odluei, terapija se mo!c nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili sli6ni antihistaminik), i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski iii 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog :zapo~injanja infuzijc temsirolimusa. Mote se razmotriti primena kortikosteroida; ipak, efikamost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrdena. Sa infuzijom onda treba nastaviti sporijc (do 60 minuta), medUtim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kadaje temsirolimus dodat u rastvor za infuziju 9 mgi'mL natrijum-hlorida (0,90/o).

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preportieuje pre po6etka primene intravenske infuzijc temsirolimusa, treba biti posebno oprez.an kod pa.cijenata koji su preosetljivi na antihistaminike iii kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga nc mogu da prime antihistaminike.

Reakcije preosetljivosti, ukljufujuei anafilaktiekelanafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis, povezani su sa oralnom primenom sirolimusa.

HipglikemUa/intolerancija na glukozu/dijabetes melitus

Pa.cijente treba upozoriti da tokom terapije temsirolimusom mo2c doci do povceanja vrednosti glukoze u krvi kod dijabctiWa kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes. U fazi 3 kliniekih ispitivanja RCC, 26% pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao ndeljeni dogadaj. U fazi 3 kliniekih ispitivanja MCL, 11 % pacijenatajc prijavilo hiperglikemiju kao ndcljeni dogadaj . To mo2c dovesti do potrcbe za povceanjcm doze, odnomo zap00injanjem tcrapije insulinom ill nekim hipoglikemikom. Trebe savetovati pacijente da prijave prekomcmu fed ili ~estalo m pojaWio mokrenjc.

Intersticiialna bolest pluea

Postoje slueajcvi ncspecifienog intersticijalnog pneumonitisa. ukljueuju6i i one sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su primali temsirolimus intravenski jednom nedeljno. Neki pacijenti nisu imali iii su imali minimalnc si.mptome paje pnewnonitis otkriven kompjutcrskom tomografijom (Cl') ili radiografijom

s od24

•

grudnog kola. Ostali pf(ijenti su imali simptome kao Ito su dispneja, kalalj i povi§ena telesna temperatura. Kod nekih paci~'en,ata: ., bilo potrebno. prckinuti terapiju temsirolimusom iii zapoeeti terapiju kortikosteroidi ••· ~ antibioticima, dok su neki pacijenti nastavili terapiju bez dodatnih intervencija. Preporueuje se pacijenti podvrgnu poeetnoj radiografskoj proceni pluea pomocSu kompjuterske tomografije"PJu iii radiografije grudnog kola, pre zapoeinjanja terapije temsirolimusom. Mogu se razmotriti naredne pcriodiene procene. Preporumije se pdljivo pra.6enje pacijenata zbog pojave k.liniekih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogor§anje respiratomih simptoma. Ukoliko se razviju klinieki ma&ljni respiratorni simptomi, prekid terapije temsirolimusom se mote razmotriti sve do povl~ja simptoma i poboljlanja radiografskih nalam u vezi sa pneumonitisom. Oportunistieke infekcije kao §to je PCP treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnox.e. Mok se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima i/ili antibioticima. Kod pacijenata kod kojihje potrebna primena kortikosteroida, treba razmotriti profilaksu PCP u skladu sa va!ecim terapijskim standardima.

Hiperlipemija

Primena temsirolimusa bila je povezana sa pove6anim vrednostima triglicerida i holcsterola u serumu. U fazi 1 klini&:og ispitivanja RCC, hiperlipemijaje prijavljena kao neteljeni dogadaj kod 27% pacijenata. U klini&:om ispitivanju MCL, hiperlipemijaje prijavljena kao nefeljeni dogadaj kod 9,3% pacijenata. To mofe da dovede do zapoeinjanja iii pove6anja doze lekova za smanjenje vrednosti lipida. Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba odrediti pre i tokom terapije temsirolimusom. Poznata povezanost temsirolimusa sa hiperlipemijom moU: da dovede do infarkta miokarda.

Komplikaciie pri z.arastaniu rana

Primena temsirolimusa bilaje povezana sa poremeeajem zarastanja rana, pa stoga treba oprezno primenjivati temsirolimus u pre- i postoperativnom periodu.

Malil!._niteti

Moguc je razvoj limfoma i drugih maligniteta, naroeito kote, kao posledica imunosupresije. Pacijenti koji imaju pove6an rizik za razvoj karcinoma koU: treba da ograniee izlaganje suneevim i ultravioletnim (UV) zracima i da uvek nose zdtitnu odecu i koriste kreme sa visokim zdtitnim faktorom.

Istovremena nrimena temsirolimusa i sunitiniba

Kombinovana primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksi~nosti koja ogranieava dozu. Toksiooost koja ogranieava dozu (critematomi makulopapularni osip stepena 3/4, giht/celulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primeeena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 1 S mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno ( od 1. do 28. dana, a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 4.5).

lstovremena primena sa inhibitorima aniiotenzin konvertuju.Cej enzima (ACE) i blokatora kalcijumskih kanala

Potrebanje oprez kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa ACE inhibitorima (npr. sa ramiprilom) i/ili blokatorima kalcijumskih kanala (npr. sa amlodipinom). Mogue je povecan rizik od angioneurotskog edema (ukljueujuei odloU:ne reakcije koje se javljaju dva meseca od zapoeinjanja terapije) kod pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore i/ili blokatore kalcijumskih kanala (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lekoyi koii indukuju metabolizam. CYP3A

Lekovi kao §to su karbamax.epin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, i kantarion su sndni induktori CYP3A4/S i mogu smanjiti zbimu izloU:nost aktivnim supstancama, temsirolimusu i njegovom metabolitu

6od24

•

sirolimusu. Stoga, kod pacijenata sa RCC, treba izbegavati kontinuiranu primenu dufu od 5-7 dana lekova koji mogu da ind~uju C. YP3A4/5, Kod pacijenata sa MCl, trcba izbegavati istovremcnu primcnu sa induktorima CY~3A~ usled velikih doza tcmsirolimusa (videti odeljak 4.5).

L,.ckovi koii iflhi~lw'i'ltnctsholi,1.:lrn CYP3A 10...Y

Lekovi kao~;~u inhibitori proteazc (nclfinavir, ritonavir), antimikotici (npr. itrakonaz.ol, kctokonazol, vorikonazol), i nefazodon su snami inhibitori CYP3A4 i mogu da poveeaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi, temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa. Iz tog razloga, treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snamo inhibiraju CYP3A4. lstovremena terapija sa umerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil, sok od grejpfruta) treba da se primeni sa oprcmm samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze tcmsirolimusa veec od 25 mg (videti odeljak 4.5), Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Vakcinacija

lmunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju. Za vreme terapije temsirolimusom, vakcinacija mo!e biti manje efektivna. Primenu tivih vak:cina treba izbegavati tokom tcrapije temsirolimusom. Primeri tivih vakcina su: protiv morbila (malih boginja), zau!ki, rubeole, oralna vakcina protiv poliomielitisa, Bacillus Calmette-Guerln (BCG vak:cina), !ute groznice, vari~le i TY21a tifoidne vakcinc.

Pomoene supstance

Nakon prvog razbldenja koncentrata sa 1,8 mL prilo!cnog rastv~ rastvor dobijcn mdanjem koncentrata i rastv~a sadrfi 35 vol. % etanola (alkohol); tj. do 0,693 g po dozi od 25 mg ternsirolimusa, Ito odgovara 17,6 rnL piva, ili 7,3 ml vina po dozi. Pacijenti koji primaju veee doze od 175 mg temsirolimusaza poeetnu terapiju MCL, mogu primiti do 4,85 g etanola ( ekvivalentno 123 mL piva, 51 ml vina po dozi). Lekje ltetan za osobe koje boluju od alkoholizma.

Mora se obratiti pdnja kod leeertja trudnica i dojilja, dece i visoko-rizimih grupa kao Ito su pacijenti sa bolestimajetre ill epilepsijom. Koli~ina alkohola u ovom leku mof.e uticati na dejstvo drugih lekova. Koli~ina alkohola u ovom leku mo~e da oslabiti sposobnost upravljanja vozilima ili rulcovmtja malinama (videti odeljak 4.7).

4.S. Interakclje 11 druglm lekovlma l dru1e vr1te lnterakcija

lspitivanja interak.cija su sprovedena samo kod odraslih.

lstovremena primcoa ternsirolimusa sa sunitinibom

Kombinovana primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksi~nosti koja ogranieava dozu. Toksieitost koja ogranieava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 3/4, giht/celulitis koji zahtevaju hospitalizaciju)je primeama kod 2 od 3 pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg ncdeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1. do 28. dana, a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 4.4).

Istovremcna primena sa inhibitorima angiot.enzjn 1convertµju¢e& cnzima CACE) i/ili blolcatora kalciiumskih klnill

Pove6ana incidenca angioneurotskog edema (ulclju~ju6i odlof.ene reakcije koje se javljaju dva meseca od zapo~injanja terapije) su primeeene kod pacijcnata koji su primali temsirolimus i1i druge mTOR inhibitore u kombinaciji sa ACE inhibitorima (npr. ramipril) i/ili blokatorima kalcijumskih kanala (npr. amlodipin) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

7od24

Lekovi koii indukuj~ m]!mbolizam CYPJA

··~ ~ lstovremena printtrht· temsdrolimusa sa rifampicinom, sna!nim induktorom CYP3A4/5, nije znaeajno uticala na vrcdnosti maksimalne koncentracije (Cm0 ) temsirolimusa i povliine ispod krivc (PIK) poslc intravenske primene, ali je srnanjila vrednosti c_ sirolimusa za 65% i PIK sirolimusa z.a 56% u porcdcnju sa primenom temsirolimusa u monotcrapiji. Iz tog razloga, treba izbegavati istovrcmenu primcnu sa lekovima koji indukuju CYP3A4/5 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, i kantarion) (videti odeljalc 4.4).

Leko\ i ki..li i inhibimju metaboliz.am CYP3A

Istovremena primcna 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom, sna!nim inhibitorom CYP3A4, nije ZIUU!ajno uticala na vrednosti Cmu i PIK tcmsirolimusa; mectutim, vrcdnost PIK sirolimusa jc uve6ana 3, l put, a vrcdnost PII<.ukupno (temsirolimus + sirolimus)je uve6ana 2,3 puta u odnosu na vrednost kadaje primcnjcn samo temsirolimus. Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrden, ali sc ~kuje da je ve6i od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja m eritrocite. Uticaj mof.e biti izrdcniji pri dozi od 25 mg. Stoga. supstancc kojc su sna!ni inhibitori aktivnosti CYP3A4 (npr. nelfinavir, ritonavir, itralconazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon) pove6avaju konccntracije sirolimusa u krvi. Trcba izbegavati istovremenu primenu tcmsirolimusa sa ovim lekovima (vidcti odeljak 4.4).

lstovremena terapija sa lek.ovima koji su umcreni inhibitori CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, klaritromicin, eritromicin, aprepitant, amjodaron) treba da sc primeni sa opremm samo kod pacijcnata koji primaju doze od 25 mg i trcba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa vc6e od 25 mg.

lnkruJ..djc sa lckovima koji sc m~1aboli~u_Jlutcm CYP2D6 iii CYP3A4/5

Kod 23 zdrava ispitanika koncentracija desipramina, supstrata CYP2D6, bilaje nepromcnjena nakon istovremene primenc sa 25 mg temsirolimusa. Dcjstvo CYP2D6 inhibicije posle primene pojedinaene doze od 175 mg i1i 75 mg temsirolimusa ispitivano je kod 36 pacijcnata sa MCL, uklju~ju<Si i 4 pacijenta koji su spori metabolizeri. Populaciona fannakoldneti~ analim, zasnovana na malom broju U7.0raka, ukazujc da nema klini~ki m~jnog uticaja interakcija na vrcdnosti PIK i Can CYP2D6 supstrata desipramina. Ne ~kuje sc kliniaki znBeajno dejstvo kada se temsirolimus primenjuje sa lekovima koji se mctaboli§u preko CYP2D6.

Nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg iii 75 mg na supstrate CYP3A4/5. lpalc, in vitro ispitivanja na mikrommima humane jetre nalcon kojih su vr§cna fannalcokineti~ka ispitivanja na fiziolollcim modelima ukazuju da koncentracije u krvi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do zn~ne inhibicije CYP3A4/5 (videti odeljak 5.2). Stoga. potrebanje oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se prvcnstveno metabolilu posredstvom CYP3A4/5 i koji imaju U7.ak terapijski indeks.

Interakciie sa lelcoyima koii su sypstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji, temsirolimus je inbibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednol6u IC,o od 2 mikromola. Jn vivo, u kliniakoj studiji koja ispituje interakcije lekova, dcjstvo inhibicije P-gp nije proue&vano, mada su poslednji preliminami podaci faze 1 klini&e studije, kojaje ispitivala interakcijc prilikom kombinovanc primcne 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa. bili u skladu sa rezultatima in vitro studijc i ukazali na pove6an rizik od nef.eljenih dogadaja. Stoga, kada se temsirolimus primenjuje istovrcmeno sa lckovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, vinkristin, kolhicin. dabigatran, lenalidomid i paklitalcscl), potrebno je pa!ljivo pra6enjc usled mogucih nef.eljenih dogadaja izazvanih istovremeno primenjenim lekovima.

8od24

..

~·

Amfifilnile1covi ,-; -·. ( Temsirolimus j~ ~ ve sa fosfolipidozom kod pacova. Fosfolipidoza nije primeecna kod mi§eva i majmuna koji su primali temsirolimus, nitije zabele!ena kod pacijenata leeenih temsirolimusom. lako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze, kombinovana primena temsirolimusa i drugih amfifilnih lekova kao §to su amjodaron ili statini mof.e dovesti do poveeanog rizika od nastanka amfifilne pulmonalne toksienosti.

4.6. Plodnost, trudno& I dojenje

~ene u rc;produktivnom periodu/Kontraccmcija kod mu!karaca i !ena

Usled nepoznatog rizika od potencijalne izlofenosti temsirolimusu tokom rane trudnoCc, fenama u reproduktivnom periodu se mora savetovati da izbegavaju trudnooo tokom terapije lekom Torisel.

Mu.lkarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 5.3).

Trudnoca

Nema odgovarajucih podataka o primeni temsirolimusa u trudnoci. Rezultati studija na !ivotinjama su pokaz.ali reproduktivnu toksienost. U reproduktivnim studijama na !ivotinjam.a, temsirolimus je izazvao embrio/fetotoksienost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja telesne masc fetusa (povezanom sa odlofenom osifikacijom skeleta) kod pacova i kuniCa. Teratogena dejstva (omfalokela) su primeeeni kod kuni6a (videti odeljak 5.3).

Potencijalni rizici za ljude nisu pomati. Lek Torisel se ne sme primenjivati tokom trudnoec, osim ako je rizik za embrion opravdan oeekivanom koristi m majku.

Dojenje

Nije pomato da li se temsirolimus izlueuje u majeino mleko. Izlueivanje temsirolimusa u mleko nije ispitivano kod !ivotinja. Medutim, sirolimus, glavni metabolit temsirolimusa se izlueuje u mleko pacova u laktaciji. Po§to kod odojeadi mof.e doci do pojave nef.eljenih reakcija pod uticajem temsirolimusa, dojcnje treba obustaviti tokom trajanja tcrapije.

Plodnost

Kod mu!jaka pacovaje do§lo do smanjenja plodnosti i delimieno reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 5.3).

4. 7. Utlcaj leka na 1po1obno1t upravljanja vozillma i rukovanja mallnama

Lek Torisel nema iii ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja maJinama.

Kod pacijenata koji primaju doze veee od 175 mg tcmsirolimusa intravenski u terapiji MCL, kolieina etanola u ovom leku mof.e da oslabi sposobnost upravljanja vozilima iii rukovanja maJinama (videti odeljak 4.4 ).

9 od24

•

4.8. Nef.eljena dejstva

Sdetak bezbednosnog profila

Najozbiljnije reakcije prim~e prilikom prim.enc tcmsirolimusa u klinU!kom ispitivanju su reakcije preosetljivosti/reakcije u vezi sa primenom infuzije (uldjuoojuCi neke reakcije opasne po !ivot i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod), hiperglikcmija/intolerancija na glukozu, infekcijc, intcrsticijalna bolest plu6a (pneumonitis), hiperlipemija, intrakranijalno krvarenjc, bubrema insuficijencija, perforacija crcva, komplikacije pri mrastanju rana, trombocitopenija, neutropenija (ukljueuju6i febrilnu neutropeniju), plu6na cmbolija.

Ndeljene reakcije (svi stepeni) koje su se u registracionim klini&im studijimajavile kod najmanje 20% pacijenata sa RCC i MCL, ukljufuju anemiju, mueninu, osip (ukljuCuju6i osip, osip sa svrabom, osip sa makulopapulama, osip sa pustularna), smanjenje apetita, edem, asteniju, umor, trombocitopeniju, dijareju, pireksiju, epistaksu, inflamaciju muko:r.e, stomatitis, povra6anje, hiperglikerniju, hiperholesterolemiju, disgeuziju, svrab, Walj, infekcije, pneumoniju, dispneju.

Kateraktaje prime6ena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i IFN-a.

Na osnovu rezultata fa:r.e 3 ove studije, kod starljih pacijenata postoji ve6a verovatnOOa nastanka odrcdenih ndeljenih realccija, ukljufuju6i edem lica, pneumoniju, pleuralnu efuziju, anksioznost, depresiju, insomniju, dispncju, lcukopeniju, limfopeniju, mijalgiju, artralgiju, ageuziju, vrtoglavicu, infekciju gomjih respiratomih puteva, mukozitis i rinitis.

Ozbiljne ne!cljenc reakcije, koje su prime~e u klini&im ispitivanjima primcnc tcmsirolimusa kod uznapredovalog RCC, ali ne i u kliniekim ispitivanjima prlmene temsirolimusa kod MCL, ukljufuju: anafilaksu, poreme6aj zarastanja rana, insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plu6nu emboliju.

Ozbiljne ndeljene reakcije, koje su prime6ene u klinielcim ispitivanjima primene temsirolimusa kod MCL, ali ne i u kliniekim ispitivanjima primene tcmsirolimusa kod uznapredovalog RCC, uklju~ju: trombocitopeniju i neutropcniju (ukljufuju6i febrilnu neutropeniju).

Videti odeljak 4.4 za dodatne informacije o ozbiljnim ndeljenim reakcijama, ukljufuju6i odgovaraju6e mere koje treba predumi ako se eve reakcijejave.

Pojava nef.cljenih reakcija nakon doze od 175 mg temsirolimusa nedeljno kod MCL, na primer infekcija 3. i 4. stepena i1i trombocitopenije, povC7.8lla je sa ve6om incidencom od one koja je prime6ena kod primene do:r.e od 75 mg temsirolimusa ncdcljno iii kod konvcncionalne hemioterapije.

Tabelaroi prikaz ue:!elienih rea1ccila

Ndeljene reakcije koje su prijavljcnc kod pacijenata sa RCC i MCL u fazi 3 kliniCkib studija, prikll7.8Jle su ispod (Tabcla 1 ), u odnosu na klase sistema organa, ueestalost i stepen tdine (NCl-CTCAE). UCestalost ndeljenih reakcija definisanaje prema sledooim kategorijama: veoma ~to (<!!:1/10), ecsto (~11100 do <1/10), povremeno (~111000 do <l/100), retko {<!!:1/10000 do <1/1000), veomaretko (<1/10000), i nepoznato (ne mof.c sc proceniti na osnow dostupnih podataka). U okviru svake grupe ueestalosti, ndeljene reakcije su predstavljene prema opadaju6oj ozbiljnosti.

10 od24

•

Tabela 1: Ndeljene reakclje lz klinU!ldh lspitivanja RCC (studlja 3066Kl-304) i MCL (studlja 3066Kl-3051 : •

~ • Svistepeni Stepeni .... Klasa sistema , Ost Ndeljene reakclje n (%) 3i4

Of1pt8D8 D ( o/o) Infekclje i Veom.a Bakterijskc i virusne infekcije 91 (28,3) 18 (5,6) infestacije eesto (ukljurujuei infekciju, virusnu infekciju,

celulitis, herpes zoster, oralni herpes, grip, herpes simplex, oftalmieki herpes zoster, herpes virus infekcija, balcterijska infekcija, bronhitis•, apsces, infekcija rana, postooorul ivna infekcija rana) Pneumonija• (uldjurujuei intcrsticijelnu 35 (10,9) 16 (5,0) pnewnoniiu) -C'esto Sepsa• Cuk:liueuiuei scmieki §ok) - s (1 ,5) 5 (1 ,5 ) Kandidijaza. (ukljurujuei oralnu i analnu 16 (5,0) 0 (0) kandidijazu) i gljiviooc infekcije/gljiviooc infekciie kof.e Infekcije urinarnog trakta (uldjurujuCi 29 (9,0) 6 (1,9) cistitis) Infekcije gomjih resniratomih nuteva - 26 (8,lJ I 0 tO) ~gitis I 6 ( 1.9) 0 tO) Sinuzitis 10 (3,1) 0 (0) Rinitis I 7 (2,2) 0 (0) Folikulitis 4 (1,2) 0 (0)

Povremeno Larini.titis 1 (0,3) 0 (0) Poreme~ajf krvi I Veom.a Neutroneniia 46 (14.3) 30 {9.3) llmfnog sistema eesto Trombocitorenija .. 97 (30,2J 56 (17,4)

Anemiia 132 <41.1 ) 48 0 5) Cesto Leukopenija• • 29 C9,0> 10 ( 3,1)

Limfopenij a 25 (7.8) 16 (5,0) Poremdaji Cesto Reiikcije preosetljivosti/reakcijc 24 (7,5) 1 (0,3) lmunskoc. sistema nreosetliivosti na lek Poreme~aji Veoma Hip~rglikemiia 63 (19,6) 31 {9.7> metabollzma i eesto Hipe.rbolesterolemii a 60 (18,8) 1 (0,3} isbrane Hipenrfoliceridemija 56 (1741 8 (2,SJ

Sm.anien BEetit 107 (33,3) 9 (2,8) -Hipokaliiemii a 44 (13.7) 13 (4.0) Cesto Diiabetes melitus 10 (3,1 ) 2 (0,6)

Dehidracija 17 15,3) 8 (2,5) Hicokalcemi,ia 21 ~6.5 ) 5 Q.6). Hipofosfatemli a 26 (8,1 ) 14 (4.4) Hiperlfoidemiia I - 4 (1 ,2) 0 (0)

Psibljatrij ski Veoma lnsomnija 45 (14) I 1 (0,3) poreme~ji eesto .

Cesto Deim~sua 16 ( 5,0~ ' O{QL_ Anksiomost 28 (8,7) 0 (0)

11od24

•

Poreme&ji Veoma Disgcuzija 55 (17,1) 0 (0) I nervnog sistema eesto Glavobolja 55(17,1) I 2 (0,6)

... ,. -~/ Vrtotdavica 30 {9.3) I I (0,3)

' Parestezija 21 (6,5) I 1 (0,3) Somnolencija 8 (2.5) I 1 (0,3) Ageuzija I 6 (1,9) I 0 (0,0l

Povrcmcno Intrakrani.ialno krvareni e 1 (0,31 1 (0.3) Poreme~ajl oka Cesto Konjunktivitis (uklju~ujuci konjunktivitis, 16 (5,0) 1 (0,3)

noremc~j Jakrimaciie> Povrcmeno Hcmorai!.U a oka • • • 3 (0,91 0 (0)

Kardlololki Povrcmeno Perikardijalna efuzija 3 (0,9) 1 (0,3) poreme&jl Vaskulami t esto Vcnska trombocmbolija (uklj~ujuci 7 (2,2) 4 (1,2) poreme~ajl trombozu dubokih vena, trombozu vcna)

Tromboflebitis 4 (1.2) 0 (0) Hipertenzija 20 {6,2) 3 {0,9)

Re1plratorni, Veoma Dispncja1 79 (24,6) 27 (8.4) torakalnl I resto ~istaksa•• 69 (21,5) 1 (0,3) medij astinalnl Ka§alj 93 (29) 3 (0,9) poreme&Jl -Cesto Intersticijalna bolest plu~ ... ,.. I 16 $2_,0) 6 (1,91 -Pleuralna efuziiaa.to 19 (5,9) 9 (2,81

Povremeno Pluena cmbolij a• 2 10,6! 1 (0,3) -..... Gastrointestinalnl Veoma Muaiina 109 (34.0) 5 (1 ,6) poreme~aji ~es to Dijareia 109 (34,0) 16 (5,0L

Stomatitis 67 (20,9) 3 {Q.9L _ Povraeanje 57 (17,81 4 Cl ,2) Konstipacii a 56 (17.41 0 (Q) -Abdominalni bol 56 { l 7,4J 10 (3,1)

Cesto Gastrointestinalno krvarcnje (uklju~juci 16 (5,0) 4 (1,2) analno, rektalno, hemoroidalno krvarenje, krvarenje usana, wita, desni) Gastritis•• 7 (2.1) 2 (Q,6) Disfug,ija 13 (4.0) 0 (0} Abdominalna distcnzija 14 (4.4) l (0.3) Aftozni stomatitis I 15 (4,7) I 1 (0,3J Bol u ustima I 9 (2,8) I 1 {0,11.___ Gint!ivitis 6 Cl ,9) I 0 IOJ

Povremcno Perforacije creva1/dvanaestopalafnog I 2 (0,6) I 1 (0,3) creva -Poremeajl ko& I Veoma Osip (uklj~juci osip, osip sa svrabom, 138 (43,0) 16 (5,0)

potkolnog tldva eesto osip sa makulopapulama, osip celog tela, makularni osip, papularni osip) Pruritus (ukljuQ!juCi pruritus celo~ tela) 69 (21.5) 4 (1 ,2) Suvo~ko~c 32 (10,0) 1 (0,3)

Cesto Dennatitis 6 ( 1.9) 0 (0) ~olijativni osip 5 {1,6) 0 (0) Ak:ne 15 (4.7) 0 (0) Poremecaji noktiiu 26 (8,1 ) 0 (0) Ekhimoze••• 5 ( 1.6) 0 (0) Petehiie••• 4 tl ,21 ·-'- OJO) _

12 od 24

r;Jreme61JI Vcoma Artralv. ija so {15,6) 2 (0.6) I lll~no-koltanog eesto tJ Bolulcdima 53 (16,5) 8 (2,S)

1lltem1 I vezlvnog - lt, tklva ces16~ Mijalgija 19 (5,9) I 0 (0) Poremmjl c~ Insuficijencija bubrega1

I s (1,6) I 0 (0) bubrega I urlnarnoe 1l1tema I

Opltl poreme&jl Veoma Umor 133 (41,4) 31 (9,7) I reakcije DI eesto mestu primene Edem (ukljueujuei cdem celog tela, edem 122 (38,0) 11 (3,4)

lica, perifcrni edem, edem skrotuma, ~enitalni edem) Astcnija1 67 (20,9) 16 (5,0)

-Mukozitis 66 (20,6) 7 (2,2)

Pireksija 91 (28,3) s (1,6) I

Bol 36 ( 11,2) 7 {2,2) Jez.a 32 ( 10,0) 1 (0,31 - ---

- Bol u ~udima 32 (10,.QL 1 (0,3L__ Povremeno Poremeati zarastanja rana 2 (0,6) 0 {0)

Ispltlvanja Vcoma Povc6ane vrednosti kreatinina u krvi 35 (10,9) 4 (1,2)

L eesto Cesto Povccanc vrednosti aspartat 27 (8,4) s (1,6)

aminotransferaze Cesto Povecane vrednosti alanin 17 (5,3) 2 (0,6)

aminotransferaze a: jedan smrtni slul5aj b: Jedan smrtni sl~aj usled pleuralne efuzije pri primeni male do7.C ( 175/25 mg) leka u MCL studiji • Prema NCl-CTC vctina rcakclja 3. ili vilcg stepcna primeCene u klini~kim ispitivanjima temsirolimusa kod MCL •• Prema NCI-CTC veeina rc:akcija svih stepena primeeenih u klini~ldm ispitivanjima temsirolimusa lcod MCL • •• Sve rcalccije prema NCI-CTC 1. i 2. stepena primeeene u lclini~kim lspitivanjima temsirolimusa kod MCL ••••Intersticijalna bolest plu6a definilc se grupom srodnih tennina: intersticijalna bolest pluea (n-6) pneumonitis• (n-7),

alvcolitis (n-1), alergijski alvcolitis (n=l), pluena tlbroza (n-1) i eozinofilna pneumonija (n-0).

Ne!cljene reakcije koje su prijavljene u postmarketinlkom praeenju prikazane su ispod (Tabcla 2).

Tabela 2: Nef.eljene reakcije koje 1u prljavljene u postmarketinlkom pra~enju

Klasa 1lltem1 organa I U~eatalost Neleljene reakclje

Inf ekcije l lnfestacije Retko 1 Pneumonija uzrokovana :11Jivicom Pneumoc,i'stis Lirovecl

Poreme~ajl imunskog sistema Nepoznato Reakcije tipa angioneurotskog edema

Poremebjt kofe l potkohog Nepoznato Stevem-Johnaon-ov sindrom tklvl Poremeajl mlllfno-koltanog Nepomato Rabdomioliza 1lltem1 I vezlvno2 tklva

13 od 24

I

Postmarketinlko iskustvo .• ~ .. : ~ Reakcije tipa angioneurotU. ema prijavljene su kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhi6Uiire.

Prijavljeni su slu~jevi PCP, od kojih su nek.i imali fatalni ishod (videti odeljak 4.4).

Pe<liiatrijs1ca populaciia

U ispitivanju faze 112, 71 pacijent (59 pacijenata, uzrasta od l do 17 godina i 12 pacijenata uzrasta od 18 do 21 godine) primaoje temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mg/m2 do 150 mg/m2 (videti odeljak 5.1).

Najve6i procenat nef.eljenih dejstava zabeldenih kod pacijenata eine hematolo§ka (anemija, leukopenija, neutropenija i trombocitopenija), metabolieka (hiperholesterolemija, hiperlipemija, hiperglikemija, povec5ane vrednosti serumske aspertat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis, stomatitis, muenina i povra6anje) ndeljena dejstva.

Prijavliivanje nef.eljenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na ndeljene reakcije posle dobijanja dozvole za lekje vamo. Time se omogu6ava kontinuirano pra6enje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svalcu sumnju na nef.eljene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za.fannakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija fax: +381 (0)113951 131 website: www.alims.iov.rs e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov .rs

4.9. Predozlranje

Nema posebne terapije predoziranja temsirolimusom. lako se temsirolimus bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravensk.ih doza od 220 mg/m2

, kod MCL, primena dve doze od 330 mg temsirolimusanedeljno kodjednog pacijentaje dovela do rektalnog krvarenja 3. stepena i dijareje 2. stepena.

5. FARMAKOLO§KI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapljska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein k.inaze

ATC kod: LOIXE09

Mehanizam deistva

Temsirolimus je selektivni inhibitor mTOR ( ciljni receptor za rapamicin kod sisara, engl. mammalian target ofrapamycin - mTOR). Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12), i kompleks protein/temsirolimus se vezuje i inhibira aktivnost mTOR koji kontroli~e deobu celija. In vitro, pri velik.im koncentracijama ( 10-20 mikromola), temsirolimus mof.e da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12. Uoeetije bifazni odgovor inhibicije rasta 6elija. Velilce koncentracije su dovele do potpune inhibicije rasta

14 od24

6elija in vitro, dokje inhibicija P9sredovana samo kompleksom FKBP-12/temsirolimus dovela do smanjenja 6elijske proliferacije 1.8 oko 50~ Inhibicija aktivnosti mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih 6elija u G 1 fazi celijskog ciklusa u na,n9molamim koncentracijama i mustavljanja rasta tumorskih 6elija u G 1 fazi celijskog ciklusa u rnikromolamim koncentracijama, usled selelctivnog prekida translacije regulatomih proteina celijskog ciklusa, kao §to su ciklini tipa D, c-mic, i omitin dekarboksilam. Kadaje aktivnost mTOR inhibirana, dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilacije, a time i kontrole aktivnosti faktora koji utioo na translaciju protcina (4E-BP1 i S6K, koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinaza/AKT putu) koji kontroli§c doebu 6clija.

Uz rcgulaciju proteina 6elijskog cilclusa, mTOR mo~e da reguli§e translaciju faktora koji indukuju hipoksiju, HIF-1 i HIF-2 alfa. Ovi falctori transkripcije reguli§u sposobnost tumora da sc prilagodi hipoksi&toj mikrosredini i da stvara angiogeni falctor - vaskulami endotclni faktor rasta ( engl. vascular endothelial growth/actor - VEGF). Antitumorsko dcjstvo tcmsirolimusa, stoga, mot.e dclimieno proizati iz njcgove sposobnosti da smanji vrednosti HIF i VEGF u tumoru iii u mikrosredini tumora, i na taj nat\in spreei razvoj krvnih sudova.

Klinieka efikamost i bl:;bcdnos1

/(grq;nom rena/nih celitq

Bczbcdnost i efikasnost tcmsirolimusa u terapiji uznapredovalog RCC jc proueavana u sledeea dva randomizovana klinieka ispitivanja:

RCC k/iniCko ispidva'fY'e 1 RCC klinil!ko ispitivanje 1 je predstavljalo fazu 3 multicentriene, trostruke, randomizovane, otvorene studije, kojaje obuhvatila pacijcnte sa uznapredovalim RCC koji prethodno nisu teeeni, koji imaju 3 iii vile od 6 odabranih prognostiekih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze RCC do randomi1.8Cije; Karnofski funkcionalni status od 60 ili 70; vrcdnost hemoglobina manja od donje granice referentnih vrednosti; koncentracija korigovanog kalcijuma veea od 10 mg/dL; vrednost laktat dehidrogenaze > 1,5 puta od gomje granice referentnih vrednosti; vi§e odjednog inesta metastaze u drugim organima). Primami parametar pra.6cnja ishoda bio je ukupno ~vljavanje. Sekundami parametri praeenja ishoda su ukljueivali pretivljavanje bez progresije bolesti, stopu objektivnog odgovora, stopu klini&e koristi, vreme do neuspeha terapije, merenje kvalitcta .tivota nakon terapije. Pacijenti su podcljeni po statusu prethodne nefrelctomije u okviru 3 geografske regije i nasumice su odredeni ( 1: 1: 1) da primaju samo IFN-a (n=207), samo tcmsirolimus (25 mg nedeljno, n=209), iii kombinaciju IFN-a i temsirolimusa (n=210).

U RCC kliniekom ispitivanju 1, temsirolimus u dozi od 25 mg je pokazao statisti&i znaOajnu prednost u odnosu na IFN-a prema primamom parametru pratenja ishoda ukupnog pretivljavanja u drugoj prethodno definisanoj interim analizi (n=446 dogadaja, p=0,0078). Grupa kojaje primala temsirolimus, pokazalaje pove6anje medijane ukupnog pretivljavanja za 49% u odnosu na grupu kojaje primala IFN-u. Temsirolimus je takode imao statistieki znaeajnu prednost u odnosu na IFN-u prema sekundamom parametru pratenja ishoda u pogledu pre.tivljavanja bez progresije bolesti, vremena do neuspeha terapije i stope kli~&e koristi.

Kombinacija 15 mg tcmsirolimusa i IFN-a nije dovela do maeajnog poveeanja u ukupnom pre.tivljavanju u poredenju sa primenom samog IFN-a ni u interim analizama (medijana 8,4 prema 7,3 meseca, hazard ratio==0,96, p=0,6965), niti u finalnoj analizi (medijana 8,4 prema 7,3 meseca, hazard ratio=0,93, p=0,4902). Terapija kombinacijom temsirolimusa i IFN-a dovelaje do statisti&i znat\ajnog poveeanja incidence odredenih net.eljenih dogadaja stepena 3-4 (gubitak telesne masc, anemija, ncutropenija, trombocitopenija i mukozna :zapaljenja) u poredenju sa ne.teljenim dogadajima prime6enim u grupama koje su primale samo IFN-a i1i samo temsirolimus.

Saletak rezultata eftka1no1tt temslroltmusa u RCC kltnt~kom lspttlvanju 1

I Temslrolimus I IFN-a. I J Hazard ratio Parametar n=209 n=207 P~vrednost' (95% CI)b Prethodno deftnt1ana Interim analiza

lS od 24

'

' Medijana vrednosti

, 7,3 (6,1; 8,8) I

ukupnog prellvljavanja I~ I ,9 (8,6; 12,7) 0,0078 0,73 (0,58; 0,92) Meseci <95% Cll Flnalna anallza ~ >-

Medtjana ukupnog 1 10,9 (8,6; 12,7) prelivljavanja 7,3 (6,1; 8,8) 0,0252 0,78 (0,63; 0,97)

Meseci (95% Cll ,_ Medijana pretivljavanja

I

bez progresije bolestl na OIDOVU nezavlane 5,6 (3,9; 7,2) 3,2 (2,2; 4,0) 0,0042 0,74 (0,60; 0,91) procene Meseci 195% CI) Medljana pretivijavanja I bez progresije boleati na oanovu procene 3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,60; 0,90) lapitlva& Meseci r95% CD Ukupna atopa odgovon na oanovu nezavilne

9,1 (5,2; 13,0) 5,3 (2,3; 8,4) 0,1361G NP procene I ~9S%CI> .

CI - interval pouzdanosti; NP= nije primenljivo. •Na osnovu "log rank'' testa stratitikovanog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona bNa osnovu Cox proporcionalnog modela rlzika stratitikovanog na osnow prethodne nefrektomije i regiona (95% CI samo opisno) 0 Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa atratitikovanog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

u RCC klini&.om ispitivenju 1, 31 % pacijenata l~enih temsirolimusom SU imali 65 godina m SU bili stariji. Kod pacijenata mladih od 65 godina, medijana ukupnog pre!ivljavanja bilajc 12 meseci (95% CI 9,9; 14,2) sa hazard ratio od 0,67 (95% CI 0,52; 0,87) u poredenju sa pacijentima l~enim primcnom IFN-a. Kod pacijenata od 65 godina iii starijih, medijana ukupnog pre!ivljavanjaje bila 8,6 mcscci (95% Cl 6,4; 11,5) sa hazard ratio od 1, l S (95% CI 0, 78; 1,68) u poredenju sa pacijentima l~enim primenom IFN-a.

RCC ldinilko ispitivanje 2 RCC klini&o ispitivanje 2 je predstavljalo randomiz.ovano, dvostruko-slcpo, multicentrimo ispitivanje sa ambulantnim pacijentima, sprovedeno sa ciljcm da se proceni efikasnost, bezbednost i farmakokinetika tri doz.e tcmsirolimusa kada se primenjujc kod prethodno l~enih pacijenata sa umapredovalim RCC. Primami paramctar praecnja cfikasnosti bila je stopa objcktivnog odgovora, a takode je procenjivano i ukupno prc!ivljavanje. Stojcdanaest pacijenam (111) je nasumicc podcljcno u odnosu 1 :1 :I u grupe koje su primalc 25 mg, 75 mg iii 250 mg tcmsirolimusa intravenski jednom ncdcljno. U grupi koja je primala 25 mg (n=36), svi pacijcnti su imali metastazu, 4 pacijenta (11 %) nije prethodno primalo niti hemioterapiju niti imunoterapiju; 17 pacijenta (47%) su prethodno prirnalijednu terapiju, a 15 pacijenta (42%) su prethodno primali 2 iii vi§e terapija za RCC. Ukupno 27 pacijenta (75%) jc imalo nefrektomiju, 24 pacijenta (67%) jc imalo ECOG funk:cionalni status ( engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status - ECOG PS)-1, i 12 (33%) su imali ECOG PS=O.

Kod pacijenata le~enih sa 25 mg tcmsirolimusa jednom ncdcljno ukupno pre!ivljavanjc bilo jc 13 ,8 mescci (95% CI: 9,0; 18,7 meseci); a objcktivna stopa odgovoraS,6% (95% CI: 0,7; 18,7%).

Limfom mantl Celija

Bezbednost i efikasnost intravenskc primcne tcmsirolimusa u terapiji relapsirajueeg iftli refraktomog MCL je prou~vana u slcdeeoj klini~koj studiji faze 3.

16 od24

MCL klini~ko ispitivanje • . MCL klini~ko ispitivanjeje bilo kontr~ · ano, randomi2.0vano, otvorcno, multicentrieno ispitivanje sa ambulantnim pacijentima, spro".~~~? d lju poredenja dva razli~ita doma re!ima tcmsirolimusa sa terapljom izbora od strane istram-~od pacijcnata sa relapsiraju6im i/ili refraktornim MCL. Ispitanici sa MCL (kojije potvrden histomttr,ununofenotipski i anali2.0m Dl cildina) koji su primili 2 do 7 prethodnih tcrapija ukljOO!ju6i antracikline i alkiliraju6a sredstva, i rituksimab (i koji su mogli da uklj~ transplantate hcmatopoetskih matiertih 6elija) i kod kojihje oboljenje bilo relapsiraju6e i/ili refraktomo, bili su pogodni za ukljooivanje u studiju. Ispitanici su oasumice podeljeni u trijednakc grupe (1:1:1) i dobijali intravensld temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze), zatim 75 mg nedeljno (na54), ill intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze), potom 25 mg nedeljno (n- 54) iii jednokomponentnu terapiju kao izbor ist:ra!iv~a (Ito je specificirano u protokolu, n-54). Tcrapija izbora od strane lstra!iva~ uklju~ivalaje: gemcitabin (i.v: 22 [41,5%]), fludarabin (i.v: 12 [22,6%] iii oralno: 2 [3,8%]), hlorambucil (oralno: 3 [5,7%]), kladribin (i.v: 3 [S,7%]), etopozid (i.v: 3 [5,7%]), ciklofosfamid (oralno: 2 [3,8%]), talidomid (oralno: 2 [3,8 %J), vinblastin (i.v: 2 [3,8%J), alemtuzwnab (i.v: 1 [1,9%)) i lenalidomid (oralno: 1 [1,9%]). Primami parametar pra6enja efikasnostije bilo prdivljavanje bez progresije bolcsti ( engl. progression-free survival - PFS), procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa. Sek:undami parametri pra6enja efikasnosti ukljutivali su ukupno pre!ivljavanje (engl. overall sUYVival-OS) i objektivnu stopu odgovora (engl. objective response rate- ORR).

Rezultati MCL klini~kog ispitivanja su prikazani u slede6oj tabeli. Temsirolimus 11sns (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje, a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statisti~ ~nog (hazard ratio "" 0,44; p = 0,0009) pobolj§anja PFS u porcdenju sa tcrapijom izbora istra!iv~ kod pacijenta sa relapsiraju6im i/ili refraktomim MCL. Medijaoa PFS u grupi koja je primala temsirolimus 11sns mg ( 4,8 mcscci) je bila vcc5a za 2,9 meseci u poredenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane ist:ra!iv~ ( 1,9 mcseci). Uk:upno pre!ivljavanje je bilo sli~o.

Temsirolimus je takode bio povezan sa statistieki zn~ajnim prednostima u odnosu na terapiju izbora istra!iv~a u pogledu sekundarnog parametra praCenja efikasnosti - objektivne stope odgovora (O~). Procene PFS i ORR su bile zasnovane na slepim nez.avisnim procenama odgovora turnora od strane radiologa prema Kriterijumima Medunarodne Radne grope (engl. International Worbhop Criteria).

Saf.etak rezultata eftkasnoati temsirolimusa u MCL kllni~kom ispitlvanJu Temslrolimu1 lzbor Hazard ratio Parametar 115ns mg lltrallvab p-vrednost (97,! •Ai Cl)1

n=54 n=54 -Medijana I

-

pretivljavanja bez progresije bolestlb 4,8 (3,1; 8,1) 1,9 (1,6; 2,5) o,0009c 0,44 (0,25; 0,78)

Mcseci (97,5% Cl) I

Objektivna 1topa 0,0019d I odgovorab 22,2 (11,1; 33,3) 1,9 (0,0; 5,4) NP

% (95% Cl) 1 Ukupno

prelf vljavanj e Meseci (95% Cl)

12,8 (8,6; 22,3) 10,3 (5,8; 15,8) 0,2970° 0,78 (0,49; 1,24)

Jednogodilnja Stopa 0,47 (0,31; 0,61) 0,46 (0,30; 0,60) pretlvljavanja % (97 5%CIJ .. . . • U porcdcnJu sa terap1Jom po 1zboru istrativa&l na osnovu Cox proporc1onalnog modela nzika.

b Procena oboljenja je zasnovana na radioarafskom ~gledu nezavisnih radiologa i ldini~kom lzvcltaju nczavisnih onkologa. 0 U porcdenju sa terapijom po izboru istra!iva na osnovu "log-rank• testa. d U poredenju sa terapijom po izboru istrafivM!a na osnovu Flsl!.r-ovog egmktnog testa. CI - interval pouzdanosti; NP= nije primenljivo.

17 od24

Primena temsirolimusa u domma 04175 mg (3 U7.8Stopne nedeljne doze), a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do mlWajnog pove6enja vredil'osti PFS u poredenju sa terapijom po izboru istrafivata (medijena 3,4 prema 1,9 meseci, hazard ratio ='Oi,55, CI= 0,39; 1,10; p = 0,0618).

U MCL klini&om ispitivenju nije bile razlika u efikasnosti u odnosu na starost, pol, rasu pacijenata, geogfafsko poc:lnK!je ili osnovne karakteristike bolesti.

Pe<iijatrijs1ca populapija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratome efikasnosti faze 112, 71 pacijent (59 pacijenata, uzrasta od 1 do 17 godina i 12 pacijenata, uzrasta od 18 do 21 godine), dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne i.v. infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima. U delu 1, 14 pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnim/refraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozarna u rasponu od 10 mg/m2 do 150 mg/m2

• U delu 2, 45 pacijenata uzrastaod 1do17 godinasa rekurentnim/relapsiraju6im rabdomiosarkomom, neuroblastomom iii gliomom visokog stepena, primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mg/m2

• Ne!eljeni dogadaji su uop§teno bili sli~ni sa onim zabelef.enim kod odraslih osoba (videti odeljak 4.8).

Pokazano je da temsirolimus nije efektiven kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom, rabdomiosarkomom i gliomom visokog stepena (n=52). Za ispitanike sa neuroblastomom, stopa objcktivnog odgovora iznosilaje 5,3% (95% CI: 0,1%,26,0%). Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom iii gliomom visokog stepena nije zabelden odgovor nakon 12 nedelja terapije. Nijedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prel87.8k u drugu fazu Simon-ovog 2-stepenog dizajna.

Evropska agencija za lekove izuzelaje od obavcze podno§cnje rezultata ispitivanja leka Torisel u svim podgrupama pedijatrijske populacije za MCL (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

5.l. Farmakokinetifki podaci

Res01pcija

Nakon primene pojedinlWne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom, srednja vrednost Cmax u krvije bila 585 nanograma/mL (koeficijent varijacije, CV=14%), a srednja vred.nost PIK u krvi je bila 1627 nanograma·h/mL (CV=26%). Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje, a zatim 75 mg nedeljno, procenjene vrednosti CmlX u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 nanograma/mL tokom prve nedelje, i 2574 nanogram.a/mL tokom trete nedelje.

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi, i distribucija se pripisuje ve6cm afinitetu vezivenja za FKBP-12 u krvnim eelijama. Srednja vrednost (± standardna devijacija, SD) konstente disocijacije (~) vezivenjaje 5,1 (±3,0) nanograma/mL, Mo ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50% mesta na kojima se vr§i vezivanje za proteine zauzcto. Distribucija temsirolimusaje domo zavisna sa srednjom vrednol6u (lOti, 90ti percentil) maksimalnog specifi~nog vezivanja u krvnim 6elijarna od 1,4 mg (0,47 do 2,5 mg). Nakon primene pojedina&e intravenske doze od 25 mg temsirolimusa, srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnote!e u punoj krvi pacijenta sa karcinomomje 172 litra.

Biotransfounacija

Sirolimus, podjednako sndan metabolit kao temsirolimus, je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene. Za vreme in vitro studija biotransformacije temsirolimusa, sirolimus, seko­temsirolimus i seko-sirolimus su opa!eni; dodatni metaboli~ki putevi su hidroksilacija, redukcija i

18 od24

demetilacija. Nakon pojedin~ne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa lcarcinomom, vrednost PIK sirolimusajc bila 2,7. puta ve6a od vrednosti PIK temsirolimusa, prvenstveno zbog dufeg poluvrcmena eliminacije sirolimusa.

EliminacUa

Nakon primenc pojcdinE1le intravcnske doze od 25 mg tcmsirolimusa, srednja vrednost ± SD sistcmskog klircnsa tcmsirolimusa u punoj krvi imosila je 11,4 ± 2,4 Uh. Srednja vrednost poluvremcna climinacije temsirolimusa i sirolimusajc 17,7 sati, odnosno, 73,3 sati. Nakon primene [14CJ tcmsirolimusa, izlueivanje sc uglavnom vrli putcm fcccsa (78%), sa renalnom eliminacijom aktivne supstancc i metabolita od 4,6% od primenjene doze. Konjugati sulfata iii glukuronida nisu pronadeni u uzorcima humanog fecesa, ukazujuCi na to da sulfatacija i glukuronidacija nisu glavni putevi ulcljueeni u izlueivanjc temsirolimusa. Stoga, ne oecicuje se da inhibicija ovih metaboliekih puteva utit\e na eliminaciju temsirolimusa.

Modelom prcdvidene vrednosti klirensa iz plazmc, nakon primcne doze od 175 mg tokom 3 ncdelje, a zatim 75 mg tokom 3 nedelje, ukazuju na maksimalne konccntracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 1,2 nanograma/mL i 10, 7 nanograma/mL, tim redom.

Pok87.ano jc da su tcmsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro.

Ocinos fannakokinctike i farmakodinamike leka

lnhibicija izoenzima CYP U in vitro studij ama na mikrozomima humane jetre, temsirolimus je inhibirao CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C8 katalitieku aktivnost sa vrednostima Ki od 3, 1; 1,5; 14 i 27 mikromola, tim red.om.

Vrednosti ICso za inhibiciju CYP2B6 i CYP2El od strane temsirolimusa imosile su 48 i 100 mikromola, tim redom. Na osnow srcd.nje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u punoj krvi od 2,6 mikromola kod pacijcnata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg, postoji mogu6nost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati za CYP3A4/5 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 4.5). Fiziololki fannakokinetieki modeli su pokazali da nakon eetvoronedcljne terapije tcmsirolimusom, vrednost PIK midazolama mo:!e biti uveeana 3 do 4 puta, a vrednost c_ oko l ,S puta kada se midazolam uzima nckoliko sati od pOOetka infuzijc temsirolimusa. Ipak, nije verovatno da ee konccntracije temsirolimusa u punoj krvi nakon i.v. primene inhibirati metaboli&i klircns istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati za CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 iii CYP2El .

Posebne populaciic

Oltecenje funkcije jetre Temsirolimus trcba primenjivati sa oprczom u terapiji kod pacijenata sa olte6enjem funkcije jetre. Ternsirolimus se eliminile uglavnom prcko jetre.

Farmakokinetika tcmsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa pove6anj em doza kod 110 pacijenata sa umaprcdovalim malignitetima i oeuvanom ili oltecenom funkcijomjetre. Kod 7 pacijcnata sa tdkim olteeenjem funlccije jetre (ODWG, grupa D), koji su primali 10 mg temsirolimusa, srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile - 1, 7 puta ve6e nego kod 7 pacijcnata sa blagim olte6enjem funlccije jetre (ODWO, grupa B). Kod pacijenata sa tclkim olteeenjem funkcije jetre preporueuje se smanjenje doze do 10 mg kako bi se obezbedile vrednosti temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednja vrednost P~ priblimo 6510 nanograma•h/mL; n=7)pribli!ne onim vrednostima koje se postifu primenom doze od 25 mg (srednja vrednost P~ pribli!no 6580 nanograma•h/mL; n-6) kod pacijenata sa <>Wvanom funkcijomjetre (videti odcljke 4.2 i 4.4 ).

Vrcdnost P~ temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim olteeenjem funkcije jetre koji SU primali 25 mg temsirolimusa je bio sm!an kao kod pacijenata bez olte6enja funkcije jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago olteccnje: srednja vrednost PII<wa.no pribli!no

19 od 24

• 9770 nanograma·h/mL, n=13; umercno o§teCen.je: srednja vrednost PII<u11PD0 priblimo 12380 nanograma·h/mL, n=6; oCuvana funkcija: srednja vrednost PIK.ukupno priblimo 10580 nanograma·h/mL, n=4).

Pol, telesna masa, rasa, uzrast Na farmakokinetik.u temsirolimusa i sirolimusa ne utiCe u velikoj meri pol pacijenta. Nisu pri.mecSene bitne razlike u izlo.tenosti prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase uporedeni sa podacima iz populacije iz Japana i1i populacijom crne rase.

U populacionoj farmakokinetiCkoj analizi, pove6ana telesna masa (izmedu 3 8,6 i 158,9 kg) je bila povezana sa dvostruko vecim opsegom minimalnih koncentracijama sirolimusa u punoj krvi.

Postoje farmakokinetiCki podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina. Izgleda da uzrast ne uti~ znBCajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa.

Pedijatrijska populacija Klircns temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je manji, a izlof.enost (PIK) veca nego kod odraslih. Nasu.prot tome, izlofenost sirolimusuje srazmemo manja kod pedijatrijskih pacijenata, tako daje neto izlolenost, izmercna kao zbir vrednosti PIK m temsirolimus i sirolimus (P~upno), uporediva sa onom kod odraslih.

5.3. Pretkllnl~kl podacl o bezbednosti leka

Ne!eljene reakcije koje nisu primecSene u klini&im studijama, ali su sejavile kod tivotinja kojimaje dat temsirolimus u istim i1i eak manjim dozama od doza koje su primcnjivane u kliniCkim ispitivanjima, ali koje mogu biti va!ne za kliniCku upotrebu, bile su sledeee: stvaranje vakuola u eelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova), degeneracija tubula testisa (kod mi§eva, pacova i majmuna), limfoidna atrofija (kod mi§eva, pacova i majmuna), zapaljenje me§ovitih celija kolona/slepog creva (kod majmuna), i pulmonalna fosfoJipidom (kod pacova).

Dijareja sa zapaljenjem melovitih eelija slepog creva ili kolonaje primecSena kod majmuna i povezanaje sa inflamatornim odgovorom, a mofe da se javi i kao posledica poremecaja normalne crevne flore.

Oplti inflamatomi odgovori, na koje ukazuju poveeana vrednost fibrinogena i poveean broj neutrofila, i/ili promcne vrednosti proteina u serumu, primeeeni su kod mi§eva, pacova i majmuna, iako se neke od ovih kliniCkih patolo§kih promena mogu pripisati inflamaciji kofe iii creva, kao Ito je vecS navedeno. Kod nekih !ivotinja nije bilo specifiCnih klini&ih opdanja iii histololkih promena koje ukazuju na inflamaciju.

Temsirolimus nije genotoksiCan u bateriji in vitro testova (bakterijska reverzna mutacija kod Salmonella typhlmurlum i Escherichia coli, dalja mutacija u limfi:tlm 6elijama kod mi§eva, i hromozomske aberacije u celijamajajnika kod kineskog hroka) i u in vivo modelima (mikronuldeus mila).

Studije karcinogenosti nisu sprovedene sa temsirolimusom; medutim, sirolimus, glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi, je karcinogen kod mileva i pacova. SledecSa dejstva su prijavljena kod mi~eva i/ili paoova u studijama karcinogenosti: granulocitna leukemija, limfom, hepatocelularni adenom i karcinom, i a.den.om testisa.

Smanjenje mase testisa i/ili histololke lezije (npr. tubularna atrofija i tubulame gigantske eelije) su primeeene kod mi§eva, pacova i majmuna. Kod pacova, ove promene su pra6ene smanjenjem mase pomocnih polnih organa (epididimis, prostata, semene vezikule). U studijama reproduktivne toksiCnosti na livotinjama, prijavljena su smanjenja plodnosti i delimiaio reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mufjaka pacova. Zivotinje su bile manje izlotene leku nego ljudi koji su primali kliniai znaCajne doze temsirolimusa.

20od 24

' •

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomo~nlh supstanci

l<oncentrat: Etanol, bezvodni; dl-alfa-tokoferol (E307); propilenglikol; limunska kiselina, bczvodna (E 330).

Rastyan¢: Polisorbat 80 (E 433); makrogol 400; ctanol, bczvodni.

6.2. Inkompatlbllnost

Ovaj lek se ne sme mdati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Koncentrat m rastvor m infuziju leka Torisel sc nc smc dodavati direktno u vodene infuzionc rastvorc. Dircktno dodavanje koncentrata m rastvor m infuziju leka Toriscl vodcnim rastvorima mof..c dovesti do talof..cnja lcka.

Koncentrat m rastvor za infuziju leka Torisel uvek treba razbla!iti samo sa 1,8 mL prilof..cnog rastvan¢a pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru. Rastvor dobijen me§anjem koncentrata i rastvarat!a sc mof..c primeniti samo sa rastvorom za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

Nakon razbla!cnja sa rastvaratem, lek Torisel sadr!i polisorbat 80, koji poveeava stopu ekst:rakcije di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC). Ova inkompatibilnost sc mora uzeti u obzir prilikom priprcme i prim.enc leka Torisel. Vamo je pridrf.avati se uputstava iz odeljaka 4.2 i 6.6.

PVC kese i medicinska srcdstva ne smeju sc koristiti m primenu preparata koji sadrf..c polisorbat 80,jer ova supstanca utiee na oslobad'anje dietilheksilftalata (DEHP) iz PVC-a.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena boeica: 3 godine.

Nalcon prvog razblalenja koncentrata za rastvor za infaziju lelra Torisel sa 1,8 mL prilotenog rastvara~a: 24 sata na temperaturi do 25°C, mti~eno od svetlosti.

Na/con daljeg razblalenja rastvora dobtjenog melanjem koncentrata i rastvara~a sa rastvorom za lnfaziju 9 mglmL natrijum-hlorida (0,9%): 6 sati na temperaturi do 25°C, wti6eno od svetlosti.

6.4. Posebne mere upozorenja pri ~uvanju

C'.:uvati u fiitideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne z.amrmvati.

Cuvati u originalnom pakovanju, radi za§tite od svetlosti.

Za uslove euvanja nakon razblmvanja, videti odeljak 6.3.

21 od24

'

6.5. Prlroda I sadrlaj pakovanja

Unutrdnje pakovanje je:

Koncentrat: boeica od bezbojnog stakla (hidrolitiekc otpomosti tip I) zatvorcna butilovanim gumenim eepom, plastienimflip-top zatva.nWem i aluminijumskim prstenom, koja sadrfi 1,2 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Rastva.nW: boeica od bezbojnog stalda (hidrolitieke otpomosti tip I) zatvorena butilovanim gumenim eepom, plastienimflip-top zatvaraeem i aluminijumskim prstenom, koja sadr!i 2,2 mL rastvaraea za rastvor za injekciju.

Spoljdnje pakovanje je slof:iva kartonska kutija u kojoj se nalazijedna boeica sa 1,2 mL koncentrata za rastvor za infuziju, jedna boeica sa 2,2 mL rastva.nWa za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materljala kojl treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Tokom rukovanja i pripreme rastvora dobijenog me§anjem koncentrata i rastvaraea, lek Torisel treba da bude 2.dtic5en od prekomcrne sobne svctlosti i suneeve svetlosti.

Po§to lck Torisel sadr!i polisorbat 80, nakon razbldenja sa rastv&raecm, moraju se koristiti odgovarajuei materijal za primenu leka (videti odeljke 6.1 i 6.2).

Kese/kontejneri koji dolaze u kontakt sa lckom Toriscl moraju biti od stakla, poliolefma i1i polietilena.

Koncentrat i rastvarae za rastvor za infuziju leka Torisel pre primene treba vizuelno proveriti na prisustvo vidljivih eestica i promenu bojc.

Koncentrat i rastvarai! ne korlstltl ukoliko su prlsutne vldljlve &stlce iii promena boje. U tom slui!aju uzed novu bo~lcu.

J:Wbldiyanje

Koncentrat za rastvor za infuziju se mora razblaliti sa prilolenim rastvara&m pre dodavanja u lnfuzlonl rastvor 9 mg/mL natrijum-blorida (0,9%).

Napomena: Za terapiju MCL, mo~ biti potrebno vile boeica za svaku dozu vec5u od 25 mg. Svaka bo~ica leka Torisel se mora razblditi prema sledecim uputstvima. Potrebna koli~ina rastvora dobijenog me§anjem koncentrata i rastv&raea iz svake boeice mora se pripremiti ujednom lpricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,90/0) (videti odeljak 4.2).

Rastvor dobijen melanjem konccntrata i rastvaraea treba vizuclno proveriti na prisustvo vidljivih oostica i promenu boje.

Ne koristiti ukoliko su prisutne vidljive i!estice Ill promena boje.

Pri pripremi rastvora, mora se sprovesti slede6i postupak u dva koraka, i pripremu izvoditi u aseptienim uslovima, prema lokalnim propisima za rukovanje citotoksienim/citostatskim lekovima:

PRVI KORAK.: RAZBLAZIV ANJE KONCENTRATA ZA RASTVOR ZA INFUZIJU SA PRILOrnNIM RASTV ARAtEM

• Izvucite 1,8 mL prilo~og rastv&raea iz boeice. • Ubrizgajte 1,8 mL rastv~ u boeicu sa koncentratom.

22 od 24

• Dobro promc§ajtc rastvarae i konccntrat okrctanjcm boeicc. Treba safekati da ncstanu mchuri~i. Rastvor trcba da bude bistar do slabo zarnuoon, bezbojan do svetlo-!ut do !ut rastvor, i bez vidljivih ecstica.

Je<ina boeica koncentrata za rastvor za infuziju lek.a Toriscl sadr!i 30 mg tcmsirolimusa: kada sc 1,2 mL koncentrata pomc§a sa 1,8 ml prilof.enog rastvaraea, dobijc se ukupna zaprcmina od 3,0 ml u kojoj je konccntracija tcmsirolimusa 10 mg/mL. Rastvor dobijen me!anjem koncentrata i rastvaraeaje stabilan 24 sata na tempcraturi do 25 °C.

DRUGI KORAK: PRIMENA RASTVQRA DOBIJENQG ME§ANJEM KONCENTRATA I PRILO~OG RASTV ARAtA U RASTVORU ZA INFUZUU 9 mg/mL NATRUUM-HLORIDA (0,9%}

• lzvucite potrcbnu kolieinu rastvora dobijenog mc§anjcm koncentrata i rastvarafa (koji sadrti 10 mg/mL temsirolimusa) iz boeice. npr. 2,5 mL z.a dozu tcmsirolimusa od 25 mg.

• Ubrl7iajtc izvu~u zaprcminu bt7.o u 250 mL rastvora z.a infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%), kako biste osigurali da su sc pome§ali na odgovarajooi nafin.

Rastvor izme§ati okretanjem kese iii boce, ali ne sna!no, da sc ne bi stvorila pcna.

Dobijcni finalno razblaf.eni rastvor u infuzionoj kesi ill u boci, pre primene trcba vizuelno proveriti na prisustvo vidljivih eestica i promcnu bojc. Rastvor leka Toriscl u rastvoru m infuziju 9 mg/mL natrijum­hlorida (0,9%), treba :za!ti.titi od prekomcmc sobne svetlosti i sunecve svctlosti.

Ukoliko jc kod MCL ncophodno primeniti doze vcee od 25 mg, potrebno je vi§c odjedne boeicc.

Primcna • Priprcmljcn finalno razbla!cni rastvor m infuziju trcba primeniti najkasnijc 6 sati od trenutka kada

se razbla!cni rastvor leka Torisel doda u rastvor za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%). • Lek Toriscl sc primenjujc infuzijom tokom 30 do 60 minutajednom nedeljno. Primcna infuzione

pumpe jc pof.eljan oaf in primene, zato !to obezbedujc prccimu primcnu leka. • Odgovarajuei materijal za primenu sc mora koristiti da bi se izbegao prekomcrni gubitak leka, kao i

da bi se smanjila stopa ekstrakcijc DBHP. Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa' odgovaraju~im filterom. Prepotueuje sc upotrcba ulaznog polietersulfonskog filtcra sa porama velieine do 5 mikrona da bi sc izbegla mogu6nost ulaska 6estica vc6ih od S mikrona putcm infuzije. Ukolik.o infuzioni set koji je na raspolaganju ncma ugraden ulazni filter, treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr. izlazni filter} pre ulaska rastvora u venu pacijenta. Razlieiti izlami filtcri se mogu upotrebiti sa velieinama pora od 0,2 mikrona do 5 mikrona. Upotreba oba filtera, ulaznog i izlaznog, se ne prepotueuje (videti odeljke 6.1 i 6.2).

• Po§to lek Toriscl saddi polisorbat 80, nakon razbla!cnja sa rastvncm, moraju se koristiti odgovaraju6i matcrijal za primcnu leka (videti odeljke 6.1 i 6.2). Vatno je strogo se pridrfavati uputstava iz odeljka 4.2 Saf.etka karaktcristika lcka.

Uk)anjanje

Sw neiskori.§Cenu koli~inu lcka iii otpadnog matcrijala nakon njegove upotrcbe trcba ukloniti, u skladu sa va!emm propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PFIZER SRB D.O.O. Tre§njinog cveta INI, Beograd-Novi Beograd

23od24

'-""'"''c" ·-· DOZVOLE(A) ZA STA VLJANJE LEKA U PROMET

B b ~ . ozvolc: 515-01..00939-18-001 ~1u_ ,,._/. llll' 0 ' .... ,

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STA VLJANJE LEKA U PROMET

Datum prve dozvolc za lek: 10.06.2008. Datum poslednje obnove dozvole 7.a lek: 28.02.2019.

10. DA TUM REVJZIJE TEKSTA

Februar, 2019.

24od24