napunjeni injekcioni špric, 1x0,09mL - alims.gov.rs · oštećenja vida nastalog usled makularnog edema koji se javlja kao posledica okluzije centralne retinalne vene (videti odeljak

Broj rešenja: 515-01-02550-13-001 od 29.04.2014. za lek Eylea®, 40 mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x 0.09mL

1 od 23

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Eylea®, rastvor za injekciju, 40 mg/mL, Pakovanje: napunjeni injekcioni špric, 1x0,09mL

Proizvođač:GP Grenzach Produktions GmbH

Adresa:Emil-Barell-Strasse 7, Grenzach-Wyhlen, Nemačka

Podnosilac zahteva: Bayer d.o.o.

Adresa: Omladinskih brigada 88b, 11070 Beograd


2 od 23

< Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbedonosnih

informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način

prijavljivanja neželjenih reakcija videti odetljak 4.8.>

1. IME LEKA

Eylea®, 40 mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricuINN: aflibercept

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV1 mL rastvora za injekciju sadrži 40 mg aflibercepta*.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 90 mikrolitara, što odgovara 3,6 mg aflibercepta. Ovo omogućava da se dobije upotrebljiva količina za primenu pojedinačne doze od 50 mikrolitara koja sadrži 2 mg aflibercepta.

*Fuzioni protein, koji se sastoji od ekstracelularnih delova humanih VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela) receptora 1 i 2 koji su stopljeni u Fc segment humanog IgG1, a koji je proizveden u K1 ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (CHO- Chinese hamster ovary) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju (injekcija).

Eylea je bistar, bezbojan do bledožut, izoosmotski rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lek Eylea je indikovan za primenu kod odraslih osoba u terapiji neovaskularne (vlažne) senilne degeneracije makule (videti odeljak 5.1). oštećenja vida nastalog usled makularnog edema koji se javlja kao posledica okluzije centralne retinalne

vene (videti odeljak 5.1).

4.2. Doziranje i način primene

Lek Eylea se isključivo primenjuje putem intravitrealne injekcije.

Lek Elyea sme da primenjuje isključivo kvalifikovan lekar sa iskustvom u primeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Vlažna senilna degeneracija makule (AMD)


3 od 23

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Terapija lekom Eylea započinje jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca, nakon čega sledi primena jedne injekcije na svaka dva meseca. Između primenjenih injekcija nema potrebe za praćenjem pacijenata.

Nakon prvih 12 meseci terapije lekom Eylea, terapijski interval može biti produžen na osnovu rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna. Dalji raspored kontrolnih pregleda treba da odredi lekar koji leči pacijenta, i tada raspored kontrolnih pregleda može biti češći nego raspored dolazaka za injekcije.

Makularni edem usled okluzije centralne retinalne vene (CRVO)

Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.

Nakon prve injekcije lek se primenjuje jednom mesečno. Interval između dve doze ne bi trebalo biti kraći od jednog meseca.

Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida kod pregleda očnog dna u periodu od prve tri injekcije, ne preporučuje se nastavak lečenja.

Lečenje se nastavlja u mesečnim intervalima sve dok rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna ne budu stabilni tokom tri mesečne procene. Nakon toga treba ponovo razmotriti potrebu za daljim lečenjem.

Ako je potrebno, lečenje se može nastaviti uz postepeno produžavanje intervala između doza kako bi se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna održali stabilnim. Ako se lečenje prekine, oštrina vida i pregledi očnog dna se moraju pratiti i ukoliko se stanje pogorša lečenje se mora nastaviti.

Uobičajeno, kontrolni pregledi se obavljaju pri poseti radi primanja injekcije. U periodu produženih intervala između doza, pa do završetka lečenja, raspored kontrolnih pregleda određuje nadležni lekar na osnovu individualnog odgovora pacijenta, te stoga mogu biti češći od rasporeda primanja injekcija.

Posebne populacije

Oštećenje jetre i/ili bubregaNisu sprovedene specifične studije za primenu leka Eylea kod pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili bubrega. Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze leka Eylea kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijentiNije potreban poseban oprez.

Pedijatrijska populacija pacijenataBezbednost i efikasnost primene leka kod dece i adolescenata nije ustanovljena. Ne postoji odgovarajuća primena leka Eylea kod pedijatrijske populacije u indikacijama AMD i CRVO.

Način primene


4 od 23

Primena intravitrealne injekcije mora se sprovesti u skladu sa medicinskim standardima i važećim smernicama, od strane kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u davanju intravitrealnih injekcija. U principu, treba obezbediti adekvatnu anesteziju i mere asepse, uključujući topikalnu primenu mikrobicida širokog spektra (na primer, primena povidon joda na kožu periokularne regije, kapka i površinu oka). Preporučuje se hirurška dezinfekcija ruku, upotreba sterilnih rukavica, sterilne komprese i sterilnog spekuluma za očne kapke (ili ekvivalentnog instrumenta).

Iglu injekcije treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa, izbegavajući horizontalni meridijan i usmeravajući je u pravcu centra očne jabučice. Potom se ubrizgava 0,05 mL rastvora za injekciju; za sledeću injekciju treba koristiti drugo mesto na beonjači.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije treba proveriti da li je kod pacijenta došlo do povećanja vrednosti intraokularnog pritiska. Odgovarajuća kontrola može se sastojati i od provere perfuzije papile optičkog nerva ili tonometrije. Ako je potrebno, treba da bude dostupna sterilna oprema za paracentezu.

Jedan napunjeni injekcioni špric treba koristiti samo za terapiju jednog oka.

Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis (na primer bol u očima, crvenilo oka, fotofobija, zamućenje vida).

Napunjeni injekcioni špric sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta. Ukupna zapremina šprica (90 mikrolitara) ne treba da se iskoristi u celosti. Višak tečnosti treba izbaciti pre davanja injekcije. Injektovanje celokupne zapremine šprica moglo bi da dovede do predoziranja. Da bi se vazdušni mehur izbacio zajedno sa viškom leka, polako pritiskati klip dok se ne izravnaju cilindrična baza kupole klipa i crna linija na špricu koja označava dozu (što odgovara 50 mikrolitara, odnosno 2 mg aflibercepta).

Nakon injekcije, neiskorišćeni ostatak leka treba baciti.

Za odlaganje leka videti odeljak 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu aflibercept ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Postojanje akutne ili suspektne infekcije oka ili periokularne regije.Akutna teška intraokularna inflamacija.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

EndoftalmitisIntravitrealne injekcije, uključujući i one sa afliberceptom, bile su udružene sa endoftalmitisom (videti odeljak 4.8). Pravilna aseptična tehnika davanja injekcije mora se uvek koristiti kada se primenjuje lek Eylea. Pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis, a simptome treba tretirati na odgovarajući način.

Povećanje intraokularnog pritiska


5 od 23

Povećanje intraokularnog pritiska zapaženo je u periodu od 60 minuta nakon davanja intravitrealne injekcije, uključujući i one sa lekom Eylea (videti odljak 4.8). Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa slabo kontrolisanim glaukomom (ne ubrizgavati lek Eylea ako je intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg). U takvim slučajevima intraokularni pritisak, kao i perfuziju papile optičkog nerva, moraju se kontrolisati i tretirati na odgovarajući način.

ImunogenostKako je ovo protein koji se terapijski primenjuje, postoji potencijal za imunogenost kod leka Eylea (videti odeljak 4.8). Pacijente treba uputiti da prijave znake i simptome intraokularne inflamacije, na primer bol, fotofobiju, ili crvenilo što mogu biti klinički znaci koji se mogu pripisati hipersenzitivnosti.

Sistemska dejstvaSistemski neželjeni događaji, uključujući i ne-okularne hemoragije i arterijske tromboembolijske događaje, bili su prijavljeni nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora, i teorijski postoji rizik da se to može odnositi na VEGF inhibiciju.

OstaloKao i za druge intravitrealne anti-VEGF lekove namenjene vlažnoj AMD i CRVO i ovde važi sledeće:

Bezbednost i efikasnost terapije lekom Eylea uz istovremenu primenu u oba oka nije sistematski proučavana.

Faktori rizika povezani sa razvojem rascepa pigmentnog epitela retine posle anti-VEGF terapije vlažne AMD, uključuju veliku i/ili visoku ablaciju retine. Kada se započinje terapija lekom Eylea, treba preduzeti mere opreza kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj rascepa pigmentnog epitela retine.

Terapiju treba odložiti pacijentima sa regmatogenom ablacijom retine ili stepenom 3 odnosno 4 rupe u makuli.

U slučaju retinalnog rascepa dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati dok se rascep adekvatno ne sanira.

Dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati pre sledećeg zakazanog termina terapije u slučaju: smanjene najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) od ≥ 30 slova, u poređenju sa poslednjom

procenom oštrine vida; subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee, ili ako je veličina hemoragije ≥ 50% ukupne

površine lezije. Dozu ne treba primenjivati u periodu od 28 dana pre planirane ili nakon izvršene intraokularne hirurške

intervencije. Lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće sem ako potencijalna korist od terapije nadmašuje

potencijalni rizik za fetus (videti odeljak 4.6). Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije i još

najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta (videti odeljak 4.6). Iskustva kod pacijenata sa ishemijskim, hroničnim CRVO su ograničena. Kod pacijenata koji pokazuju

kliničke znake ireverzibilnog ishemijskog gubitka funkcije vida lečenje se ne preporučuje. Klinički podaci o primeni leka Eylea kod pacijenata sa dijabetičkom retinopatijom su ograničeni.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim lekovima.


6 od 23

Dopunska primena fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom i lek Eylea nisu ispitivani, stoga bezbednosni profil nije ustanovljen.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduŽene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta (videti odeljak 4.4)

TrudnoćaNema podataka o primeni aflibercepta kod trudnica.Ispitivanja na životinjama su pokazala embrio-fetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Iako je sistemska izloženost nakon okularne primene vrlo niska, lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

DojenjeNije poznato da li se aflibercept izlučuje u humanom mleku. Rizik za dete koje se doji ne može biti isključen.

Lek Eylea se ne preporučuje tokom dojenja. Treba doneti odluku da li da se prekine dojenje ili se uzdržati od terapije lekom Eylea, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

FertilnostRezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama uz visoku sistemsku izloženost ukazuju da aflibercept može da ošteti mušku i žensku fertilnost (videti odeljak 5.3). Ovakva dejstva se ne očekuju nakon okularne primene uz vrlo nisku sistemsku izloženost.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Injekcija leka Eylea ima manji uticaj na sposobnost upravljanja motornjim vozilom ili rukovanje mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida udruženih bilo sa davanjem injekcije ili sa pregledom oka. Pacijenti ne treba da voze ili da rukuju mašinama dok se funkcija nihovog vida ne oporavi dovoljno.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Vlažna AMDUkupno 1.824 pacijenta predstavlja populaciju za procenu bezbednosti, koja je praćena u dve studije faze III uz izloženost leku Eylea do 96 nedelja, od kojih je 1.223 pacijenta primalo dozu od 2 mg. Ozbiljne neželjene reakcije vezane za proceduru davanja injekcije bile su uočene u manje od 1 na 1000 intravitrealnih injekcija leka Eylea, a uključuju endoftalmitis, traumatsku kataraktu i prolazno povećanje intraokularnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Najčešće neželjene reakcije (u najmanje 5% pacijenata kojima je primenjen lek Eylea) bile su konjunktivalna hemoragija (26,7%), bol u očima (10,3%), ablacija staklastog tela (8,4%), katarakta (7,9%), plutajuće mrlje u staklastom telu (7,6%) i povećanje intraokularnog pritiska (7,2%).

Makularni edem kao posledica CRVOUkupno 317 pacijenata koji su primili bar jednu dozu leka Eylea predstavlja populaciju za procenu bezbednosti,


7 od 23

koja je praćena u dve studije faze III uz sa ukupno 100 nedelja izloženosti.

Ozbiljna neželjena dejstva povezana sa davanjem injekcije javila su se kod 3 od 2728 intravitrealnih injekcija leka Eylea, a uključivale su endoftalmitis (videti odeljak 4.4), kataraktu i ablacija staklastog tela.

Najčešća neželjena dejstva (kod najmanje 5% pacijenata lečenih lekom Eylea) bila su konjuktivalna hemoragija (15,8%), povećanje intraokularnog pritiska (12,9%), bol u oku (12,6%), ablacija staklastog tela (6,9%), plutajuće mrlje u staklastom telu (5,7%), pojačano suzenje (5,0%) i okularna hiperemija (5,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstavaBezbednosni podaci, čiji opis sledi, uključuju sve neželjene reakcije iz studija faze III za vlažnu AMD i/ili CRVO, uz logičnu mogućnost uzročne povezanosti sa procedurom davanja injekcije ili sa samim lekom.

Neželjena dejstva su navedena po klasama sistemima organa i učestalosti korišćenjem sledeće konvencije: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥/1,000 do <1/100), retka (≥1/10,000 do < 1/1,000 pacijenata).

Tabela 1: Neželjena dejstva prijavljena u ispitivanjima faze III kod vlažne AMD i CRVO

Klasa sistema

organa

Veoma česta Česta Povremena Retka

Poremećaji

imunog sistema

Preosetljivost***

Poremećaji oka Konjunktivalna hemoragija, bol u očima

Rascep pigmentnog

epitela retine*,

ablacija

pigmentnog epitela

retine*,

degeneracija retine,

krvarenje u

staklastom telu,

katarakta,

nuklearna

katarakta,

supkapsularna

katarakta, erozija

rožnjače, abrazija

rožnjače, povećanje

Endoftalmitis**,

ablacija retine,

rascep retine, iritis,

iridociklitis,

kortikalna

katarakta,

zamućenje očnog

sočiva, defekt

epitela rožnjače,

iritacija na mestu

injekcije,

abnormalan osećaj

u oku, iritacija

očnih kapaka,

upala prednje

Vitritis, uveitis,

hipopion


8 od 23

intraokularnog

pritiska, zamućenje

vida, plutajuće

mrlje u staklastom

telu, edem rožnjače,

ablacija staklastog

tela, bol na mestu

injekcije, osećaj

prisustva stranog

tela u oku, pojačano

suzenje, edem

očnih kapaka,

krvarenje na mestu

injekcije,

konjunktivalna

hiperemija,

okularna hiperemija

komore

*Stanja za koja se zna da su povezana sa vlažnom AMD. Primećeno samo u ispitivanjima vlažne AMD.**Endoftalmitis sa pozitivnom kulturom kao i sa negativnom kulturom mikroorganizama*** Uključujući alergijske reakcije

Opis izabranih neželjenih dejstava

U studijama faze III za vlažnu AMD, postojala je povećana incidenca za konjunktivalnu hemoragiju kod pacijenata koji su primali antitrombotičnu terapiju. Ova povećana incidenca bila je uporediva između pacijenata lečenih ranibizumabom i lekom Eylea.Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su neželjeni događaji koji potencijalno mogu biti povezani sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji teorijski rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih događaja nakon intravitrealne primene VEGF inhibitora.

Arterijski tromboembolijski događaji, kako su definisani prema Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC)kriterijumima, uključuju infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, šlog bez smrtnog ishoda, ili vaskularnu smrt (uključujući i smrtne slučajeve za koje uzrok smrti nije poznat). Incidenca, u studijama faze III za vlažnu AMD (VIEW 1 i VIEW 2) tokom 96 nedelja trajanja ispitivanja, bila je 3,3% (60 od ukupno 1.824) u kombinovanoj grupi pacijenata koji su primali lek Eylea u poređenju sa 3,2% (19 od ukupno 595) u grupi pacijenata lečenih ranibizumabom (videti odeljak 5.1).

Incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja u ispitivanjima kod CRVO (GALILEO i COPERNICUS) u trajanju od 76/100 nedelja iznosila je 0,6% (2 od 317) kod pacijenata koji su primili barem jednu dozu leka Eylea u poređenju sa 1,4% (2 od 142) koji su primali samo lažnu terapiju.

Kao i svi drugi proteini koji se koriste u terapijske svrhe i lek Eylea ima imunogeni potencijal.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


9 od 23

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0) 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima bile su primenjene doze do 4 mg u mesečnim intervalima, a izolovani slučajevi predoziranja pojavili su se sa 8 mg.

Predoziranje sa povećanom zapreminom injekcije može povećati intraokularni pritisak. Stoga, u slučajevima predoziranja treba pratiti intraokularni pritisak, i ukoliko ordinirajući lekar smatra neophodnim, treba započeti odgovarajuće lečenje.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Oftalmološki /Antineovaskularni lekovi

ATC kod: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzioni protein, koji se sastoji od ekstracelularnih delova humanih VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela) receptora 1 i 2 koji su stopljeni u Fc segment humanog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (CHO- Chinese hamster ovary) rekombinantnom DNK tehnologijom.Aflibercept se kao rastvorljivi lažni receptor vezuje za VEGF-A i PlGF sa većim afinitetom nego prirodni receptori i stoga može sprečiti vezivanje i aktivaciju tih srodnih VEGF receptora.

Mehanizam dejstvaFaktor rasta vaskularnog endotela –A (VEGF-A) i faktor rasta placente (PlGF) su članovi VEGF porodice angiogenih faktora koji mogu delovati kao potentni mitogeni, hemotaksijski faktori i faktori vaskularne propustljivosti za ćelije endotela. VEGF deluje preko dva tirozin kinaza receptora: VEGFR-1 i VEGFR-2 koji su prisutni na površini endotelnih ćelija. PlGF se vezuje samo za VEGFR-1 koji je prisutan i na površini leukocita. Preterana aktivacija ovih receptora preko VEGF-A može rezultirati patološkom neovaskularizacijom i preteranom propustljivosti krvnih sudova. PlGF i VEGF-A mogu delovati sinergijski u ovim procesima, a takođe je poznato da pospešuju infiltraciju leukocita i vaskularnu inflamaciju.

Farmakodinamska dejstva

Vlažna AMD

http://www.alims.gov.rs/


10 od 23

Vlažnu AMD karakteriše patološka neovaskularizacija horioideje (CNV). Isticanje krvi i tečnosti iz CNV može izazvati zadebljanje retine ili edem i/ili subretinalnu, odnosno intraretinalnu hemoragiju, što rezultuje gubitkom oštrine vida.

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Eylea (jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca, nakon čega sledi primena jedne injekcije na svaka dva meseca) zadebljanje retine je smanjeno ubrzo nakon započinjanja terapije, i prosečna veličina lezije CNV je smanjena, u skladu sa rezultatima viđenim kod primene ranibizumaba 0,5 mg svakog meseca.

U studiji VIEW 1 primenom optičke koherentne tomografije (OCT) nađena su prosečna smanjenja zadebljanja retine (-130 mikrona u 52. nedelji za studijsku grupu leka Eylea 2 mg svakog drugog meseca i -129 mikrona u 52. nedelji za studijsku grupu ranimizumaba 0,5 mg svakog meseca). Takođe, u 52. nedelji, u studiji VIEW 2 su nađena prosečna smanjenja zadebljanja retine primenom OCT (-149 mikrona za studijsku grupu leka Eylea 2 mg svakog drugog meseca i -139 mikrona za studijsku grupu leka ranibizumaba 0,5 mg svakog meseca).Smanjenje veličina lezijeCNV i smanjenje zadebljanja retine se uglavnom održalo i u drugoj godini studija.

Makularni edem kao posledica CRVOKod CRVO dolazi do ishemije mrežnjače što signalizira oslobađanje VEGF-a koji onda destabilizuje čvrste spojeve i podstiče proliferaciju ćelija endotela. Regulacija naviše VEGF-a povezana je sa raspadom barijere između krvi i mrežnjače i ta povećana vaskularna permeabilnost dovodi do edema mrežnjače, podsticanja rasta ćelija endorela i neovaskularizacije.

Kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Eylea (jedna injekcija svakog meseca tokom šest meseci) postojao je dosledan, brz i robustan odgovor u pogledu morfologije (centralna retinalna debljina [CRT] procenjena pomoću OCT-a). Poboljšanje srednje vrednosti CRT održalo se do 24. nedelje.

Debljina mrežnjače na OCT-u u 24. nedelji u poređenju sa početnom vrednošću bila je sekundarna varijabla efikasnosti i u ispitivanju COPERNICUS i u ispitivanju GALILEO. U oba ispitivanja srednja vrednost promene debljine mrežnjače od početne do 24. nedelje bila je statistički značajna u korist leka Eylea.

Tabela 2: Farmakodinamski parametar u 24 nedelji, 52. nedelji i 76./100. nedelji (potpuni skup podataka za analizu s prenošenjem poslednje zabeležene vrednosti [LOCF]) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

Ishod efikasnosti

COPERNICUS GALILEO

24. nedelja 52. nedelja 100. nedelja 24. nedelja 52. nedelja 76. nedelja

Kontrolna

(n = 73)

Eylea 2 mg svake 4 nedelje

(n = 114)

KontrolnaC

)

(n = 73)

Eylea 2 mg

(n = 114)

KontrolnaC

, D)

(n = 65)

EyleaD)

2 mg

(n = 112)

Kontrolna

(n = 67)


(n = 103)

Kontrolna

(n = 67)

Eylea

2 mg

(n = 103)

KontrolnaE

)

(n = 67)

EyleaE)

2 mg

(n = 103)

Srednja vrednost promene

debljine mrežnjače od

početne vrednosti

-145 -457 -382 -413 -343 -390 -169 -449 -219 -424 -306 -389


11 od 23

Razlika u LS prednjoj vrednosti

A,

B, C)

(95% CI)

p-vrednost

-312

(-389, -

234)

p<0,0001

-28

(-121, 64)

p=0,5460

-45

(-142, 53)

p=0,3661

-239

(-286, -

193)

p<0,0001

-167

(-217, -

118)

p<0,0001

-44

(-99,10)

p=0,1122

A)Razlika je Eylea 2 mg svake 4 nedelje minus kontrolna.

B)

LS: Najmanji kvadrat prosečne razlike i interval pouzdanosti (CI) na osnovu ANCOVA modela sa početnom vrednošću kao kovarijansom i faktorima lečene grupe, region (Amerika u odnosu na ostatak sveta u ispitivanju COPERNICUS i Europa u odnosu na Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početna BCVA kategorija (> 20/200 i ≤ 20/200) C) U ispitivanju COPERNICUS, kontrolna grupa pacijenata mogla je primiti lek Eylea po potrebi sa učestalošću od čak svake 4 nedelje tokom perioda od 24. do 52. nedelje. D) U ispitivanju COPERNICUS, i kontrolna grupa i grupa pacijenata koji su primali lek Eylea od 2 mg primale su lek Eylea od 2 mg po potrebi sa učestalošću od čak svake 4 nedelje počevši od 52. do 88. nedelje. E) U ispitivanju GALILEO, i kontrolna grupa i grupa pacijenata koji su primali lek Eylea od 2 mg primale su lek Eylea od 2 mg po potrebi svakih 8 nedelja počevši od 52. do 68. nedelje.

Klinička efikasnost i bezbednost

Vlažna AMDBezbednost i efikasnost leka Eylea bili su procenjeni u dva randomizovana, multicentrična, duplo maskirana, aktivno kontrolisana ispitivanja kod pacijenatra sa vlažnom AMD. Ukupno je lečeno 2.412 pacijenata uz procenu efikasnosti (1.817 je primalo lek Eylea) u dva ispitivanja (VIEW 1 i VIEW 2). U svakom ispitivanju pacijentima je nasumično dodeljen, u odnosu 1:1:1:1, jedan od četiri režima doziranja:

1) Lek Eylea je primenen u dozi 2 mg svakih 8 nedelja nakon 3 početne mesečne doze (Eylea 2Q8)2) Lek Eylea je primenen u dozi 2 mg svake 4 nedelje (Eylea 2Q4)3) Lek Eylea je primenen u dozi 0,5 mg svake 4 nedelje (Eylea 0,5Q4) i 4) Ranibizumab je primenjen u dozi 0,5 mg svake 4 nedelje (ranibizumab 0,5Q4).

Starost pacijenata se kretala u rasponu od 49 do 99 godina, a prosečna starost je bila 76 godina.

U drugoj godini ispitivanja, pacijenti su nastavljali da primaju istu jačinu doze koja im je inicijalno dodeljena, ali je raspored primanja određene doze izmenjen, rukovodeći se procenom rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna, pri čemu je protokolom definisani maksimalni interval za primanje doze bio 12 nedelja.

U oba ispitivanja, ključni parametar primarne efikasnosti bila je proporcija pacijenata koja je zadržala vid, što je


12 od 23

prema protokolu definisano kao gubitak manji od 15 slova oštrine vida u 52. nedelji terapije, u odnosu na početne vrednosti.

U ispitivanju VIEW 1, u 52. nedelji, 95,1% pacijenata u terapijskoj grupi Eylea 2Q8 zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab 0,5Q4 grupi. Pokazano je da terapija lekom Eylea nije inferiorna, odnosno da je bila klinički ekvivalentna terapiji u ranibizumab 0,5Q4 grupi.

U ispitivanju VIEW 2, u 52. nedelji, 95,6 % pacijenata u terapijskoj grupi Eylea 2Q8 zadržalo je vid u poređenju sa 94,4% pacijenata u ranibizumab 0,5Q4 grupi. Pokazano je da je terapija lekom Eylea nije inferiorna, odnosno da je bila klinički ekvivalentna terapiji u ranibizumab 0,5Q4 grupi.

Detaljni rezultati iz kombinovane analize oba ispitivanja prikazani su ispod u tabeli i na slici.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti u 52.nedelji (primarna analiza) i u 96.nedelji, udruženi podaci iz ispitivanja VIEW 1 i VIEW2 B)

Rezultat efikasnosti

Eylea 2Q8 E)

(Eylea u dozi 2 mg svakih 8 nedelja nakon 3 početne mesečne doze)

(n=607)

Ranibizumab 0,5Q4(ranibizumab u dozi 0,5 mg svake 4

nedelje)(n=595)

52. nedelja 96. nedelja G) 52. nedelja 96. nedelja G)

Prosečan broj injekcija od početka

7,6 11,2 12,3 16,5

Prosečan broj injekcija u drugoj godini (od 52 do 96 nedelje)

4,2 4,7

Proporcija pacijenata sa očuvanom oštrinom vida (gubitak <15 slova od BCVAA) (određeno prema protokolu)

95,33%B 92,42% 94,42%B 91,60%

Razlika C)

(95% CI) D)0,9%

(-1,7; 3,5) F)0,8%

(-2,3; 3,8)F)

Prosečna promena BCVA mereno prema ETDRS A)

rezultatu slova u odnosu na početne vrednosti

8,40 7,62 8,74 7,89

Razlika LS A)

prosečna promena (ETDRS slova) C)

(95% CI) D)

-0,32(-1,87; 1,23)

-0,25(-1,98; 1,49)

Proporcija 30,97% 33,44% 32,44% 31,60%


13 od 23

pacijenata koji su postigli najmanje 15 slova u vidu u odnosu na početne vrednostiRazlika C)

(95% CI) D)-1,5%

(-6,8; 3,8)1,8%

(-3,5; 7,1)A) BCVA (Best Corrected Visual Acuity)- najbolja korigovana oštrina vida

ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LS (Least square means derived from ANCOVA) B) Full Analysis Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) za sve analize osim za proporciju

pacijenata sa očuvanom oštrinom vida u 52. nedelji jer je tako određeno protokolom,C) Razlika je vrednost grupe Eylea minus vrednost ranibizumab grupe. Pozitivna vrednost favorizuje lek EyleaD) Interval pouzdanosti (CI) obračunato sa normalnim zaokruživanjemE) Nakon početne terapije od tri mesečne dozeF) Interval pouzdanosti leži u potpunosti iznad -10% što ukazuje da Eylea nije inferiorna u odnosu na

ranibizumabG) Počevši od 52. nedelje, sve grupe su dobijale terapiju prema modifikovanom kvartalnom terapijskom

obrascu, a na osnovu unapred zadatih terapijskih kriterijuma gde su pacijenti mogli dobiti dozu najčešće svake 4 nedelje, ali ne ređe od svakih 12 nedelja.

Slika 1: Prosečna promena oštrine vida od početka do 96. nedelje za kombinovane podatke iz ispitivanja VIEW 1 i VIEW 2

Pro

sečm

a pr

om

ena

ošt

rin

e v

ida

(slo

va)

Nedelje

nedelja* nedelja*

*Od početka do 52. nedelje, lek Eylea je primenjivan na svakih 8 nedelja, nakon početne primene jednom mesečno u prve tri uzastopne doze. Od početka do 52. nedelje ranibizumab 0,5 mg je primenjivan na svake 4 nedelje. Počevši od 52. nedelje, sve grupe su dobijale terapiju prema modifikovanom kvartalnom terapijskom obrascu, a na osnovu unapred zadatih terapijskih kriterijuma gde su pacijenti mogli dobiti dozu najčešće svake 4 nedelje, ali ne ređe od svakih 12 nedelja.


14 od 23

Proporcija pacijenata koji su u 96. nedelji postigli najmanje 15 slova u odnosu na početne vrednosti bila je 33,44% u Eylea 2Q8 grupi i 31,60% u ranibizumab 0,5Q4 grupi.

U udruženoj analizi podataka VIEW 1 i VIEW2 ispitivanja, terapija lekom Eylea pokazala je klinički značajne promene u odnosu na početne vrednosti, prema Upitniku o vidnoj funkciji Nacionalnog očnog instituta (NEI VFQ-25), kao unapred određenom sekundarnom parametru efikasnosti. Opseg ovih promena bio je sličan onim u prethodno objavljenim ispitivanjima, što je odgovaralo postignuću od 15 slova u najboljoj korigovanoj oštrini vida (BCVA).

Nisu nađene klinički značajne razlike u promenama ukupnog skora i podskala (aktivnosti na blizinu, aktivnosti na daljinu i vidno-specifična zavisnost) upitnika NEI VFQ-25, u 52. nedelji u odnosu na početne vrednosti, između leka Eylea i referentnog leka ranibizumaba.

Smanjenje srednje CNV oblasti bilo je očigledno u svim doznim grupama i u oba ispitivanja.

Rezultati efikasnosti u svim dostupnim podgrupama (npr. starost, pol, rasa, početna oštrina vida, tip lezije, veličina lezije) u pojedinačnim ispitivanjima i u analizi zajedničkih podataka bili su konzistentni sa rezultatima celokupne populacije.

U drugoj godini ispitivanja, efikasnost je uglavnom održana na osnovu poslednje procene u 96. nedelji.

U drugoj godini ispitivanja, 2-4% pacijenata je imalo potrebu da sve injekcije dobija na mesečnom nivou, a trećina pacijenata je imala potrebu da prima najmanje jednu injekciju u intervalu od samo mesec dana.

Starija populacija

U kliničkim ispitivanjima, približno 89% (1.616/1.817) pacijenata kojima je dodeljena terapija lekom Eylea imalo je 65 ili više godina, a 63% (1,139/1,817) imalo je 75 ili više godina.

Makularni edem kao posledica CRVO

Bezbednost i efikasnost leka Eylea procenjivani su u dva randomizovana, multicentrična, dvostruko maskirana, lažnom primenom injekcije kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa makularnim edemom kao posledicom CRVO. U dva ispitivanja COPERNICUS i GALILEO ukupno je bilo lečeno 358 pacijenata kod kojih se mogla proceniti efikasnost (217 lečeno lekom Eylea). U oba ispitivanja pacijenti su bili randomizacijom podeljeni u dve grupe: grupa koja je primala 2 mg leka Eylea svake 4 nedelje (2Q4) ili kontrolnu grupu koja je prividno primala injekcije svake 4 nedelje do ukupno 6 injekcija, u odnosu 3:2

Nakon 6 mesečnih injekcija pacijenti su primali terapiju samo ukoliko su zadovoljili unapred definisane kriterijume za ponavljanje lečenja, osim pacijenata u kontrolnoj grupi u ispitivanju GALILEO koji su nastavili prividno primati lek (kontrola kontrole) do 52. nedelje. Nakon te vremenske tačke pacijentima je bilo ponuđeno lečenje ako su zadovoljavali unapred definisane kriterijume.

Starost pacijenata kretala se u rasponu od 22 do 89 godina, a srednja vrednost je iznosila 64 godine.


15 od 23

U oba ispitivanja primarna završna tačka efikasnosti bila je udeo pacijenata sa povećanjem od najmanje 15 slova kod najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) u 24. nedelji u poređenju sa početnom vrednošću.

Promena u oštrini vida u 24. nedelji u poređenju sa početnom vrednošću bila je sekundarna varijabla efikasnosti i u ispitivanju COPERNICUS i u ispitivanju GALILEO.

Razlika između terapijskih grupa bila je statistički značajna u korist leka Eylea u oba ispitivanja. U oba pivotalna ispitivanja maksimalno poboljšanje oštrine vida postignuto je nakon 3 meseca sa kasnijom stabilizacijom efekta na oštrinu vida i centralnu retinalnu debljinu do 6. meseca. Statistički značajna razlika održala se do 52. nedelje.

Detaljni rezultati analize u ta dva ispitivanja prikazani su u tabeli i na slici dole.

Tabela 4: Farmakodinamski parametar u 24. nedelji, 52. nedelji i 76./100. nedelji (potpuni skup podataka za analizu s prenošenjem poslednje zabeležene vrednosti [LOCF]c) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

Ishod efikasnosti

COPERNICUS GALILEO

24. nedelja 52. nedelja 100. nedelja 24. nedelja 52. nedelja 76. nedelja

Kontrolna

(n = 73)


(n = 114)

KontrolnaE

)

(n = 73)

Eylea 2 mg

(n = 114)

KontrolnaE

,F)

(n = 73)

EyleaF)

2 mg

(n = 114)

Kontrolna

(n = 68)


(n = 103)

Kontrolna

(n = 68)

Eylea

2 mg

(n = 103)

KontrolnaG)

(n = 68)

EyleaG)

2 mg

(n = 103)

Udeo pacijenata

povećanjem za

najmanje

15 slova uz

BCVAC)

od početne

vrednosti

12% 56% 30% 55% 23,3% 49,1% 22% 60% 32% 60% 29,4% 57,3%

Ponderirana

razlikaA,B,E)

(95% CI)

p-vrednost

44,8% (33,0;

56,6)

p<0,0001

25,9% (11,8;

40,1)

p=0,0006

26,7% (13,1;

40,3)

p=0,0003

38,3% (24,4;

52,1)

p<0,0001

27,9% (13,0;

42,7)

p=0,0004

28.0% (13,3;

42,6)

p=0,0004

Srednja

vrednost

promene u

BCVA od

početne

vrednosti

mereno

pomoću

ETDRSC)

lestvice za

slova (SD)

-4,0 (18,0) 17,3 (12,8) 3,8 (17,1) 16,2 (17,4) 1,5 (17,7) 13,0 (17,7) 3,3 (14,1) 18,0 (12,2) 3,8 (18,1) 16,9 (14,8) 6,2 (17,7) 13,7 (17,8)


16 od 23

Razlika u

LS srednjoj

vrednostiA,

C,D,E)

(95% CI)

p-vrednost

21,7 (17,4;

26,0)

p<0,0001

12,7 (7,7;

17,7)

p<0,0001

11,8 (6,7;

17,0)

p<0,0001

14,7 (10,8;

18,7)

p<0,0001

13,2 (8,2;

18,2)

p<0,0001

7,6 (2,1;

13,1)

p=0,0070

A)Razlika je Eylea 2 mg svake 4 nedelje minus kontrolna.

B)Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za region (Amerika naspram ostatka sveta u ispitivanju COPERNICUS i Evropa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnu BCVA kategoriju (> 20/200 i ≤ 20/200)

C)

BCVA: najbolje korigovana oštrina vida ETDRS: Ispitivanje ranog lečenja dijabetičke retinopatije LOCF: Poslednje merenje preneseno dalje SD: Standardna devijacija LS: Najmanji kvadrat proseka izveden iz ANCOVA-e

D)LS prosečne razlike i intervala pouzdanosti na osnovu ANCOVA modela s faktorima terapijske grupe, regiona (Amerika naspram ostatka sveta u ispitivanju COPERNICUS i Evropa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200)

E)U ispitivanju COPERNICUS, pacijenti u kontrolnoj grupi mogli su primiti lek Eylea po potrebi sa učestalošću od čak svake 4 nedelje u periodu od 24. do 52. nedelje.

F)

U ispitivanju COPERNICUS, i kontrolna grupa i pacijenti liječeni lekom Eylea od 2 mg primali su lek Eylea od 2 mg po potrebi sa učestalošću od čak svake 4 nedelje počevši od 52. do 88. nedelje.

G)U ispitivanju GALILEO, i kontrolna grupa i pacijenti liječeni lekom Eylea od 2 mg primali su lek Eylea od 2 mg po potrebi svakih 8 nedelja počevši od 52. do 68. nedelje.

Slika 2: Prosečna promena od početne vrednosti do 52. nedelje u oštrini vida po terapijskim grupama u ispitivanju COPERNICUS i ispitivanju GALILEO (analiza svih podataka)


17 od 23

Pro

sečm

a p

rom

ena

ošt

rin

e vi

da

(slo

va)

Pro

sečm

a p

rom

ena

ošt

rin

e vi

da

(slo

va)


18 od 23

Početna vrednost udela pacijenata s perfuzijom u grupi koja je dobijala lek Eylea u ispitivanju GALILEO bila je visoka (86,4%; n = 89). Perfuzija u 24. nedelji pri primarnom ishodu bila je 91,8% (n = 89). Pacijenti su uglavnom zadržavali status perfuzije do 76. nedelje (84,3%; n = 75). Početna vrednost udela pacijenata s perfuzijom koji je prividno dobijao lek bila je 79,4% (n = 54). Perfuzija u 24. nedelji pri primarnom ishodu bila je 85,5% (n = 47). Pacijenti u grupi koja je prividno dobijala lek prebačeni su na lek Eylea u skladu s unapred definisanim kriterijumima u 52. nedelji, 83,7% (n = 41) pacijenata imalo je perfuziju u tom trenutku. Pacijenti su uglavnom zadržavali status pefuzije do 76. nedelje (84,0%; n = 42).

Početna vrednost udela pacijenata s perfuzijom u grupi koja je dobijala lek Eylea u kliničkom ispitivanju COPERNICUS bila je 67,5% (n = 77). Perfuzija u 24. nedelji pri primarnom ishodu bila je 87,4% (n = 90). Nakon 24. nedelje pacijenti koji su dobijali lek Eylea dalje su lečeni prema unapred određenim kriterijumima. U 100. nedelji 76,8% pacijenata (n = 76) imalo je perfuziju. Početna vrednost udela pacijenata s perfuzijom koji je prividno dobijao lek bila je 68,5% (n = 50). Perfuzija u 24. nedelji pri primarnom ishodu bila je 58,6% (n = 34). Pacijenti koji su bili u grupi koja je prividno dobijala lek, nakon 24. nedelje mogli su dobijati lek Eylea. Udeo pacijenata s perfuzijom povećao se na 83,9% (n = 47) u 52. nedelji i uglavnom se zadržao do 100. nedelje (78%; n = 39). Koristno dejstvo leka Eylea na funkciju vida bilo je slično u početnim podgrupama pacijenata sa i bez perfuzije.

U kombinovanoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja GALILEO i COPERNICUS, Eylea je pokazala klinički značajne promene u odnosu na početne vrednosti u unapred određenom sekundarnom ishodu efikasnosti prema

Upitniku funkcije vida Nacionalnog zavoda za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire –NEI VFQ-25). Opseg tih promena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigovane oštrine vida (BCVA).

Efekti lečenja kod svih procenjenih podgrupa (npr., po starosti, polu, rasi, početnoj oštrini vida, stanju perfuzije mrežnjače, trajanju CRVO) u svakom ispitivanju bili su generalno usklađeni sa rezultatima ukupne populacije ispitanika.

Starija populacija

U ispitivanjima za CRVO, približno je 52% (112/217) pacijenata randomizovanih u grupe lečene lekom Eylea bilo starosti od 65 ili više godina, a približno ih je 18% (38/217) bilo starosti od 75 ili više godina.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa lekom Eylea za vlažnu AMD i CRVO u svim podgrupama pedijatrijske populacije (za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji videti odeljak 4.2).

5.2. Farmakokinetički podaci

Lek Eylea se primenjuje direktno u staklasto telo da bi ispoljio lokalno dejstvo u oku.

Resorpcija/distribucijaAflibercept se nakon intravitrealne primene polako resorbuje iz oka u sistemsku cirkulaciju i u njoj se uglavnom opaža kao stabilan, neaktivan kompleks sa VEGF; međutim samo je „slobodan aflibercept“ sposoban da veže endogeni VEGF.

U farmakokinetičkim podispitivanjima kod 6 pacijenata sa čestim uzorkovanjem, maksimalne plazma


19 od 23

koncentracije slobodnog aflibercepta (sistemsko Cmax) bile su niske, uz srednju vrednost od približno 0,02 mikrograma/mL (opseg 0 do 0,054) u periodu između prvog i trećeg dana nakon intravitrealne injekcije od 2 mg, i bile su nedetektabilne nakon dve nedelje od davanja doze, kod skoro svih pacijenata. Aflibercept se ne akumulira u plazmi kada se primenjuje intravitrealno na svake 4 nedelje.

Srednja vrednost maksimalnih koncentracija slobodnog aflibercepta u plazmi je približno 50 do 500 puta ispod koncentracije aflibercepta potrebne da za 50% inhibira biološku aktivnost sistemskog VEGF u modelima na životinjama, kod kojih su promene krvnog pritiska bile zapažene nakon što je nivo aflibercepta u cirkulaciji dostizao približno 10 mikrograma/mL, a vraćale su se na početne vrednosti kada bi nivo pao ispod približno 1 mikrogram/mL. Procenjuje se da je nakon intravitrealne primene 2 mg pacijentima, srednja vrednost maksimalne plazma koncentracije slobodnog aflibercepta niža za više od 100 puta od koncentracije aflibercepta potrebne da upola-maksimalno veže sistemski VEGF (2,91 mikrogram/mL) u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima. Stoga su sistemski farmakodinamski efekti, kao što je promena krvnog pritiska, malo verovatni.

Ovi farmakokinetički rezultati bili su potvrđeni u farmakokinetičkom podispitivanju kod pacijenata sa CRVO (srednja vrijednost C

max slobodnog aflibercepta u plazmi 0,046 mikrograma/mL (raspon: 0 do 0,081

mikrograma/mL); koncentracije ispod granice detekcije postignute u roku od 1 nedelje).

EliminacijaKako je lek Eylea u osnovi protein, ispitivanja metabolizma nisu sprovođena.

Slobodni aflibercept vezuje VEGF formirajući stabilan, neaktivan kompleks. Kao i kod drugih velikih proteina, za oba, i slobodni i vezani aflibercept, se pretpostavlja da se eliminišu proteolitičkim katabolizmom.

Oštećenje funkcije bubregaNisu sprovođena posebna ispitivanja sa lekom Eylea kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Farmakokinetička analiza kod pacijenata u VIEW 2 ispitivanju, od kojih je 40% imalo oštećenje funkcije bubrega (24% blago, 15% umereno i 1% ozbiljno) nije otkrila razlike u donosu na koncentracije aktivnog leka u plazmi nakon intravitrealne primene na svakih 4 ili 8 nedelja.Slični su rezultati su zapaženi kod pacijenata sa CRVO u ispitivanju GALILEO.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

U pretkliničkim ispitivanjima, uticaji ponovljenih doza na toksičnost, koji su bili uočeni samo pri sistemskoj izloženosti, imaju mali značaj za kliničku upotrebu jer se smatra da značajno premašuju maksimalnu izloženost nakon intravitrealne primene predviđene kliničke doze kod ljudi.

Erozije i ulceracije respiratornog epitela nozdrva kod majmuna tretiranih afliberceptom intravitrealno bile su uočene kod sistemske izloženosti koja premašuje maksimalnu izloženost kod ljudi. Sistemska izloženost za slobodni aflibercept je bila približno 200 puta viša na osnovu Cmax i 700 puta viša na osnovu PIK-a, kada se uporedi sa odgovarajućim vrednostima uočenim kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Na nivou na kome se ne uočavaju neželjeni efekti (NOAEL) od 0,5mg/oku kod majmuna, sistemska izloženost je bila 42 puta viša na osnovu Cmax i 56 puta viša na osnovu PIK-a.

Ispitivanja o mutagenom i karcinogenom potencijalu aflibercepta nisu sprovedena.


20 od 23

Uticaj aflibercepta na intrauterini razvoj pokazan je u ispitivanjima uticaja na embriofetalni razvoj kod skotnih ženki kunića kod intravenske (3 do 60 mg/kg) kao i supkutane (0,1 do 1 mg/kg) primene. NOAEL za skotne ženke bila je doza od 3 mg/kg odnosno 1 mg/kg. Razvojni NOAEL nije bio utvrđen. Pri dozi od 0,1 mg/kg, sistemska izloženost na osnovu C

max slobodnog aflibercepta bila je 17 puta, a kumulativnog PIK-a slobodnog

aflibercepta 10 puta veća kad se uporedi sa tim vrednostima uočene kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg.

Uticaj na mušku i žensku fertilnost je bio procenjen na osnovu šestomesečnog ispitivanja na majmunima, intravitrealnom primenom aflibercepta u dozama od 3 do 30 mg/kg. Odsustvo ili iregularni mesečni ciklusi bili su udruženi sa izmenama nivoa ženskih polnih hormona, kao i promenama u morfologiji i motilitetu sperme, što je bilo uočeno kod svih nivoa doze. Na osnovu Cmax i PIK-a za slobodni aflibercept i intravensku dozu od 3 mg/kg uočena je sistemska izloženost približno 4900-puta odnosno 1500-puta viša od izloženosti uočene kod ljudi nakon intravitrealne doze od 2 mg. Sve promene su bile reverzibilne.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Polisorbat 20Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat (za pH korekciju)Natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat (za pH korekciju)Natrijum-hloridSaharozaVoda za injekcije

6.2. Inkompatibilnost

Kako kompatibilnost nije ispitana, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od +2°C do +8°C).Ne zamrzavati.Čuvati napunjeni injekcioni špric u plastičnom omotu i u spoljašnjoj kartonskoj kutiji zbog zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, neotvoreni plastični omot može se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 25°C) do 24 sata. Nakon što se plastični omot otvori, nastaviti rukovanje pod aseptičnim uslovima.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

90 mikrolitara rastvora u napunjenom injekcionom špricu (tip I stakla) sa označenom crnom linijom doziranja, sa zatvaračem (elastomer guma) i luer adapter sa poklopcem (elastomer guma). Pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni špric.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


21 od 23

Napunjeni injekcioni špric je isključivo za jednokratnu upotrebu.Nemojte otvarati sterilni plastični omot u kome je napunjeni injekcioni špric van prostorije sa uslovima za

aseptični rad u kojoj će lek biti primenjen.

Kako napunjeni injekcioni špric sadrži veću zapreminu (90 mikrolitara) od preporučene doze (50 mikrolitara), deo zapremine sadržane u špricu mora se odstraniti pre primene.

Rastvor treba pre primene vizuelno pregledati da li ima prisustnih čestica strane materije i/ili je došlo do promene boje ili neke promene fizičkog izgleda. U slučaju da se primeti bilo šta od navedenog lek treba baciti.

Za intravitrealnu injekciju, treba koristiti injekcionu iglu od 30 G x ½ inča.

Uputstvo za upotrebu napunjenog injekcionog šprica:

1. Kada ste spremni da primenite lek Eylea, otvorite pakovanje i izvucite sterilni plastični omot u kome

je smešten napunjen injekcioni špric. Pažljivo otvarajte plastični omot koji osigurava sterilnost

sadržaja. Čuvajte napunjen špric na sterilnoj tacni za instrumente dok ne budete spremni za dalji

postupak.

2. Koristeći aseptičnu tehniku izvucite napunjen injekcioni špric iz sterilnog plastičnog omota.

3. Da biste uklonili poklopac šprica, držite špric

jednom rukom, dok drugom rukom koristeći

palac i kažiprst uhvatite poklopac šprica.

Napomena: prelomite (ne okrećite ili uvrćite)

poklopac šprica.

4. Da se ne bi ugrozila sterilnost proizvoda, ne povlačite klip nazad.


22 od 23

5. Koristeći asptičnu tehniku, čvrsto uvrnite iglu

na vrh luer šrica.

6. Uklonite plastični štit sa igle.

7. Držeći špric sa iglom okrenuton na gore,

proverite da li ima mehurića u špricu.

Ukoliko ima mehurića, nežno kuckajte špric

prstom dok se mehurići ne popnu na vrh.

8. Eliminišite sve mehuriće i istisnite višak leka, sporim potiskivanjem klipa dok se cilindrični vrh klipa

ne izravna sa crnom linijom koja obeležava dozu na špricu (što odgovara 50 mikrolitara).


23 od 23

9. Napunjen injekcioni špric je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Neiskorišćen lek ili otpadni materjal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Bayer d.o.o., Omladinskih brigada 88b, 11070 Beograd

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

515-01-02550-13-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

29.04.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar 2013.

Documents

napunjeni injekcioni špric, 1x0,09mL - alims.gov.rs · oštećenja vida nastalog usled makularnog edema koji se javlja kao posledica okluzije centralne retinalne vene (videti odeljak