ASSALAMUA’LAIKUM WR.WB

FARMAKOKINETIKA KLINIK

KELOMPOK 4

SEPTIANI MARTHA

080101011

RENDI CHANDRA

080101001

ISKANDAR SAPUTERA

080101026

DEWI RATNAWATI

080101007

SRI NURYANTI

0801010

FARMAKOKINETIKA KLINIK

FENITOIN

STRUKTUR FENITOIN

5,5-Difenilhidantoin

INDIKASIUntuk mengobati kejang tonik-klonik umum (grandmal)

dan parsial kompleks (psikomotor, lobus temporalis), dan

pencegahan serta pengobatan kejang selama atau

setelah bedah saraf. Penentuan kadar phenytoin serum

penting untuk penyesuaian dosis optimal.

PARAMETER FARMAKODINAMIK

ABSORPSI

Secara Oral Penyerapannya lambat

METABOLISME

Fenitoin dimetabolisme dihati (>95%). Terutama melalui sistem enzin

CYP2C9 dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP2C19.

Sekitar 5% dari dosis fenitoin didalam urin tidak berubah.

ELIMINASI

Bersihan Sangat variabel tergantung pada fungsi hati intrinsik dan

dosis; diberikan peningkatan clearance dan penurunan konsentrasi

serum dengan penyakit demam; <5% diekskresikan dalam urin

berubah; besar metabolit (melalui oksidasi) HPPA mengalami daur

ulang enterohepatik dan penghapusan dalam urin sebagai

glucuronides.

PARAMETER

FARMAKOKINETIKA KLINIKFarmakokinetika fenitoin mengikuti metode Michaelis-Menten

(farmakokinetika saturable) jenis farmakokinetika nonlinear

dimana jumlah molekul obat meningkat atau kejenuhan

kemampuan enzim untuk memetabolisme obat. Ketika ini

terjadi, konsentrasi tunak obat serum meningkat secara tidak

proporsional setelah meningkatkan dosis (Gambar 10-1).

Dalam hal ini tingkat pemindahan obat dijelaskan oleh klasik

Michaelis-Menten hubungan yang digunakan untuk semua

sistem enzim:

Dimana:

Vmaks : Kecepatan Maks metabolisme (mg/d)

C : Konsentrasi Fenitoin (mg/L)

Km : Konsentrasi Substrat (mg/L)

Dosis/konsentrasi fenitoin meningkat, kecepatan klirens (Cl)

menurun sebagai pendekatan enzim kondisi saturable.

Laju Metabolisme : Vmaks . C

(Km + C)Kec Metabolisme = Vmaks

2

Cl = Vmaks

(Km + C)

FARMAKOKINETIKA SATURABLE

PARAMETER RANGEVmaks 100-1000mg/d

Km 1-15µg/ml

Vd 0,7L/kg

Therapeutic range

10-20µg/ml

T1/2

Volume Distribusi Ikatan Protein

Neonatus - Bebas sampai 20%

Prematur 1 - 1,2 L / Kg -

Bayi 0,7 - 0,8 L / Kg Bebas Sampai 15%

Anak-anak 0,7 L / Kg -

Dewasa 0,6 - 0,7 L / kg 90% - 95%

Therapeutic rangeJumlah phenitoin: 10-20 pg / ml (anak-anak dan dewasa), 8-15 ug / mL(neonatus)1. Konsentrasi dari 5 - 10 mg / ml dapat menjadi terapi untuk

pasien yang sama tetapi konsentrasi <5 µg / ml tidak mungkin efektif.

2. 50% dari pasien menunjukkan penurunan frekuensi kejang pada konsentrasi> 10μg/ml

3. 86% dari pasien menunjukkan penurunan frekuensi kejang pada konsentrasi> 15μg/ml

4. Tambahkan anticonvilsant lain jika respon terapi yang tidak tercapai dengan konsentrasi fenitoin dari 20 µg / ml.

5. Fenitoin Bebas: 1 - 2,5 µg / ml6. Beracun: <30 - 50 µg / ml (SI: <120 -200 umol / L7. Lethal:> 100 µg / ml (SI> 400 umol / L

Penyesuaian konsentrasi serum pada pasien dengan serum albumin rendah

Konsentrasi fenitoin

total (mcg /ml)

Serum Albumin Pasien (g / dl)

3,5 3 2,5 2

Konsentrasi Fenitoin total (mcg / ml) *

5 6 7 8 10

10 13 14 17 20

15 19 21 25 30*Konsentrasi yg disesuaikan = Konsentrasi Fenitoin Total + ((0,2 x Albumin) + 0,1)

Penyesuaian konsentrasi serum pada pasien dengan Kegagalan Ginjal (Clcr ≤10 mL/min)

Informasi dari Parke-Davis

Konsentrasi fenitoin

total (mcg /ml)

Serum Albumin Pasien (g / dl)

4 3,5 3 2,5 2

Konsentrasi Fenitoin total (mcg / ml) *

5 10 11 13 14 17

10 20 22 25 29 33

15 30 33 38 43 50*Konsentrasi yg disesuaikan = Konsentrasi Fenitoin Total + ((0,1 x Albumin) + 0,1)

Waktu untuk konsentrasi serum puncak (tergantung pada

formulasi diberikan):

Oral

Kapsul Diperpanjang-Realease : Dalam 4-12 jam

Immediated-Realease persiapan: Dalam 2-3 jam

Bioavailabilty:

Tergantung pada formulasi diberikan.

FARMAKOKINETIKA SATURABLEContoh

PARAMETER RANGE

Vmaks 500 mg/d

Km 4 mg/L

Konst Terapeutik 10-20 µg/ml

Css 10-20 µg/ml

Cl 36 L/d ke 21 L/d

Cl = Vmaks

(Km + C)

Cl = (500 mg /d)

(4 mg/L + 10 mg/L)

= 36 L/d

Cl = (500 mg/d)

(4 mg/L+ 20 mg/L)

= 21 L/d.

Catatan:

µg/ml = mg/L

Volume distribusi fenitoin (V = 0,7 L/kg) tidak

dipengaruhi oleh metabolisme saturable dan masih

ditentukan oleh volume darah fisiologis (VB) dan jaringan

(VF) serta konsentrasi obat tak terikat dalam darah (fB)

dan jaringan (fT):

V = Vb + (fb ) Vt

fT

waktu paruh (T1/2) masih berhubungan dengan klirens

dan volume distribusi dengan menggunakan persamaan

yang sama seperti untuk farmakokinetik linear:

T1/2 = (0,693.V)

Cl

Waktu paruh juga berubah dengan perubahan dosis

fenitoin. Peningkatan konsentrasi untuk obat yang

mengikuti farmakokinetik Michaelis-Menten clearance

menurun dan waktu paruh obat menjadi lebih lama:

Contoh:

Clearance dan volume distribusi untuk orang dengan

berat 70kg???

T1/2 = (0,693.V)

Cl

Vd = 0,7 L/Kg x 70 kg = 49 L

Dengan perubahan waktu paruh:

T1/2 = 0,693 . 49 L =

36 L/d

T1/2 = 0,693 . 49 L =

21 L/d

Pada kondisi konsentrasi tunak kecepatan pemberian obat

sama dengan kecepatan pemindahan obat. Oleh karena

itu, persamaan Michaelis-Menten dapat digunakan untuk

menghitung dosis pemeliharaan (MD dalam mg/d) yang

diperlukan untuk mencapai target konsentrasi tunak

serum fenitoin (Css di µg / mL atau mg / L):

Konsentrasi serum fenitoin

Harus diukur pada kebanyakan pasien. Karena epilepsi

adalah keadaan penyakit episodik, dimana pasien tidak

mengalami kejang secara terus menerus. Jadi, selama

titrasi dosis sulit untuk mengetahui apakah pasien

menanggapi terapi obat atau hanya tidak mengalami salah

pusat muatan yang abnormal sistem saraf pada waktu itu.

Konsentrasi fenitoin serum juga alat untuk menghindari

efek obat yang merugikan.

PENGARUH KONDISI PATOFISIOLOGI

PASIEN TERHADAP PARAMETER

FARMAKOKINETIKA

Ketika Konsentrasi tunak Fenitoin (Css) jauh dibawah nilai

Km pasient. Maka persamaan disederhanakan:

MD = Vmaks x Css

Km

Jika Vmaks/Km Konstan maka,

MD = Cl . Css

farmakokinetik linear/Farmakokinetik orde pertama

ketika Km>>Css dimana konstanta metabolisme lebih

besar dibanding konsentrasi tunak.

farmakokinetik orde nol

Ketika konsentrasi tunak fenitoin jauh di atas nilai Km

untuk pasien, kecepatan metabolisme menjadi sama

konstan untuk Vmaks. Dalam kondisi ini hanya jumlah

fenitoin yang dimetabolisme per hari tetap karena sistem

enzim benar-benar jenuh dan tidak Dapat kapasitas

metabolik (Css >> Km).

PENGARUH KONDISI PATOFISIOLOGI

PASIEN TERHADAP REGIMEN DOSIS

Untuk obat, perbedaan 8% dalam dosis antara bentuk

sediaan yang mengandung fenitoin (suspensi dan tablet,

100 mg = 100 mg fenitoin) dan sodium fenitoin (kapsul dan

injeksi, 100 mg = 92 mg fenitoin) dapat diabaikan . Namun,

karena fenitoin berikut farmakokinetik nonlinear, perbedaan

8% dalam dosis dapat menyebabkan perubahan besar

dalam konsentrasi serum fenitoin.

Contoh

Jika pasien distabilkan pada dosis intravena natrium fenitoin

300 mg/d (300 mg/d fenitoin natrium × 0,92 = 276 mg fenitoin)

dengan Css 17µg/ml, pasien beralih untuk suspensi fenitoin

300 mg/hari dapat mengakibatkan Css fenitoin melebihi 20

µg/ml (15-30% peningkatan) dan mengakibatkan toksisitas

Sebaliknya, jika pasien yang berbeda distabilkan pada dosis 300

mg/d suspensi fenitoin dengan konsentrasi tunak dari 12

µg/mL, beralih pasien untuk intravena natrium fenitoin 300

mg/d (300 mg/d fenitoin natrium × 0,92 = 276 mg fenitoin)

dapat mengakibatkan tunak konsentrasi fenitoin bawah 10

mg/mL (15-30% penurunan atau lebih) dan mengakibatkan

hilangnya keampuhan.

ketika bentuk sediaan fenitoin yang berubah, konsentrasi

obat dapat meningkat atau menurun karena hal ini. Karena

itu, sebagian besar orang memeriksa kembali serum

konsentrasi fenitoin setelah perubahan bentuk dosis yang

digunakan.

Dosis oral tunggal 800 mg atau lebih menghasilkan waktu

lebih lama untuk mencapai konsentrasi maksimal (Tmax)

dan penurunan bioavailabilitas. Dosis oral yang lebih besar

juga menghasilkan efek samping gastrointestinal yang

lebih tinggi (Terutama mual dan muntah akibat iritasi lokal)

Dosis untuk fenitoin 15-20 mg/kg mengakibatkan 1.000

mg untuk pasien dewasa terlalu besar. Biasa dosis

pemeliharaan awal 5-10 mg/kg/d adalah untuk anak (6

bulan-16 tahun) dan 4-6 mg/kg/hari untuk orang dewasa.

Untuk orang dewasa dosis fenitoin. yang paling

diresepkan adalah 300-400 mg/d Karena meningkatnya

insiden yang efek merugikan pada pasien yang lebih tua

(> 65 tahun), banyak dokter meresepkan maksimal 200

mg/hari sebagai dosis awal untuk individu-individu.

>15 µg / mL

Beberapa pasien akan mengalami efek saraf pusat ringan sistem

sisi depresi seperti mengantuk, atau fatigue.

>20 µg / mL

Nistagmus dapat terjadi dan dapat menjadi sangat menonjol

pada pandangan lateral

>30 µg / mL

Ataksia, bicara cadel, dan / atau inkoordinasi mirip dengan

keracunan etanol dapat diamati.

>40 µg / mL

Perubahan status mental, termasuk pemikiran menurun,

kebingungan yang parah atau kelesuan, dan koma yang mungkin

>50-60 µg / mL

Obat-induced aktivitas kejang (Meninggal)

CONTOH SOAL1. JM adalah pasien epilepsi yang diobati dengan fenitoin.

Dia telah hypoalbuminemia (albumin = 2,2 g / dL) dan

fungsi ginjal normal (bersihan kreatinin =90 mL / menit).

Konsentrasi fenitoin totalnya adalah 7.5 µg / mL. Dengan

asumsi bahwa setiap terikat konsentrasi yang dilakukan

oleh laboratorium klinis akan dilakukan pada 25°C,

Menghitung suatu konsentrasi fenitoin diperkirakan normal

untuk pasien ini.

PENYELESAIAANSesuai persamaan untuk memperkirakan konsentrasi fenitoin dinormalisasi total pada suhu yang sesuai.

Pasien ini diperkirakan konsentrasi fenitoin normalisasi total diharapkan dapat memberikan konsentrasi terikat setara dengan konsentrasi fenitoin total 11,5 mg / mL untuk pasien dengan protein obat mengikat normal (CfEST = 1,2 mg / mL). Karena total nilai diperkirakan dalam kisaran terapeutik 10-20 pg / mL, ada kemungkinan bahwa pasien memiliki konsentrasi fenitoin terikat dalam rentang terapeutik. Jika memungkinkan, ini harus dikonfirmasikan dengan memperoleh konsentrasi, terikat fenitoin aktual diukur.

2. LM pasien epilepsi yang diobati dengan fenitoin.

Dia telah hipoalbuminemia (albumin = 2,2 g/dL)

dan fungsi ginjal yang buruk (bersihan kreatinin =

10mL/menit). Konsentrasi fenitoin totalnya adalah

7.5 µg / mL.

Hitunglah konsentrasi fenitoin diperkirakan normal

untuk pasien ini.

PENYELESAIANSesuai persamaan untuk memperkirakan konsentrasi fenitoin dinormalisasi total.

Pasien ini diperkirakan konsentrasi fenitoin normalisasi total diharapkan dapat memberikan konsentrasi setara terikat dengan konsentrasi fenitoin total 23,4 mg / mL untuk pasien dengan protein obat mengikat normal (Cf EST = 2,3 mg / mL). Karena total nilai diperkirakan berada di atas kisaran terapeutik 10-20 µg / mL, ada kemungkinan bahwa pasien memiliki konsentrasi fenitoin terikat di atas kisaran terapeutik. Jika memungkinkan, ini harus dikonfirmasikan dengan memperoleh konsentrasi, terikat fenitoin aktual diukur.

3. PM adalah pasien epilepsi yang dirawat dengan asam

fenitoin dan valproik. Dia memiliki konsentrasi albumin

normal (albumin = 4,2 g/dL) dan fungsi ginjal normal

(bersihan kreatinin = 90 mL/menit). Konsentrasi Tunak

total fenitoin dan asam valproat adalah konsentrasi 7,5

pg/mL dan 100 pg / mL, masing-masing.

Hitung diperkirakan konsentrasi fenitoin terikat untuk

pasien ini?

PENYELESAIAN

NAMA DAGANG

1.DILATIN

2.KUTOIN 100

3.MOVILEPS

4.PHENILEP

5.ZENTROPIL