Toksyczne uszkodzenia wątroby

Halina Cichoż-Lach Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową UM w

Lublinie III Rzeszowskie Dni Hepatogastroenterologiczne

Rzeszów 15-16.09.2017.

Toksyczne uszkodzenia wątroby

- substancje chemiczne (kleje, toluen, - leki rozpuszczalniki organiczne, - suplementy diety fluorowęglowodory, chloroform) - parafarmaceutyki - używki (alkohol, ekstazy) - preparaty ziołowe (HILI) - ksenobiotyki pokarmowe (grzyby - amanityna, mykotoksyna orzeszków ziemnych -aflatoksyna) Polekowe uszkodzenia wątroby – DILI

(Drug Induced Liver Injury)

DILI - epidemiologia • 1-20/100 000 mieszkańców (kraje rozwinięte) • 4,1/100 000 (Włochy) • 13,9/100 000 (Francja), 12% wymaga hospitalizacji, śmiertelność-6% • 19,1/100 000 (Islandia) – 2 lata obserwacji -96 przypadków: 75% w następstwie przepisania pojedynczego leku 16% -suplementy diety 26 chorych – żółtaczka 22 przypadki – konieczność hospitalizacji

• 5% przypadków ostrego zapalenia wątroby • 30-70% przypadków ostrej niewydolności wątroby

• 20% chorych z ostrym uszkodzeniem wątroby (Chiny) • 70% chorych (Południowa Korea)

Yu Y et al. Hepatol Int, 2017

DILI - przyczyny

• Antybiotyki - 46% DILI w USA • NSAID • Tuberkulostatyki • Cytostatyki • Leki sercowo-krążeniowe • Leki stosowane w zaburzeniach metabolicznych • Neurologiczne • Hormonalne • Preparaty biologiczne • Preparaty ziołowe (HILI)

• > 1000 leków/parafarmaceutyków o potencjalnym działaniu

hepatotoksycznym

DILI - przyczyny

Licata A et al.Eur Rew Med. Pharmacol Sci, 2017

Lek

Hepatocyt

Metabolizm leków w wątrobie

P450 CYP CYP2D6 - m.in. chinidyna, metoprolol CYP2C19 – IPP CYP2E1- etanol

transferazy

wydalanie

białka transportowe

Mechanizm działania leków hepatotoksycznych

• bezpośredni efekt hepatotoksyczny - zależy od dawki, możliwy do przewidzenia, krótki okres latencji 1-8 tyg., można go zaobserwować u in. osób (paracetamol, kwas walproinowy)

• zjawisko idiosynkrazji – rzadka nadwrażliwość na hepatotoksyczny efekt danego leku (1/1-10 tys. zastosowań) – różnorodny okres latencji 1tydz.-12 mies., różny obraz kliniczny, efekt nie zależy od dawki, trudny do przewidzenia

reakcje immunologiczne reakcje metaboliczne (alergiczne) (niealergiczne) Tesche R et al. Int J Mol Sci 2017.

Hepatotoksyczne mechanizmy działania leków

• Uszkodzenie funkcji organelli komórkowych poprzez ich trwałe połączenie z toksycznymi metabolitami apoptoza, martwica

• Zaburzenie mitochondrialnej β-oksydacji kw. tłuszczowych stęż. ATP, produkcja wolnych rodników tlenowych • Zaburzenie kurczliwości włókien cytoplazmatycznych deformacja

błony komórkowej, liza komórki wątrobowej

• Blokowanie funkcji białek przezbłonowych kanalika żółciowego (BESP, MDR3) - kanalikowa sekrecja kw. żółciowych/fosfolipidów

• Pobudzenie receptora TNF α apoptoza

Interakcje między lekami a antygenami układu HLA- odpowiedź immunologiczna

Gerd A Kullak-Ublick et al. Gut 2017

Czynniki predysponujące do rozwoju DILI • wiek • płeć żeńska • nadużywanie alkoholu, in.używek • dieta • palenie papierosów • stan odżywienia • praca przy narażeniu na toksyny przemysłowe • współistniejące in. choroby wątroby np. WZW B, C • schorzenia ogólnoustrojowe (niewydolność nerek,

cukrzyca, sepsa, nowotwory, AIDS) • predyspozycje genetyczne (np. HLA B*5701,

polimorfizm genów N-acetylotransferazy 2, izoformy CYP)

Yu Y et al. Hepatol Int,2017.

Diagnostyka DILI

• stwierdzenie faktu uszkodzenia wątroby • udowodnienie związku między uszkodzeniem

wątroby a stosowaniem leku - żmudna analiza chronologii zjawisk laboratoryjnych i klinicznych

• ocena reakcji wątroby na odstawienie leku • wykluczenie chorób wątroby o innej etiologii

Trudności diagnostyczne DILI

• często związek między przyjmowaniem leku a wystąpieniem objawów hepatotoksycznych nie jest oczywisty

• jednoczesne stosowanie kilku leków • współistnienie innych chorób wątroby • brak specyficznych zaburzeń laboratoryjnych,

typowych markerów klinicznych i histopatologicznych

Obraz kliniczny DILI • uczucie rozbicia, zmęczenia • ból w nadbrzuszu • objawy nadwrażliwości: gorączka, wysypka, zapalenie

śluzówek, eozynofilia, objawy zapalenia naczyń, powiększenie węzłów chłonnych

• żółtaczka • ostre zapalenie wątroby • ostra niewydolność wątroby, z ciężką encefalopatią - 10% • bezobjawowa zwyżka testów wątrobowych • przewlekłe uszkodzenie wątroby

• okres od przyjęcia leku do ujawnienia obj.klinicznych - 2- 8

tygodni, a nawet kilku miesięcy

Spektrum kliniczne DILI

miąższowe cholestatyczne mieszane

R ≥5 R ≤ 2 2<R<5

Diagnostyka DILI

• Test odstawienia leku (dechallenge test ) - obserwacja wyników bad. laboratoryjnych

przed i po odstawieniu leku - wskaźniki uszkodzenia miąższowego wykazują

szybszy spadek niż wskaźniki cholestazy

• Test powtórnej ekspozycji (rechallenge test) – należy unikać zwłaszcza w uszkodzeniu wątroby z martwicą

RUCAM score (Roussel Uclaf Assessment Method)

Kullak-Ublick GA et al. Gut, 2017.

RUCAM score

Biomarkery DILI • MicroRNA-122 (miR-122) • Białko HMGB1 (amfoteryna) • Cytokeratyna-18 • Kadheryna 5 • Białko L-FABP (liver fatty acid-binding protein) – białko

wiążące kwasy tłuszczowe • Dehydrogenaza glutaminowa (GLDH) • 5-transferaza glutationu (GSTα) • Osteopontina (OPN) • Receptor stymulujący makrofagi okrężnicy - (MCSFR)

macrophage colony-stimulating factor receptor • Dehydrogenaza sorbitolu (SDH) • Kwasy żółciowe- glycodeoxycholowy (GDCA) Kullak-Ublick GA et al. Gut, 2017.

Biopsja wątroby w DILI • Wzrost testów wątrobowych/postępujące

upośledzenie wydolności wątroby mimo wycofania leku –wykluczenie in.przyczyn

• Brak obniżki ALT o > 50% w ciągu 30-60 dni po odstawieniu leku, lub brak obniżki ALP o > 50% w ciągu 180 dni

• Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych > 180 dni • Konieczność dalszego stosowania leku lub ponownego

narażenia na prawdopodobny czynnik sprawczy • Podejrzenie AIH i rozważa się leczenie

immunosupresyjne

Nieprawidłowe testy wątrobowe/ostre uszkodzenie wątroby

Dokładny wywiad / stosowane leki/zioła, suplementy diety

Podejrzenie DILI/ Oszacować R score Wykluczyć in.choroby wątroby

miąższowe mieszane cholestatyczne

HAV, HBV, HCV, CMV, EBV , auto p/ciała, IgG badania obrazowe wątroby

TAK

Diagnostyka patologii wątroby NIE

Negatywny „dechallenge”

Sprawdzić bazę LivTox, Micromedex

Biopsja wątroby

Łagodne/złośliwa obstrukcja dróg żółc.

Algorytm postępowania w DILI

ŻÓŁTACZKA

PSC, PBC

BEZ ŻÓŁTACZKI

Leczenie • Brak leczenia przyczynowego N-acetylocysteina - zatrucie paracetamolem- 140mg/kg c.c. lewokarnityna- zatrucie kwasem walproinowym

• Natychmiastowe odstawienie leku podejrzanego o

działanie hepatotoksyczne

• Stosowanie kwasu tiazolidynokarboksylowego • UDCA w cholestazie • Ostra niewydolność wątroby przeszczep

Profilaktyka DILI • Rozważyć wskazania i p/wskazania do

zastosowania leku zwłaszcza przy współistnieniu in. patologii wątroby

• U każdego pacjenta leczonego preparatem o znanym potencjalnie działaniu hepatotoksycznym (Micromedex, LivTox) należy okresowo wykonywać badania parametrów wątrobowych

Alempijevic T et al. WJH,2017.

Podsumowanie

• Polekowe uszkodzenia wątroby stanowią gł.przyczynę ostrej niewydolności wątroby

• Polekowe uszkodzenie wątroby należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej nieprawidłowych parametrów wątrobowych zwłaszcza u osób starszych

Podsumowanie

• Przedział czasowy między ekspozycją na lek a wystąpieniem objawów cechuje duża różnorodność: 1 tydzień- 12 miesięcy

• Zapobieganie polekowym uszkodzeniem wątroby opiera się na indywidualnej analizie wskazań i p/wskazań do stosowania leku, identyfikacji czynników ryzyka, okresowej kontroli surowiczych parametrów wątrobowych

Dziękuję za uwagę