Tedaviye dirençli demir eksikliği anemisi

Prof. Dr. Aziz Polat

Oral demire yetersiz yanıt• Tedaviye uyumsuzluk

• Yetersiz doz ve tedavi süresi (<2‐4 ay)

• Yüksek mide ph’sı (antiasit, H2 bloker, süt)

• Diyet değişikliği yapılmaması (inek sütü, mama, ek gıdalar)

• Kan kaybının sürmesi (GIS, mens boz.)

• Demir emiliminin bozulması

• Birlikte vitamin B 12 veya folat eksikliği

• Yanlış tanı (hemoglobinopatiler, kronik hastalık anemisi, kurşun zehirlenmesi, sideroblastik anemi, IRIDA, pulmonelhemosiderozis)

Demir eksikliği anemisi

Talasemiminör

Kronik hastalık anemisi

Hemoglobin Azalmış Azalmış Azalmış

MCV Azalmış Azalmış Azalmış / N

RDW Artmış Normal N / Artmış 

RBC Azalmış Artmış / N Azalmış / N

Ferritin Azalmış Normal Artmış

S. Demir Azalmış Normal Azalmış

Total DBK Artmış Normal Azalmış

Transferrin sat Azalmış Normal Azalmış

FEP Artmış Normal Artmış

S. transferin reseptörü

Artmış Normal Normal

Mentzer indeksi (MCV/RBC) DEA de > 13 Talasemi taşıyıcılığında <13

Mentzer indeksi (MCV/RBC) DEA de > 13 Talasemi taşıyıcılığında <13

α TalasemilerSessiz taşıyıcı(α-tal-2)

Anemi yok, eritrosit şekli normal

Hb Barts%1-2

α-/αα

Talasemi trait(α-tal-1)

Hafif anemi, hipokromi, mikrositoz %3-8

αα/--

Hb H hastalığı Orta derecede anemi, hipokromi, mikrositoz, inklüzyon cisimleri

>%25α-/--

Hidrops fetalis İnutero ölüm %100 --/--

Demir eksikliği sebepleri

Azalmış intestinalabsorbsiyon

Artmış ihtiyaç Artmış kayıp Depolardan azalmış salınım

•İnflamasyon

•Çölyak hastalığı

•H.Pylori

•Atrofik gastrit

•Barsak cerrahisi

•Vejeteryanlık

•Hızlı büyüme

•EPO tedavisi

İntestinal kanama:

•Özofajit, gastrit, ülser, 

NSAİİ,ASA,

•Ülseratik kolit, Chron

hast, divertikül, hemoroid, 

parazit, kanser, polip, 

anjiodisplazi

Diğer kanamalar:

•Menstürasyon, rekürren

epistaksis, makroskopik

hematüri

•Travma, cerrahi

•İnflamasyon

DEA & GİS

Kanama

Malabsorbsiyon ÇölyakHastalığı

H. pyloriİnek sütü protein koliti

Parazitler

Duodenalülser

Otoimmungastrit

MeckelDivertikülü

Hemanjiom

İnflamatuarbağırsak hastalığı

Gaitada gizli kan

• Erişkinlerde sıklıkla GİS kanserlerinin belirtisi kabul edilirken çocuklarda inflamasyonun ve kanamanın belirtisidir.

• Dişeti kanaması, kan yutulması, özofagusvarisleri, özofajit, gastrit, hemoroid, anal fissür, fistül, polip, invaziv gastroenterit, inflamatuvarbarsak hastalıklarında (+) bulunur

Gaitada gizli kan

• Guaiac‐yayma testi (Hemoccult, Coloscreen, Quickscreen)• Gıda, vitamin, ilaçlardan etkilenir• Testten önce 2‐7 gün diyet uygulanmalı• Kırmızı et, sakatat, turp, şalgam yenmemeli• Gastrik irritan madde ve ilaçlar alınmamalı• Antikoagülan, aspirin, NSAİ, kolşisin, demir, iyotlu ilaçlar 

kullanılmamalı• Gaita spontan defekasyonla alınmalı, tuşe, lavman 

yapılmamalı• Daha hassas testler: HemeSelect, InSure

Gaitada calprotectin

• Kalprotektin lökositlerden salınan, metalloproteinazlarıinhibe eden, apopitozu uyaran, kalsiyum bağlayıcı bir proteindir

• Dışkıda 7 gün kalır• İnflamatuvar barsak hastalıklarında %90 sensitiv,   %100 spesifiktir

• Chron hastalığı ve ülseratif kolit semptomları karın ağrısı, ishal, rektal kanama, tenesmus, büyüme geriliği, anal fissür, fistül

Helicobacter pylori

• 1982, Marshall ve Warren

• Gr (‐), mikroaerofil, spiral şeklinde

• Dünyada en yaygın bakteriyel enfeksiyon etkeni

• Türkiye’de çocukluk çağında H.Pylori prevalansı

%44‐64 arasında

Helicobacter pylori‐DEA

• İlk defa 1991 de Blecker ve ark. Belçika’da 15 y. da HP (+) kronik aktif hemorajik gastriti olan çocukta GİS bulguları yokken DEA saptadı. HP eradikasyonundan sonra demir tedavisine gerek kalmadan DEA düzeldi 

*Eur J Pediatr 1991;150:560‐1

• 2 yıl sonra Fransa’da Bruel ve ark. H.pyloriye bağlı GİS kanaması ve Hb:5,6 gr/dl olan 11 y çocukta H.pylori eradikasyonundan sonra demir tedavisine gerek kalmadan düzelme bildirdi 

*Ann Pediatr 1993;40:364‐7

• İtalya’da açıklanamayan refrakter DEA olan (Hb:5,1g/dl) 7 y erkek çocukta H.pylori pangastrit tedavisinden sonra düzelme olduğu gösterildi 

* Dufour C, et al. JPGN, 1993;17:225‐7

HP‐DEA mekanizma

• Gastrit ve peptik ülsere bağlı aktif kanama

• Kronik pangastrite bağlı aklorhidri ve bunun sonucunda demir emiliminde azalma

• Azalmış askorbik asit sekresyonu sonucu bakterinin demiri kullanması

H.Pylorinin hematolojik sonuçları

Demir eksikliği anemisi Vit B 12 

eksikliği

İmmuntrombositopeni

Çocukluk çağı 

lösemileri

MDSPlazma hücre diskrazileri

Gastrik MALT lenfoma

HSP

Antifosfolipidsendrom

Otoimmunnötropeni

H

• H.Pylori enfeksiyon prevalansı DEA olan çocuklarda çok yüksekti

• 2010 da yapılan bir meta analizde (20 çalışma, 15.183 hasta) H.pylori enfeksiyonu DEA ile birlikte idi (OR:2,2) 

*Qu XH, et al,World J Gastroenterol 2010;16(7):886‐96

• Başka bir meta analizde (8 çalışma, 800 hasta) H.Pylori eradikasyonundan sonra DEA oral demir emiliminin artmasıyla düzelmiştir 

* Zhang ZF, et al, Chin Med J 2010;123(14):1924‐30

Refrakter DEA olan çocuklarda H.Pylori eradikasyonu önerilir

H.Pylori tanı

Testten 7‐14 gün önce PPI, H2 antagonistleri, bizmut ve antibiyotikler kesilmeli

Tanı testleri

Noninvazivtestler

Üre nefes testi

Serumda antikor

Dışkı antijen testi

İnvaziv testler

Hızlı üreaztesti Histoloji Kültür

H.Pylori tanı testleri

Hızlı üreaz testi: Gastrik biyopsi materyalinde 2 dk.da aktif enfeksiyonu gösterir. Sensivite>%90   spesifite>%95

Histoloji: En az 3 yerden biyopsi alınır. Tanıda altın standarttır. Sensivite ve spesifitesi>%95

Üre nefes testi: Sensivite ve spesifitesi>%95 tedavi yanıtının değerlendirilmesinde kullanılır

Kültür: spesivitesi yüksek, sensivitesi düşüktür.

Serumda ab tayini: Enfeksiyondan 21 gün sonra tespit edilebilir ve uzun süre + kalır. Sensivite ve spesifitesi%75‐85. Ucuz ve kolaydır, klinik kullanımı azdır.

Fekal ag testi: Antibiyotik tedavisinden önce yapılırsa sensivite ve spesifitesi %95 dir. Klinik kullanımda öncelikli tercih edilir

H. Pylori tedavi

• Üçlü ilaç tedavisi (7‐14 gün)Amoksisilin+klaritromisin+PPIAmoksisilin+metranidazol+PPIAmoksisilin+metranidazol+bizmut tuzları

PPI tedavisi 8 haftaya tamamlanır

Amoksisilin: 50mg/kg/g (max 1g, 2 dozda)Klaritromisin:20mg/kg/g (max 500mg, 2 dozda)Metranidazol:20mg/kg/g (max 500mg, 2 dozda)Omeprazol: 1‐2mg/kg/g (max 20mg, 2 dozda)Bizmut: 8mg/kg/g (max 262mg, 4 dozda)

Çölyak hastalığı• Genetik olan yatkın kişilerde gluten alınmasıyla ortaya çıkan, immun yolla oluşan sistemik hastalıktır

• Hastalığa özel otoantikorlar, HLA‐DQ2 veya HLA‐DQ8 haplotip ve ince barsak enteropatisikarakteristiktir

• Prevalans dünyada %0,5‐1 arasında ülkemizde %0.47 (1/212)  

*Dalgıç B, et al Am J Gastroenterol 2011;106(8):1512‐7

Çölyak hastalığı

Klasik tip: 

• İntestinal villöz atrofi ve tipik malabsorbsiyon semptomları (diare, steatore, abdominaldistansiyon, büyüme geriliği)

Nonklasik tip: 

• İnce barsak enteropatisiolmasına rağmen ekstraintestinal semptomlar (DEA, boy kısalığı, pubertegecikmesi, rikets, hepatit, dermatitis herpetiformis, artrit/ artralji, dental hipoplazi, infertilite)

Sorun bende değil, sende.

Çölyak hastalığı‐DEA

• DEA çölyak hastalarında çok sıktır (%46‐65,8) (emilim bozulur, gizli kanama olabilir)

• Ülkemizde çölyak hastalarında DEA sıklığı %48,2‐ %80,1 bildirilmiş

• Tedaviye dirençli DEA çölyakta tek bulgu olabilir (%8,6‐%19)

• Grup 1 : 96 hasta (2005‐2008)• Grup 2 : 95 hasta (2008‐2012)• Ort tanı yaşı grup 2 de yüksek (9,3 /6,9 yıl)• Nonklasik form grup 2 de çok (%47,4 / 41,7)

Grup 1  Grup 2 Toplam

DEA %73,9 %48,4 %61,3

Refrakter anemi %10,4 %5,3 %7,9

Çölyakta tanıSerolojik testler:

• Doku transglutaminaz antikor IgA ve IgG: sensivitesi ve spesifitesiçok yüksektir, >10 kat çok anlamlı)(total IgA ile birlikte değerlendirilir

• Anti‐endomisyum antikor IgA: tarama testi için altın standarttır fakat pahalıdır

• Antigliadin antikor IgA ve IgG: sensivitesi ve spesifitesi düşüktür, gıda ve inek sütü alerjisi, GİS enfeksiyonları, irritabl barsak sendromu, inflamatuvar barsak hast. yüksek bulunabilir. <2 yaş sensivitesi daha yüksektir

Çölyakta tanı

• HLA doku tiplemesiHLA‐DQ2 ve DQ8 haplotip kuvvetli ilişkiliEğer çocukta bunlar (‐) ise büyük olasılıkla çölyak değildir

• İnce barsak biyopsisiŞüpheli vakaların çoğunda en az 5 yerden biyopsi gereklidir

Barsakta atrofi

Çölyak

Şüpheli hasta

HLA‐DQ2 ve DQ8

2 si negatif1 veya 2 si(+)

Seroloji (tTG IgA,G) Negatif Çölyak değil

Pozitif <3 kat Pozitif >3 kat 

EMABiyopsi

PozitifNegatif

Düşük glutenalımı?Geçici antikorlar

Çölyakhastası

İnek sütü protein alerjisi• Çocuklarda %2‐6 oranında görülür • En sık ilk 1 yaşta rastlanır• Aile öyküsü sıklıkla (+)• Ani çıkan semptomlar: ürtiker, wheezing, rinit, kuru öksürük, kusma, larenks ödemi, anaflaksi

• Geç çıkan semptomlar: Atopik dermatit, kronik diyare, gaitada kan, DEA, kusma, konstipasyon, kolik, reflü, gelişme geriliği, protein kaybettiren eneteropati

Serumda spesifik IgE veya deri prick testi yapılabilir

• Portekizden 5 hasta• Yaş ort:  13,6 + 2,8 (7‐14) yıl• Hb ort: 9,56 + 0,71 gr/dl• Ferritin ort: 4,0 + 0,9 ng/ml• Parietal hücre Ab +• Hipergastrinemi (4/5)• Ailede otoimmun hastalık (tiroidit, sarkoidozis,      multipl

myelom) (4/5)

Otoimmun gastrit• Çocuklarda çok nadirdir fakat asemptomatik olduğu için 

atlanabilir. Bu seride 2 çocukta dispepsi var

• Mide korpusunda inflamasyon, atrofik gastrit ve parietalhücrelere karşı otoantikorlar mevcut

• Aklorhidri, serum pepsinojen I de düşüklük, hipergastrinemioluşur

• Erişkinlerde ve yaşlılarda pernisyöz anemi sebebidir, B12 eks ve megaloblastik anemi oluşur. Bu seride B12 düzeyleri normal

Castleman hastalığı

• 14 y, kız, kilo kaybı, iştahsızlık, açıklanamayan ve 1 yıl süren oral demir tedavisine yanıtsız DEA vardı

• FM de ele gelen LAP ve kitle yoktu• Laboratuvar bulguları DEA+İnflamasyon anemisini 

gösteriyordu• BT taramasında sol böbrekte 3,5x4,3x5 cm kitle, PET te

tutulum görüldü• Cerrahi rezeksiyon yapıldı. Patoloji sonucu Castleman hastalığı• 6 ay sonra hastanın tüm hematolojik ve inflamatuvar

parametreleri normale döndü. İştahı düzeldi, kilo almaya başladı

Castleman hastalığı

• 11 y, kız• Şikayet: kilo kaybı, iştahsızlık, trombositoz, oral demire yanıtsız 

mikrositik anemi• FM sol üst kadranda kitle ele geliyor, LAP yok• İnflamatuvar markerler belirgin yüksek• Batın BT de sol üstte 6x6,7x6,2 cm solid kitle• PET tutulum +• Cerrahi rezeksiyon yapıldı• Patoloji sonucu belirgin büyümüş lenf nodu ve Castleman

hastalığı• 6 ay sonra klinik ve  laboratuvar tamamen düzeldi

• Artmış inflamatuvar markerler ve özellikle IL‐6 yüksekliği Castleman hastalığını akla getirir

• IL‐6 hepsidin expresyonunu artırır, bu da demirin absorbsiyonunu ve yeniden kullanımını bozar. Sonuçta demir refraktermikrositik anemi oluşur.

Demir absorbsiyon testi

• Açlıkta serum demir düzeyi için kan alınır• 1 mg/kg demir oral verilir• 1,5‐3 saat sonra tekrar kan alınıp serumda demir düzeyi ölçülür

• Demir düzeyindeki artış emilimin iyi olduğunu gösterir

Jensen NM,et al. Eur J Haematol 1999;63(2):103‐11Hacıbekiroğlu T, et al. Clin Ter 2013;164(6):495‐7

Parenteral demir

• Malabsorbsiyon

• Kronik kanama

• Oral demiri tolere edememe

• Oral tedaviye uyumsuzluk

• (Ferrik) Demir Hidroksit Sükroz

(Venofer, Sukrofer, Ferroven İV Amp )

• Yan etkiler : Ateş, titreme, bulantı, kusma,hipotansiyon,şok vücutta ani kızarıklık, ürtiker, anaflaksilenfadenopati , kas ağrısı, artralji, plevral efüzyon

ıı

Isr Med Assoc J 2008;10(5):335‐8010(5):335‐8.

Tedavi öncesi  14.gün 6.ay

Ort.  Hb gr/dl 7,43 9,27 12,4

Ort. ferritin nmol/L 3,5 60 28

İV demir çocuklarda iyi tolere edildi, iyi klinik yanıt alındı, yan etki çok azdı

• 3 ay‐ 18 yaş ort 5 yaş, 38 hasta• 13 hasta oral demire yanıtsız DEA• Çoğunda oral tedaviye uyumsuzluk ve yan etki• 13 hastada kronik GİS hastalığına veya parenteralbeslenmeye bağlı demir malabsorbsiyonu

• 7 çocukta kronik GİS kanaması

İV demir sükroz (venofer)

• İV demir sükroz infüzyonu hasta başına 1‐255 kez (ort 13, median 3)

• Doz 25‐500 mg ort. 100mg

• Max 250 ml SF içinde sulandırılıp 15 dk‐3,5 saat içinde infüze edildi

• 38 hasta toplam 510 doz İV demir sükroz aldı toplam 6 hastada yan etki gözlendi

• 2 karın ağrısı, 1 başağrısı, 1 vazovagal senkop, 1 geçici hafif hipotansiyon, 1 şiddetli anaflaksi

Parenteral demir

• Uyumsuzluk ve intolerans nedeniyle oral demire yanıt alınamayan hastalarda

• Oral demirin emilemediği akkiz veya konjenitalGİS hastalıklarında

• Kanama devam ettiği için oral demirin yetersiz kaldığı durumlarda 

etkili ve güvenlidir

SONUÇ

Oral demir tedavisine dirençli hastalarda ilacın doğru doz ve sürede kullanıldığından emin olunur

GİS kanama ve malabsorbsiyon yönünden ayrıntılı gözden geçirilir

Hemoglobinopati, kronik hastalık anemisi, IRIDA dışlanır

İV demir tedavisi verilebilir

Hepinizi bekliyoruz