Microsoft Word - Aysel Çaðlar Tez 2.docKlinik efi: Doç. Dr. Nusret ERDOAN
SERÖZ VE MÜSNÖZ OVER TÜMÖRLERNDE P53, COX-2 EKSPRESYONLARI VE MKRODAMAR YOUNLUUNUN
KLNKOPATOLOJK PARAMETRELERLE KARILATIRMALI ÇALIMASI
1
ÖNSÖZ Patoloji uzmanlk eitimim süresince bilgi ve deneyimleri ile örnek olan, her
konuda yardm ve desteini yanmda hissettiim, saygdeer hocam Klinik efimiz Doç.Dr. Nusret Erdoan'a ;
Uzmanlk eitimim srasnda bilgi ve tecrübeleri ile geliimime katklar olan ; Patoloji misyonu ve eitim anlayna sayg duyduum, patolojide disiplinin önemini her zaman vurgulayan ef Yrd.Uzm.Dr. Ayenur Akyldz dem'e, neeli, espirili ve pratik yaps ile farkl bir çalma tarz olan, her zaman sevgi ve saygyla hatrlayacam eski baasistanmz Uzm.Dr. Pnar Tuzlal'ya, çalma disiplini, keskin hafzas, tevâzu ve sabrla bilgi ve deneyimlerini paylama çabasna her zaman sayg duyduum Uzm.Dr. Ü.Seza Tetikkurt'a, güven duygusunun patolojideki önemini vurgulayan, destek ve motivasyonu ile tezimin hazrlanmasnda katks olan tez danmanm Uzm.Dr. Elife ahan'a ;
Bir dönem birlikte çaltm, bilgi ve deneyimlerinden yararlandm ve arkadalndan keyif aldm Uzm.Dr. Aylin Dengizmen'e, bilgi ve tecrübelerini benimle paylaan, her konuda desteini ve dostluunu yanmda hissetttiim Uzm.Dr. Tüzel Saygn'a, uzun süre birarada çaltm Uzm.Dr. Halil Hakan Özgür'e ve Dr. Alpay Çetin'e ;
Aramza sonradan katlan Dr. Mine encan Ardç, Dr. Meneke Yeiltepe, Dr. Arzu Algün, Dr. Erkan Çelik ve Dr. Aysun Yermezler'e ;
Rotasyonum srasnda bilgi ve tecrübelerinden yararlandm stanbul Üniversitesi stanbul Tp Fakültesi Patoloji Anabilim Dal Bakan Prof.Dr. Mehmet Aan ve tüm eitim kadrosuna ;
Tezimin istatistikleri konusunda bana yardmc olan stanbul Üniversitesi Cerrahpaa Tp Fakültesi Bioistatistik Bilim Dal öretim görevlilerinden Prof.Dr. Ahmet Dirican'a ;
Tezimin teknik aamasnda yardmlarn esirgemeyen Sultan Annak, Canan Knal ve tüm patoloji çalanlarna ;
Maddi ve manevi desteklerini daima arkamda hissettiim aileme; Sevgi, sabr ve destei için eim Dr. Sever Çalar'a : Teekkür ederim. Dr.Aysel ÇALAR
2
ÇNDEKLER
3
GR Over kanserleri kadnlarda en sk görülen 6. kanserdir. Bat ülkelerinde
kanserden ölümlerde 4. sradadr. Batda jinekolojik kanserlerden ölümlerde ilk sradadr. ABD’de kadnlarda kanserden ölümlerin %5’ini oluturmaktadr. ABD’li kadnlarda yaam boyunca %1.4 orannda, Japon kadnlarda %0.45 orannda ve sveç’li kadnlarda %1.7 orannda over kanseri gelime riski vardr (1). Yüzey epitelyal-stromal tümörler overin en sk neoplazileridir (2).
Over kanseri olan kadnlarda ortalama ya yaklak 60 olup 30 yan altnda 100.000’de 3 orannda, 75-79 yanda 100.000’de 54 orannda görülür (1).
Moleküler çalmalarda bir tümör basklayc gen olan P53 mutasyonu invaziv seröz karsinomlarn %50-60’nda görülür. Buna karn adenomlar ve atipik proliferatif (borderline) seröz tümörler (APST)’de P53 gen mutasyonu yaygn deildir (1). 17. kromozomun ksa kolunda lokalize P53 tümör basklayc genin mutasyonu insan kanserlerinde en sk görülen genetik anormalliktir. P53 gen mutasyonu over kanserlerinin yaklak %50-60’nda görülür. Atipik prolifere seröz ve müsinöz tümörlerde çok nadir P53 gen mutasyonu mevcuttur (1).
Karsinogenezin önemli bir konusu da neoanjiogenezdir. Hem primer hem de metastatik solid tümörlerin büyüme ve yaamasnda kanlanma önemli bir faktördür. Klinik önemi; Anjiogenez antagonistleri ile tümör büyümesinin engellenebilecei ve baz kanserlerde etkili bir tedavi yöntemi olabilecei düünülmektedir. Sçan deneylerinde antianjiogenik ajanlarla over kanseri geliiminin inhibisyonu gösterilmitir. Neovaskülarizasyon histolojik olarak malign tümörlerin çounda görülür ve belirgin kapiller a eklindedir. Bu mikrovaskülarite metastaz geliiminde önemli rol oynayabilir. Anjiogenezin derecesi malign tümörlerde deikenlik gösterir ve klinik davranla koreledir. mmünohistokimyasal olarak endotelyal hücre tabakasna spesifik belirleyicilerle tespit edilir. Over karsinomlarnda benign over tümörlerinden daha yüksek mikrodamar younluu tespit edilmitir. Mikrodamar younluu omental metastaz ve sakalm ile ilikilidir (1).
Cyclooxygenase (COX) araidonik asitden prostoglandinlerin sentezinde katalizör olarak görevli bir enzimdir (4). COX'un 3 izoformu tanmlanmtr; Bunlar:COX-1, COX-2 ve COX-3'tür. COX-3 COX-1'in alternatif ek varyantdr (5). COX-2 inflamasyonu uyarr, mitojeniktir, büyüme faktörleri ve sitokinlerin indüksiyonunu salar. nflamasyonun ürettii toksik oksidanlar DNA hasarna yol açar ve karsinogenezde rol oynar. COX-2 ekspresyonu deiik epitelyal malignitelerde rapor edilmitir: Gastrointestinal sistem, meme, ba-boyun ve A.C tümörleri gibi. COX-2 hücre proliferasyonu, mitoz, hücre adhezyonu, apopitozis, immün cevap ve/veya karsinogenez sürecinde anjiogenezisi regüle eder. COX-2 ekspresyonu birçok malignitede metastaz ve kötü prognozla ilikilidir. Ayrca radyoterapi ve kemoterapiye dirençle ilikilidir. Epidemiyolojik çalmalarda nonsteroid antiinflamatuar (NSAD) ilaçlarla COX-2 inhibisyonunun over kanserlerinden koruyabilecei öne sürülmütür. COX-2 inhibitörleri kolon, mide ve A.C kanserlerinde potansiyel antikanser ilaç ve koruyucu ajan olarak deerlendirilmektedir. COX’un katalizledii reaksiyonda Prostoglandin E2 (PGE2) majör son üründür ve anjiogenezi stimüle ettii rapor edilmitir (3,4).
4
Çalmamzda overe ait primer seröz adenokarsinom tans alm 17 olgu, primer müsinöz kistadenokarsinom tans alm 3 olgu, borderline seröz tümör tans alm 6 olgu, borderline müsinöz tümör tans alm 4 olgu, benign seröz kistadenom tans alm 10 olgu ve benign müsinöz kistadenom tans alm 10 olguda retrospektif olarak klinik ve histopatolojik özellikler ayrntlar ile incelenmi, P53 gen mutasyon varl, CD34 ile mikrodamar younluunun tespiti ve COX-2 ekspresyonu immünhistokimyasal yöntemle deerlendirilmitir. Bulgularn sakalm ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi karlatrmal olarak aratrlmtr.
5
Fertilizasyondan yaklak 5 hafta sonra çölomik epitelin (mezotelyum) mezonefrozun medial ve ventral snrlar boyunca kalnlamas sonucu genital çat formasyonu oluur. Mezenkimden köken alan bu epitelin sürekli proliferasyonu sonucu gonadal organlar oluur. Ayn dönemde embriyonik yaamn 5-6. haftalarnda yolk salk endodermden gonadlara primordial germ hücrelerinin göçü olur. Bu hücreler (oogonia) mitotik aktivite geçirir ve gestasyonun ortasnda çok sayda olur. Ancak 2/3'ü termde atreziye urar. Gestasyonun 12-15. haftalarnda oogonialarda mayoz bölünme balar ve mayotik profazda durur. Bu dönemde bu hücreler primer oocytler olarak bilinir (6).
2. ayda primitif gonad over olarak tanmlanr. Gestasyonun 7-9. haftalarnda overin dtaki zonu son korteks ekline doru geniler ki bu az sayda küçük pregranüloza hücreleri ile kark primitif germ hücre tabakalarnn rastgele karmas ile meydana gelir. Vasküler ba doku septalar 12-15. haftalarda korteksin iç ksmnda bulunan medüller mezenkimden yaylmaya balar ve 20. haftada korteksin yüzeyel ksmna yaylr. Oocytler ve pregranüloza hücrelerinden meydana gelen hücresel gruplarn ayrlmas suretiyle korteks oluur. E zamanl pregranüloza hücreleri tek germ hücrelerinin çevresinde primordial folliküllere dönümeye balar. Follikülogenezis gestasyonun 14-20. haftalarnda korteksin iç ksmnda balar ve yava yava erken neonatal dönemde d kortekse doru ilerler (6).
OVERN ANATOMS Overler çift pelvik organlardr. Uterusun her iki tarafnda uzanrlar, lateral
pelvik duvar kapatrlar. Broad ligamann arkasnda ve rektumun önündedir (6). Broad ligament uterus üzerinde bulunan periton katlantsdr. Overin kendisi peritonla sarl deildir fakat direkt olarak peritoneal kaviteye ekspozedir (7). Herbir over ön (hiler) kenardan, peritonun çift kvrm olan broad ligamann arka yüzüne birlikte balanr. Mezoovaryum ayn taraf uterin boynuzun iç kutbunda ovarian (veya utero-ovarian) ligamenttir ve d yan pelvik duvarn d yan kutbunun üst yüzünde infundibulopelvik (veya suspensorium) ligamentler vardr (6).
2.5-5 cm uzunluk, 1.5-3 cm genilik ve 0.7-1.5 cm kalnlk gösterir. 4-8 gr arlndadr. ç yüzünün üst ksm fibrialarla örtülüdür, kalan ksm ince barsak kvrmlar ile komudur. Ön kenarna mezoovaryum tutunur. Damarlar, sinirler ve lenfatikler organa bu kenardan girerler. Buraya hilus denir. Arka kenar excavatio rektouterinaya bakar. Üst ucuna lig.suspensorium ovarii tutunur. Bu ligamentin içinden a. ve v. ovarica ile plexus ovaricus geçerler. Alt ucuna lig. ovarii proprium tutunur (8).
Overin arterleri aortann daldr. nfundibulopelvik ligament ve mezoovarial snr boyunca seyreder. Uterin arterin ovarian kollar ile anastomozlar. Yaklak 10 arteriel dal over hilusuna penetre olur. ntraovarian venler arterlere elik eder. Overin içindeki venler hilustaki aa direne olur sonra mezoovaryumu çaprazlar ve infundibulopelvik ligament boyunca yol alr. Overin venleri bir de uterin venlerin kollar ile anastomozlar. Sol ovarian ven sol renal vene, sa ovarian ven vena kava inferiora direne olur (6).
Overin lenfatikleri esas olarak follikülün teka tabakalarndan köken alr. Olgun follikülün granüloza tabakas lenfatiklerden yoksundur. Aksine korpus
6
luteum zengin lenfatik dolama sahiptir. Lenfatik geçi over stromas içinden olur ve hilustaki aa direne olur, mezoovaryumun içinden subovarian pleksusa geçer. nfundibulopelvik ligamentin serbest kenar boyunca geçer ve ovarian venlere direne olur. Overin venleri psoas kasn yanndan böbrein alt polü seviyesindeki süperior paraaortik lenf nodlarna direne olur. Overin major lenfatik drenaj paraaortik nodlara olur. Bununla birlikte aksesuar kanallar subovarian pleksusu atlayp, broad ligamentini geçerek internal iliak, eksternal iliak ve interaortik lenf nodlarna veya baz kadnlarda round ligament yolu ile iliak ve inguinal lenf nodlarna direne olur (6).
OVERN HSTOLOJS Overin içteki bölgesi (medüller bölge) gevek bir ba dokusu ve damardan
zengin bir yap gösterirken dtaki bölgesi (kortikal bölge) bol miktarda ovaryum folliküllerini bulundurur. Korteks ile medülla bölgeleri arasnda kesin bir snr görülmez. Korteks bölgesinin stromas ince uzun ekilli özelliiyle fibroblastlardan tekil edilir. Bu hücreler hormonal etki gösterirler (9).
Overin yüzey epiteli modifiye peritoneal hücrelerin genellikle tek sral, fokal psödostratifiye diziliminden oluur. Hücreler basktan küboidal, kolumnar epitele deikenlik gösterir. Overin farkl alanlarnda birkaç farkl tip görülebilir. Yüzey epiteli alttaki stromadan ince bazal membran ile ayrlr (6,10). Overin yüzey epitelinde esasen mitoz yoktur (11). Histokimyasal çalmalarda yüzey epitelinin sitoplazmalarnda glikojen, asid ve nötral mukopolisakkaridlerin varl gösterilmitir. mmünhistokimyasal metodlarla sitokeratin, Ber-EP4, dezmoplakin, vimentin, transforming growth faktör-α, östrojen, progesteron ve epidermal growth faktör pozitiftir. Epitelyal inklüzyon glandlar ve kistleri yüzey epitelinin kortikal invajinasyonu sonucu olur ve herhangi bir ya grubunda görülebilir (6).
Kortikal ve medüller stroma dar sitoplazmal isi ekilli stromal hücrelerden oluur ve tipik olarak sarmal yaplar veya storiform pattern oluturur. Özellikle geç reprodüktif ve postmenapozal dönemde ince sitoplazmik lipid damlalar özel boyalarla gösterilebilir. mmünhistokimyasal boyamada vimentin, aktin ve dezmin sitoplazmik pozitiflii görülür. Stromal hücreler youn retiküler a ile ayrlr. Luteinize stromal hücreler tek tek veya küçük nestler halinde medullada sklkla bulunur. Karakteristik olarak poligonal ekilli, geni eozinofilik berrak sitoplazmal, deien miktarlarda lipid içeren, santral yuvarlak nüveli ve belirgin nükleollü hücrelerdir. Testosteronun sitoplazmik immünreaktivitesi gösterilmitir. Gebelik ve postmenapozal dönemde luteinize stromal hücrelerin says artar (6). Luteinize stromal hücreler sitoplazmik olarak inhibin ile immünreaktiftir (10).
Doumda yaklak 400.000 primordial follikül over korteksinde mevcuttur. Doumdan sonra atrezi ve follikülogenezise bal olarak saylar azalr ve menapozda biter. Primordial folliküller primer oocytleri içerir. nce bazal laminann üzerinde tek tabakal, bask, mitotik olarak inaktif granüloza hücreleri ile çevrilidir. Oocytler doumda mayotik profazda durmutur. Oocyt sitoplazmasnda bulunan paranükleer, eozinofilik, hilal ekilli organel kompleksi Balbiani’nin vitellin cismi olarak bilinir (6).
Follikülogenezis folliküler matürasyonun banda luteal faz ve devamnda folliküler faz olarak devam eder. Her ay sadece bir follikül komplet matürasyona urar ve ovülasyonla sonuçlanr. Matürasyon sürecindeki dier folliküller erken dönemde atreziye urar (6).
7
Tipik olarak 28 günlük menstrüel siklüsün 14. günündeki ovülasyondan sonra eer fertilizasyon olmamsa ovulatuar follikül kollabe olur ve korpus luteumu oluturur (6).
Korpus luteumun regresyonu, konnektif dokunun yerini almas ve yava yava skar dokusuna dönümesi ile korpus albikans oluur (6).
Doumda bulunan 400.000 primordial follikülden yaklak 400’ü ovülasyonda olgunlar. %99.9’u atreziye urar (6).
Overin hilus hücreleri morfolojik olarak testiküler leydig hücrelerine benzer. Fetal yaamda vardr fakat çocukluk döneminde yoktur. Pubertede tekrar görülür ve tüm postmenapozal kadnlarda görülür. Says ve lokalizasyonu oldukça deikendir, gebelikte ve menapozdan sonra says artar. Hilus hücre kümeleri deien boyut ve ekilde olup tipik olarak ovarian hilus ve mezoovaryum komuluunda görülür (6).
Rete ovarii Rete testisin overdeki analoudur. Tüm overlerin hiluslarnda mevcuttur. Düzensiz yarklar, tubuller, kistler ve intraluminal papillalardan oluur. Epiteli deiken olup bask, küboidal yada kolumnar olabilir. Hücreler sitokeratin, vimentin ve dezmoplakin ile sitoplazmik immünreaktivite verir (6).
8
Seröz Tümörler Malign—Adenokarsinom —Yüzey papiller adenokarsinomu —Adenokarsinofibrom (malign adenofibrom) Borderline—Papiller kistik tümör —Yüzey papiller tümörü —Adenofibrom, kistadenofibrom Benign—Kistadenom —Papiller kistadenom —Yüzey papillomu —Adenofibrom ve kistadenofibrom Müsinöz tümörler Malign—Adenokarsinom —Adenokarsinofibrom (malign adenofibrom) Borderline—ntestinal tip —Endoservikale benzeyen Benign—Kistadenom —Adenofibrom ve kistadenofibrom Müsinöz kistik tümör ve mural nodüller Müsinöz kistik tümör ve psödomiksoma peritonei Endometrioid tümörler Malign—Adenokarsinom-NOS —Adenokarsinofibrom ( malign adenofibrom) —Malign müllerian mikst tümör (karsinosarkom) —Adenosarkom —Endometrial stromal sarkom (düük grade) —ndifferansiye over sarkomu Borderline—Kistik tümör —Adenofibrom, kistadenofibrom Benign—Kistadenom —Adenofibrom, kistadenofibrom Berrak hücreli tümörler Malign—Adenokarsinom —Adenokarsinofibrom (malign adenofibrom) Borderline—Kistik tümör —Adenofibrom, kistadenofibrom Benign—Kistadenom —Adenofibrom, kistadenofibrom Transizyonel hücreli tümörler Malign—Transizyonel hücreli karsinom (non-Brenner tip) —Malign Brenner tümörü Borderline—Brenner tümörü —Prolifere tip
9
10
Steroid hücreli tümörler —Stromal luteoma Leydig hücreli tümör grubu—Hilus hücreli tümör —Leydig hücreli tümör -Non-hiler tip -NOS Steroid hücreli tümör-NOS—yi differansiye —Malign Germ hücreli tümörler Primitif germ hücreli tümörler —Disgerminom —Yolk sak tümörü -Poliveziküler vitellin tümör -Glandüler tip -Hepatoid tip —Embriyonel karsinom —Poliembriyom —Nongestasyonel koryokarsinom —Mikst germ hücreli tümör (komponentleri spesifiye edilir) Bifazik yada trifazik teratom—mmatür teratom —Matür teratom -Solid -Kistik—Dermoid kist -Fetiform teratom (Homunkulus) Monodermal teratom ve dermoid kist ile ilikili somatik tip tümörler Tiroid tümör grubu -Struma ovarii. benign,malign Karsinoid grubu -nsüler -Trabeküler -Müsinöz -Strumal karsinoid -Mikst Nöroektodermal tümör grubu -Ependimom -Primitif nöroektodermal tümör -Medülloepitelyom -Glioblastome multiforme -Dier Karsinom grubu -Skuamöz hücreli karsinom -Adenokarsinom -Dier Melanositik grup -Malign melanom -Melanositik nevüs Sarkomlar
11
Sebasöz tümörler -Adenom -Karsinom Pitüiter tip tümörler Retinal anlage tümörleri Dier Germ hücreli-seks kord stromal tümörler —Gonadoblastom -Malign germ hücreli tümör ile birlikte olan tip —Mikst germ hücreli-seks kord-stromal tümör -Malign germ hücreli tümör ile birlikte olan tip Overin dier tümörleri Küçük hücreli karsinom, hiperkalsemik tip Küçük hücreli karsinom, pulmoner tip Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Hepatoid karsinom Primer ovarian mezotelyoma Wilms tümörü Gestasyonel koryokarsinom Mol hidatiform Adenoid kistik karsinom Bazal hücreli karsinom Ovarian wolfian tümör Paraganglioma Miksom Overe spesifik olmayan yumuak doku tümörleri Dier Tümör benzeri durumlar Gebelik luteomas Stromal hipertekozis Stromal hiperplazi Fibromatozis Masif over ödemi Dier Lenfoid ve hematopoetik tümörler Malign lenfoma Lösemi Plazmasitom Rete ovarii tümörleri Adenokarsinom Adenom Kistadenom Kistadenofibrom Sekonder tümörler * : WHO-2002 (2).
12
OVER TÜMÖRLER Over kanserleri tüm kadn genital sistem kanserlerinin yaklak %30’unu
oluturur. Yala birlikte görülme skl artar. Yüzey epitelyal-stromal kökenli karsinomlar Kuzey Amerika ve Bat Avrupa’da over kanserlerinin %90’dr (2). Over kanserleri kadnlarda en sk görülen 6. kanserdir (1). Over kanserleri tüm kadn kanserlerinin %6’sn oluturur (12).
Epitelyal hücrelerin preneoplastik veya neoplastik deiikliklerinin tespitinde belirleyici (marker) yoktur. nsan over kanserlerinin hemen hemen %90' overin yüzey epitelinden geliir. Epidemiyolojik çalmalarda ovülasyon saysnn azalmas, örnein: gebelik, OKS kullanm, emzirme ve erken menapozun over kanseri riskini azaltt gösterilmitir (13). Postmenapozal kadnlarda 10 yldan fazla uzun süreli östrojen replasman tedavisinin riski arttrd gözlenmitir (2). Erken menar ve geç menapoz da risk faktörleri olarak bilinir (1). Tüm over karsinomlarnn yaklak %6’s overde endometriozis ile ve tüm over karsinomlarnn %9’u over d endometriozis ile ilikilidir (1).
YÜZEY EPTELYAL-STROMAL TÜMÖRLER Overin en yaygn tümörleridir. Histolojik olarak bir veya daha fazla farkl tipte
epitel ve deien miktarda stroma içerir (2). Epitelyal over kanserleri etkili erken tan yönteminin olmamas nedeni ile
jinekolojik kanserlerden ölümde en önemli nedendir. Over kanserlerinde c-erb-B2 c-myc ve p53 gibi birçok gen deiimi tanmlanmtr (14).
Yüzey epitelyal-stromal tümörler tüm over tümörlerinin yaklak 2/3’ünü ve tüm over kanserlerinin %90’n oluturur (15). Over karsinomlar kadn genital sistem maligniteleri arasnda en çok ölüme neden olur (16).
Yüksek parite ve oral kontraseptif kullanm koruyucu faktörlerdir. Postmenapozal kadnlarda 10 yl veya daha fazla süreli yüksek dozda östrojen replasman tedavisinin over kanseri riskini artrd gösterilmitir. Bat stili yaam, özellikle obezite artm risk ile ilikilidir (2). Clomiphene kullanan infertil kadnlarda borderline ve invaziv over tümörü geliim riski artmtr (16). Analjeziklerin kolorektal kanserler için riski azaltt gösterilmitir. Son çalmalarda bu droglarn azalm over kanseri riski ile ilikili olabildii öne sürülmütür. 547 primer epitelyal over kanseri vakasnda düzenli aspirin ve asetaminofen kullanmnn önemi aratrlm ve düzenli aspirin kullanm ile over kanseri riski arasnda iliki saptanmamtr. Düzenli asetaminofen kullanm ile over kanseri riskinin azalmas arasnda istatistiksel olarak anlaml iliki bulunmu. Over kanseri riskinde asetaminofen kullanmnn potansiyel koruyucu etkisini kantladn gözlemlemiler (17). 780 primer over kanseri hastasnda yaplan çalmada asetaminofen kullanm over kanseri riski ile ilikili bulunmam. Cramer ve ark. asetaminofenin antigonadotropik etkisinden dolay over kanseri riskini azaltabileceini öne sürmülerdir (18).
Over kanserli kadnlarda prognoz kötüdür. Avrupa’da ortalama 5 yllk sürvi %32’dir. Erken uyar veren semptomlar yoktur ve erken tehiste tansal test yoktur. Sonuçta hastalarn %70’i ileri evre kanserdir. USG’de solid yada kistik lezyonlarn varl saptanabilir. Ancak USG, MR veya BT ile benign-borderline ve malign tümörlerin ayrm mümkün deildir. Cerrahi explorasyon evrelemede standart yaklamdr (2).
13
Over kanserli hastalarn yaklak %70-75’inde tan annda pelvis dna yaylm mevcuttur. Over kanserleri lokal büyüme, intraabdominal yolla ve lenfatik yolla yaylr. Fakat nadiren kan dolam ile yaylr. FIGO bugün uluslararas kullanlan evreleme sistemidir. pTNM sistemi ise postoperatif patolojik evrelemedir (2).
Overin yüzey epitelyal-stromal tümörlerinin muhtemel orjini overi saran mezotelyal yüzeydir ve/veya bu yüzeyin yüzeyel over korteksine invajinasyonu ile oluan inklüzyon kistleridir (2).
Genetik olarak BRCA 1 gen mutasyonu (17. kromozomun uzun kolunda lokalize) ve BRCA 2 gen mutasyonu (13. kromozomun uzun kolunda lokalize), Lynch tip II sendromu ve Herediter Nonpolipozis kolon kanseri (HNPCC) olan hastalarda yatknlk vardr (2,16).
Taylor 1929 ylnda borderline epitelyal over tümörlerini tanmlamtr (19). SERÖZ TÜMÖRLER
Karakteristik olarak tuba epiteline benzeyen hücre tiplerinden oluur (2). Tüm over tümörlerinin yaklak %30’unu oluturur (12).
Seröz tümörlerin yaklak %30-50’si bilateraldir. Vakalarn yaklak %30’unda psammom cisimler vardr (16).
Seröz Adenokarsinom Overin invaziv epitelyal tümörlerinden olup iyi differansiye tümörlerde tuba
epiteline benzer görünümde hücre gruplarndan oluur. Az differansiye tümörlerde ise iddetli nükleer atipi içeren anaplastik epitelyal hücreler mevcuttur (2). Seröz yüzey papiller adenokarsinomu sklkla bilateral, oldukça agresif ve genellikle cerrahi srasnda peritoneal yaylmla birliktedir (16). Seröz kistadenokarsinomlar tüm over kanserlerinin yaklak %40’ olup en sk malign over tümörüdür (12).
Makroskopik olarak çap 20 cm'nin altnda deildir ve tüm vakalarn 2/3’ü bilateraldir ve vakalarn sadece 1/3’ü evre I’dir. yi differansiye tümörler solid ve kistik görünümdedir. Kistik alanlarda veya yüzeye doru yumuak papiller yaplar mevcuttur. Papiller yaplar borderline tümörlerden daha yumuak olma eilimindedir. Nadiren tümörler over yüzeyini kaplamtr. Az differansiye tümörler solid, frajil, multinodüler kitleler olup nekroz ve kanama alanlar içerir (2).
Tümör glandüler, papiller ve solid yapda olabilir. Glandlar tipik olarak yark benzeri veya düzensizdir. Papiller yaplar genellikle düzensiz dallanr ve oldukça sellülerdir. Az differansiye tümörlerde solid alanlar genellikle baskndr. Az differansiye hücre tabakalar ile küçük papiller kümeler miksoid yada hyalen stroma ile ayrlr. Çeitli sayda psammom cisimleri bulunabilir. Stroma az yada dezmoplastik olabilir. Seröz psammokarsinom, seröz karsinomlarn nadir bir varyantdr. Büyük psammom cisim formasyonu ve low grade sitolojik görünüm ile karakterizedir. Epitel dizilimi küçük nestler eklindedir ve solid epitelyal proliferasyon alanlar içermez. Epitelyal nestlerin en az %75’i psammom cisim formasyonlar ile ilikilidir (2).
Seröz adenokarsinomlarn grade'lemesinde GOG (Gynecologic Oncology Group) kriterleri uygulanr : Grade 1 veya iyi differansiye tümörlerde papiller ve glandüler yaplar mevcut olup solid komponent %5’den azdr. Nükleusda hafif polarite kayb, stratifikasyon, anizonükleozis ve hiperkormazi mevcuttur. Grade 2
14
veya orta derecede differansiye karsinomlarda kompleks papiller yaplar ve glandüler yaplar mevcuttur. Solid alanlar %5-50 arasnda görülür. Nükleer atipi artmtr. Grade 3 veya az differansiye tümörlerde solid komponent baskndr ve belirgin nükleer pleomorfizm mevcuttur (20).
Seröz karsinomlar daima sitokeratin 7 pozitif ve sitokeratin 20 negatiftir. Bir de EMA, CAM5.2, AE1/AE3, B72.3 ve Leu M1 pozitiftir. CA 125 vakalarn %85’inde pozitiftir. Kalretinin ve dier mezotelyal markerler negatiftir (2).
Seröz adenokarsinomlarn patogenezinde baskn görü over yüzey epitelinin invajinasyonu yada epitelyal inklüzyonlardr. leri evre seröz over karsinomlu hastalarn yaklak %60’nda P53 mutasyonu mevcuttur. Seröz borderline tümörlerin noninvaziv ve invaziv mikropapiller tipleri vardr. Sklkla KRAS mutasyonu gösterilir fakat nadiren P53 mutasyonu mevcuttur. KRAS mutasyonu seröz karsinomlarda çok nadirdir fakat %60’nda P53 mutasyonu gözlenir. Bir de BRAF gen mutasyonu saptanmtr. BRAF geni KRAS’n mediatörüdür (2).
BRCA 1 mutasyonu olan kadnlarda sklkla ovarian, tubal ve peritoneal seröz karsinom geliir (2).
Prognoz: Ortalama 5 yllk sakalm yaklak %40’dr. Vakalarn %85’inde yaygn metastatik hastalk mevcuttur ve bu grupta 5 yllk sakalm %10-20’dir. Hastalk over veya pelvisde snrl ise 5 yllk sakalm %80’dir. Seröz psammokarsinom hastalar göreceli olarak iyi prognozludur. Klinik davran tipik seröz karsinomlardan çok seröz borderline tümörlere benzer (2).
Mikroinvazyonlu Seröz Borderline Tümör Erken stromal invazyon ile karakterize low malign potansiyelli overin seröz
tümörüdür. Stromada tek tek yada kümeler halinde sitolojik olarak noninvaziv tümörlerdekine benzeyen neoplastik hücreler mevcuttur. Bir yada daha fazla odak olabilir ama hiçbirinin 10 mm²’yi amamas gerekir (2).
Seröz borderline tümörlerin yaklak %10-15’inde mikroinvazyon mevcuttur. Ortalama ya 34.5 olup 17-83 ya arasndaki kadnlarda görülür. Semptomatik kadnlarn çounda pelvik kitle ve ar vardr. Makroskopik olarak mikroinvazyonsuz seröz borderline tümörlere benzer (2).
Tan annda neoplazilerin %60’ evre IA’dr, %13’ü evre IB, %5’i evre IC, %8’i evre IIC, %10’u evre III (sklkla evre IIIC) ve %2.5’u evre IV ’dür (2).
Stromada tek hücre veya hücre kümeleri eklinde, genellikle geni eozinofilik sitoplazmal, morfolojik olarak noninvaziv tümör alanlarna benzer tümör mevcuttur (2). Mikroinvaziv odakta tek tek yada kümelenmi geni eozinofilik sitoplazmal (eozinofilik metaplastik) hücreler mevcuttur (16). Mikroinvaziv fokus mikropapiller, solid veya nadiren kribriform patternde olabilir. Minimal stromal veya hücresel reaksiyon olabilir de olmayabilir de. Hücreler sklkla stromal alanda lokalizedir fakat vakalarn %10’unda vasküler invazyon görülür. Rapor edilmi 39 hastann %87’sinde invaziv hücreler eozinofilik hücre tipindedir (2).
Mikroinvazyonlu seröz borderline tümörler mikroinvazyonsuz seröz borderline tümörler gibi davranr. Bir seride 11 hastann uzun süreli takipleri deerlendirildiinde 5 yllk sakalm %100 ve 10 yllk sakalm %86’dr. Unilateral salpingoooforektomi genç kadnlarda fertilitenin korunmas istendiinde yaygn kabul gören tedavidir (2).
15
Seröz Borderline Tümör Low malign potensiyelli bir over tümörüdür. Benignlerden daha büyük seröz
tipte hücrelerin atipik epitelyal proliferasyonudur. Destrüktif stromal invazyon yoktur (2). Tüm seröz tümörlerin yaklak %15’i borderline tümördür (16).
Seröz borderline tümörlü hastalar seröz karsinomlu hastalardan yaklak 10- 15 ya daha gençtir. Yaklak %30-50’si bilateraldir. Tümör sklkla asemptomatiktir fakat nadiren abdominal ime yada kistik tümörün torsiyonu veya ruptürü esnasnda ar olabilir. Seröz borderline tümörlü genç kadnlarda yüksek oranda infertilite ile ilikilidir (2).
Makroskopik olarak kistik, solid, papiller geliim veya bunlarn kombinasyonu eklinde görülebilir. Karsinomlarn aksine seröz borderline tümörlerde nekroz ve kanama alanlar yoktur. Kist sklkla seröz sv, bazen de müsinöz sv içerir (2).
Seröz borderline tümörlerin evrelendirilmesinde karsinomlar için olan TNM/FIGO sistemi kullanlr (2).
Seröz borderline tümörler kistadenomlardan papiller formda epitelyal hiperplazi, mikropapiller yaplar oluturan hafiften orta dereceye nükleer atipi içeren hücre kümelerinin tespiti ile ayrt edilir. Seröz karsinomdan stromal invazyon olmamas ile ayrt edilir. Prolifere hücreler uniform, küçük hücreler ile hiperkromatik nüveli, eozinofilik sitoplazmal iri hücrelere deikenlik gösterir ve mitotik aktivite düüktür. Psammom cisimler olabilir fakat seröz karsinomlardaki kadar fazla deildir. Seröz borderline tümörler tipik ve mikropapiller tip olarak ayrlr. Tipik olan form, seröz borderline tümörlerin %90’n oluturur ve klasik dallanan papiller yaplar ve papiller yaplarda epitel kümelenmeleri vardr. Mikropapiller tip küçük bir ksmn oluturur (%5-10). Seröz borderline tümörlerin %30’dan fazlas overin d yüzeyinde bulunur ve 2/3’ü peritoneal implant oluturur (2).
Seröz Yüzey Borderline Tümörü Bu varyant overin d yüzeyini kaplayan polipoid çknt eklinde olup seröz
borderline tümörün ince papiller yaplarndan oluur (2). Seröz Borderline Adenofibrom ve Kistadenofibrom Fibroblastik stromal komponent belirgindir (16). Bu varyantda adenofibromun
yada kistadenofibromun glandlar ve/veya kistlerini döeyen epitel benign epitelin yerine seröz borderline tümör görünümündedir (2). Stromadan zengin tümörlerde osseöz metaplazi görülebilir. Stroma parsiyel olarak luteinize ve fonksiyone yapda olabilir (16 ).
Peritoneal implantn noninvaziv ve invaziv olarak iki farkl prognostik tipi tanmlanmtr. Noninvaziv tip dezmoplastik ve epitelyal tipler olarak tekrar bölünür. Hangi tipi olursa olsun noninvaziv implantlar 10 yllk sakalma negatif etkili deildir. nvaziv form kötü prognozla birliktedir. Örnein %50’den fazla rekürrens mevcuttur ve 10 yllk sakalm yaklak %35 civarndadr. Bu yüzden seröz borderline tümörlü hastalarda peritoneal implantn morfolojisi asl prognostik faktördür. Omentum invaziv implantlarn en sevdii alandr. nvaziv implantlar benign epitelyal inklüzyonlar ve endosalpingiozis odandan ayrt edilmelidir. Benign epitelyal inklüzyonlar küçük, genellikle yuvarlak glandlarda tek tabakal bask veya alçak kolumnar hücrelerle döeli, atipi ve mitoz izlenmeyen hücrelerle karakterizedir. Sklkla fibröz stroma mevcuttur. Küçük yuvarlak glandlar
16
endosalpingiozisde de karakteristiktir fakat tipik tubal epitelle döeli (silial, sekretuar veya intercalated hücreler) papiller yaplar olabilir (2).
Pelvik ve paraaortik lenf nodlar seröz borderline tümörlerin yaklak %20’sinde tutulmutur. Bu bulgu klinik olarak önemsiz görülür (2).
P53 mutasyonu tipik ve mikropapiller seröz borderline tümörlerde sklkla yoktur. Fakat invaziv seröz karsinomlu hastalarn %88’inde mevcuttur. naktif X kromozomunun uzun kolunda heterozigosite kayb seröz borderline tümörlerde karakteristiktir ve nadiren karsinomlarda da bulunur (2).
Prognoz: Klinik kriterler: Evre I seröz borderline tümörlerde ilerleme olmaz ve 5 yllk sakalm %99’dur. Evre III seröz borderline tümörlerde (örnein abdominal kavitede ve peritonda implantlar varsa) 5 yllk sakalm %55-75 arasndadr (2).
Histopatolojik kriterler: Mikropapiller seröz borderline tümörler yüksek oranda rekürrensle birliktedir (16). leri evre lezyonlarda rekürrens riski artmtr. Geni seri vakalarn baz alan birkaç raporda ayn evredeki tipik seröz borderline tümör ve mikropapiller tipte seröz borderline tümör hastalar arasnda sakalmda fark olmad gösterilmitir (2).
Seröz borderline tümörlerin yaklak %95’i diploid DNA histogram gösterir. Anöploid seröz borderline tümörlerde yüksek rekürrens oran vardr ve hastala bal ölüm sktr. Peritoneal implantlar için DNA sitofotometrinin prognostik önemi vardr. Çünkü anöploid implantlar kötü prognozla birliktedir (2).
Benign Seröz Tümörler Overin benign seröz tümörleri overin tüm epitelyal neoplazilerinin yaklak
%16’snda tanmlanmtr. Benign seröz tümörlerin çou 4-6. dekatlarda ortaya çkar. Buna karn 8-20 ya arasnda da görülebilir (2).
Benign seröz tümörler overin özellikle korteksinde ortaya çkar veya yüzeyinde ortaya çkar (%8). Özellikle yal kadnlarda sklkla bilateraldir (2).
En yaygn semptomlar ar, vajinal kanama ve abdominal imedir. Fakat genellikle asemptomatiktir ve dier jinekolojik hastalklarn USG ile aratrlmas srasnda tesadüfen bulunur (2).
Makroskopik olarak benign seröz tümörler sklkla 1-10 cm çapndadr fakat bazen 30 cm veya daha fazla çapta olabilir. Tipik olarak uniloküler veya multiloküler kistik lezyonlarn d yüzeyi düzgündür ve iç yüzünde küçük papiller çkntlar olabilir. Kistin içerii sulu ve çok nadiren bulank veya kanldr. Adenofibromlar solid, kesit yüzü süngerimsi olup renksiz sv içerir. Kistik adenofibromlar solid ve kistik alanlar içerir. Yüzey papillomlar overin yüzeyinde deien boyutlarda siilimsi çkntlar olarak görülür (2).
Mikroskopik olarak benign seröz tümörler tipik olarak silial tuba epiteline, daha az sklkla silial olmayan sekretuar hücrelere benzeyen epitelle döelidir (2).
Benign seröz tümörler over yüzey epiteli proliferasyonu sonucu oluur (2). MÜSNÖZ TÜMÖRLER
Tamam veya bir ksm intrasitoplazmik müsin içeren epitelyal hücrelerden oluan over tümörleridir. Endoservikal, gastrik pilorus veya intestinal tipte epitele benzeyebilirler. Baz tümörlerde nonmüsinözlerin aksine epitelde dank goblet hücreleri mevcuttur (2). %10-20 vaka bilateraldir. Bilateral tümörler klonal
17
yapdadr (16). Tüm over tümörlerinin %25’ini oluturur. Tüm over kanserlerinin yaklak %10’unu oluturur (12).
Müsinöz Adenokarsinom Overin malign epitelyal tümörüdür. ntestinal veya endoservikal epitele
benzeyen iyi differansiye alanlar vardr. Overin müsinöz adenokarsinomlar borderline tümörlerden overde stromal invazyonun tespit edilmesi ile ayrlrlar (2).
Makroskopik olarak müsinöz karsinomlar genellikle büyük, unilateral, düzgün yüzeyli, multiloküler veya uniloküler kistik kitlelerdir ve sulu veya mukoid materyal içerir. Yaklak %5’i bilateraldir. Hemorajik, nekrotik, solid veya papiller alanlar sktr ve baz tümörler baskn olarak solid görünümdedir. Makroskopik olarak tüm üpheli alanlarn örneklenmesi önerilir (2).
Mikroskopik olarak stromada belirgin infiltrasyon yoktur. Kompleks papiller yaplar veya srt srta vermi glandlar döeyen malign görünümlü hücreler olduunda stromada küçük veya fark edilmeyen invazyon olduu farz edilir. nvazyonun açkça nitelendirilmesi için en az 10 mm²’lik alanda ve her bir dorusal ölçünün en az 3 mm olmas gerekir. Alternatif olarak invazyon infiltratif glandlar, tubuller, kord ve hücre nestleri eklinde olabilir. Stroma over stromasna benzeyebilir veya dezmoplastik olabilir. Vakalarn çounda benign veya borderline görünümlü alanlar mevcuttur (2). Müsinöz adenokarsinomlarn grade'lemesinde GOG (Gynecologic Oncology Group) kriterleri uygulanr : Grade 1 veya iyi differansiye karsinomlarda iki veya daha fazla hücre tabakasndan oluan epitelyal stratifikasyon, belirgin sitolojik atipi veya stromal invazyon ile birlikte dezmoplastik stromal yant vardr. Solid pattern %5’den azdr.Stromal invazyon vardr veya yoktur. Grade 2 veya orta derecede differansiye karsinomlarda daha kompleks ve küçük glandlar mevcuttur. Stratifikasyon artmtr ve solid alanlar %5- 50 arasnda görülür. Grade 3 veya az differansiye karsinomlar solid tümörün büyük tabakalarndan oluur. Glandlar izlenmez. Sitolojik atipi belirgindir, multinükleer tümör dev hücreleri sklkla vardr (20).
Müsinöz over karsinomlarnn en önemli ayrc tans metastatik müsinöz karsinomlardr ve klinik olarak primer over tümörü olarak sunulabilir. Orjini genellikle kaln barsak, appendiks, pankreas, safra yolu, mide veya servikstir. Primer müsinöz karsinomlarn yaygn ekli ekspansil invazyon patterni ve kompleks papiller patterndir. Metastatik müsinöz karsinomlarn yaygn ekli bilateralite, mikroskopik olarak multinodüler geliim patterni, histolojik olarak yüzey implantlar ve vasküler invazyondur (2).
Kodon 12/13 KRAS mutasyonlar sklkla artmtr. KRAS mutasyonal aktivasyonu müsinöz ovarian tümörigenezin erken kantdr. Müsinöz borderline tümörlerde KRAS mutasyonu müsinöz kistadenomlardan daha sktr fakat müsinöz karsinomlardan daha azdr (2).
Prognoz: Klinik kriterler: Evre I müsinöz karsinomlar çok iyi prognozludur. Bununla birlikte ekstraovarian yaylmda prognoz çok kötüdür (2).
Histopatolojik kriterler: Müsinöz karsinomlarda grade’in cerrahi evreden bamsz olarak tedaviye cevabn yada davrann göstergesi olmad gösterilmitir. nfiltratif stromal invazyon varl biyolojik olarak expansil invazyondan daha agresiftir. 10 mm²’den daha küçük, tek invaziv odak varsa mikroinvaziv olarak deerlendirilir ve bu vakalarda sonuç iyidir (2).
18
görülenden daha büyük müsinöz tipte hücrelerin epitelyal proliferasyonunu gösterir, fakat kantlanm stromal invazyon yoktur. Epitelyal komponent intestinal tipe benzer, hemen hemen daima goblet hücreleri içerir. Genellikle nöroendokrin hücreler ve nadiren Paneth hücreleri içerir. Müsinöz borderline tümörlerin %85- 90’n oluturur (2).
Makroskopik olarak yaklak %5’i bilateraldir ve genellikle büyük, multiloküler yada uniloküler kistik kitlenin içeriinde sulu veya yapkan mukoid materyal bulunur. Kist duvarnda kadifemsi siil benzeri çknt olabilir. Kanamal, nekrotik, solid veya papiller alanlar bazen bulunur (2).
Mikroskopik olarak müsinöz kistadenoma benzeyen alanlar sktr. Borderline alanlarda kisti döeyen hücrelerde sralanma art (genellikle 3 tabakadan fazla deildir) ve minimal stromal destek içeren ip eklinde intrakistik papiller yaplar vardr. Nükleus kistadenomlardan hafifçe büyüktür ve mitoz artmtr. Goblet hücreleri ve bazen Paneth hücreleri bulunur. Görüntü batan baa hiperplastik veya adenomatöz kolonik polipe benzer. Bazen yada daha sk olarak intestinal tipte borderline tümörlerin kist duvarn döeyen epitelyal hücreler sitolojik olarak malign görünümlü olabilirler ve solid, papiller veya kribriform patternde 4 veya daha fazla tabaka halinde sralanma art olabilir. Bu durum intraepitelyal karsinom içeren borderline tümör olarak tanmlanr (2).
Prognoz: Evre I tümörler overde snrldr ve prognoz çok iyidir, nadiren rekürrens bildirilmitir. ntestinal tipte müsinöz borderline tümörlerin çouna yakn psödomiksoma peritonei ile ilikilidir. leri evre vakalarda metastazlar psödomiksoma peritoneiden ziyade sklkla invaziv pelvik veya abdominal implantlar eklindedir. Bu vakalarda prognoz metastatik over müsinöz karsinomlarna benzer (2).
Müsinöz Borderline Tümör,Endoservikal Benzeri Düük malign potansiyelli over tümörleri benign karlnda görülenden
daha büyük müsinöz tipte hücrelerin epitelyal proliferasyonunu gösterir. Fakat destrüktif stromal invazyon yoktur. Müsinöz epitelyal hücreler endoservikal epitele benzer. Müsinöz borderline tümörlerin %10-15’idir (2).
Makroskopik olarak genellikle multiloküler veya uniloküler kistik kitlenin içerii sulu veya yapkan mukoid materyaldir. Kanamal, nekrotik, solid yada papiller alanlar olabilir. ntestinal tipten küçüktürler. Vakalarn yaklak %40’ bilateraldir. Abdominal veya pelvik implantlarla birlikte olabilir (2).
Mikroskopik olarak intestinal tipten fark intrakistik büyüyen seröz borderline tümöre benzeyen geni, ikin papiller yaplar içermesidir. Papiller yapy döeyen epitelyal hücreler kolumnar müsinöz hücrelerdir ve eozinofilik sitoplazmal, yuvarlak hücrelerdir. Hücre kümelerinde belirgin sralanma art sklkla tespit edilir. Nükleus sadece hafifçe atipiktir. Karakteristik olarak bir hayli akut inflamatuar hücreler papillalarda veya serbest ekstrasellüler yüzeyde bulunur (2).
Prognoz: Abdominal veya pelvik implantlarla birlikte olabilir fakat klinik olarak yava seyirlidir (2).
19
Hemen hemen daima goblet hücreleri içerir, genellikle nöroendokrin hücreler ve Paneth hücreleri içerir (2).
Makroskopik olarak müsinöz kistadenomlar genellikle büyük, unilateral, multiloküler veya uniloküler kistik kitlelerdir. çeriinde sulu veya koyu mukoid materyal bulunur. Kistadenofibromlar ve adenofibromlar ksmen yada tamama yakn solid olup küçük kistlerdir (2).
Mikroskopik olarak benign müsinöz tümörler kistadenomlar, kistadenofibromlar ve adenofibromlar içerir. Müsinöz kolumnar epitelle döeli gland ve kistlerden oluur. Hücresel sralanma art minimaldir ve nükleus bazalde lokalizedir. Atipi yoktur veya çok hafiftir. Kistadenomlarda müsin ekstravazasyonu olabilir, stromal reaksiyon olur veya olmaz. %3-5 vakada ayn tarafta dermoid kist bulunur. Sk olmayarak müsinöz adenofibromlarda fibromatöz stroma baskndr (2).
OVER KANSERLERNDE PROGNOSTK FAKTÖRLER Özellikle tümör FIGO evresi, cerrahi rezeksiyon sonras rezidüel tümör
volümü, differansiasyon derecesi (histolojik grade) ve tan anndaki yan prognostik faktör kriterlerini tamamladklar kantlanmtr (21,22).
20
OVER TÜMÖRLERNN TNM VE FIGO KLASFKASYONU* T-Primer Tümör TNM / FIGO
TX Primer tümör deerlendirilememitir.
T1 I Tümör overlere snrldr.
T1a IA Tümör bir overe snrl, kapsül intakt, over yüzeyinde tümör yok, asit ya da batn ykama svsnda malign hücre yok.
T1b IB Tümör her iki overe snrl, kapsül intakt, over yüzeyinde tümör yok, asit ya da batn ykama svsnda malign hücre yok.
T1c IC Tümör bir ya da her iki overe snrldr. Kapsül ruptürü, over yüzeyinde tümör varl, asit ya da batn ykama svsnda malign hücre varlndan herhangi birinin varl.
T2 II Tümör bir ya da her iki overdedir. Pelvik yaylm mevcuttur
T2a IIA Uterus ve/veya tubada tümör yaylm ve/veya tümör implant. Asit svsnda ya da batn ykama svsnda malign hücre yok.
T2b IIB Dier pelvik dokulara yaylm, asit veya batn ykama svsnda malign hücre yok.
T2c IIC Pelvik yaylm (2a veya 2b) ve asit veya batn ykama svsnda malign hücre varl.
T3 ve/veya N1
III Tümör bir yada her iki overdedir ve pelvis dnda intraperitoneal metastazlar mevcuttur ve/veya bölgesel lenf nodlar tutulmutur. Karacier kapsül metastaz T3/stage III olarak kabul edilir.
T3a IIIA Mikroskopik olarak periton metastaznn varl.
T3b IIIB Makroskopik olarak 2 cm'den küçük periton metastaznn varl.
T3c ve/veya N1
IIIC Makroskopik olarak 2 cm'den büyük periton metastaznn varl ve/veya bölgesel lenf nodu metastaz.
M1 IV Uzak metastaz mevcuttur (peritoneal metastaz kabul edilmez), Karacier parenkim metastaz M1/Evre IV, pozitif plevral effüzyon MI/Evre IV kabul edilir .
21
N-Bölgesel lenf Nodlar NX Bölgesel lenf nodlar deerlendirilememekte. N0 Bölgesel lenf nodu metastaz yok. N1 Bölgesel lenf nodu metastaz mevcut . M-Uzak metastaz MX Uzak metastaz deerlendirilememekte. M0 Uzak metastaz yok. M1 Uzak metastaz mevcut .
EVRE GRUPLARI Evre IA T1a N0 M0 Evre IB T1b N0 M0 Evre IC T1a N0 M0 Evre IIA T2a N0 M0 Evre IIB T2b N0 M0 Evre IIC T2c N0 M0 Evre IIIA T3a N0 M0 Evre IIIB T3b N0 M0 Evre IIIC T3c N0 M0 Herhangi bir T N1 M0 Evre IV Herhangi bir T Herhangi bir N M1 * : TNM/FIGO Evreleme Sistemi-2002 (2).
22
P 53 P53 geni 17. kromozomun ksa kolunda (17p) lokalizedir. nsan
kanserlerinde en sk görülen genetik anormalliktir (23,1). 393 aminoasit içeren, 53 kDa arlnda bir tümör süpresör gendir. mmünohistokimyasal olarak saptanabilmektedir (24). p53 tümör süpresör proteinin transkripsiyonel aktivitesi hücre büyümesi, apopitozis ve tümör ilerlemesinin düzenlenmesinde çok önemlidir. p53 tümör süpresör proteinin mutasyonu kanser orjininde önemli rol oynar (25). yonize radyasyonun neden olduu DNA hasarna cevap olarak hücre siklüsü ilerlemesi ve apopitozisi kontrol eden yolu düzenleyen tümör süpresör gen p53 aktive olur (26). Wild tip p53 çok ksa yarlanma ömrüne sahiptir ve hücre proliferasyonu ve transformasyonunda inhibitör etkilidir. Bu genin mutasyonu sonucu mutant p53 proteini oluur. Wild tip p53'e göre oldukça uzun yarlanma ömrüne sahiptir ve süpresör fonksiyonu yoktur. Mutasyone p53 proteini tümör hücrelerinde intranükleer yerlemitir ve immünohistokimyasal olarak tespit edilir. Benign tümörlerde ve borderline tümörlerde genellikle p53 negatiftir (27).
P53 gen aktivasyonunun homozigot kayb her tip kanserde görülür. P53 proteininin major fonksiyonel aktivitesi hücre siklusunu durdurmak ve DNA hasarna cevap olarak apopitozisi balatmaktr. Fizyolojik durumda yarlanma ömrü ksadr (yaklak 20 dakika) (23). Normal over dokusunda P53 protein saptanmtr. Gastrointestinal sistem karsinomlar, AC karsinomlar, melanom, over karsinomlar, meme karsinomlarnn büyük ksmnda ve premalign lezyonlarn bazlarnda P53 immünreaksiyonu saptanabilir. Over karsinomlarnda P53 mutant protein prognostik belirleyici olarak deerli bulunmutur (28). Kanser hücrelerinde wild tip p53 fonksiyonunun kayb tümör büyümesinin daha agresif olmasna ve standart tedaviye cevabn yetersizliine neden olabilir. p53'ün 4000'den fazla mutasyonu tanmlanmtr (29). Borderline epitelyal over tümörlerinin %89.5’inde P53 immünreaktivitesi saptanmamtr (30). P53 immünreaktivitesi kötü prognoz göstergesidir (29,31). Bir çalmada P53 immünreaktivitesi papiller seröz karsinomlarda %62, borderline seröz tümörlerde ise %6 orannda bulunmutur (32). P53 mutasyonu invaziv seröz karsinomlu hastalarn yaklak %50-60’nda mevcuttur ve heterozigot kayp (LOH) yaygndr. P53 mutasyonu ve P53 bölgesinde heterozigot kayp (LOH) adenom ve atipik proliferatif (borderline) seröz tümörlerde sk deildir (1). Seröz ve müsinöz tipte atipik prolifere tümörlerde sadece çok nadir P53 mutasyonu mevcuttur. P53 proteini güçlü immünojeniktir (1).
p53 geni insan kanserlerinde tespit edilen en sk mutasyone gendir. p53 proteini hücre siklusunun kontrolü ile ilikilidir. Birkaç raporda wild tip p53 ekspresyonunun transforme hücre klonunda hücre büyümesini inhibe edebildii gösterilmitir. Özellikle G1 fazn bloke ettii. Wild tip gen büyüme süpresör gen olarak fonksiyonu tanmlanmtr ve birçok kanser hücre klonunda wild tip p53'ün büyümeyi durdurduu tanmlanmtr (33).
COX 2 COX-2 enzimi ile insan kanserleri arasndaki iliki 1994'de kolorektal
karsinomlarda COX-2 mRNA düzeylerinin belirgin artt tespit edildiinde rapor edilmitir (34). Cylooxygenase (COX) araidonik asitden prostoglandin sentezinde hz snrlayc enzimdir (4,35). Ve birçok tümörde sakalm, invazyon, metastaz, proliferasyon indüksiyonu ile tümör geliimine karr. Sonuçlanm raporlarda over kanserlerinde COX-2 ekspresyonu artmtr (35). COX-2 ekspresyonunun
23
COX-2 spesifik NSAD'larn kolon tümör formasyonu ve progresyonunun skln azaltmada etkili ilaçlar olduu gösterilmitir (39). Selektif COX-2 inhibitörleri familyal adenomatöz polipozis hastalarnn kolorektal poliplerinin saysn azaltmtr ve hayvan deneylerinde tümör metastaz ve büyümesini azaltmtr (40). Celecoxib insan meme kanser hücrelerinde hücre büyümesi ve proliferasyonunu güçlü olarak basklamtr. Antitümör etkisinin mekanizmas COX-2 ekspresyonu üzerinden etkilidir. Celecoxibin tümör dokusundaki vaskülariteyi dramatik olarak azaltt görülmütür (41).
CD34 110 kDa molekül arlnda bir glikoprotein olan CD34'ün fonksiyonu
bilinmiyor. Hematopoetik kök hücre, endotel, Cajal'n interstisyel hücreleri ve dermisde dentritik hücrelerde eksprese olur. Kan damarlar, sinir klflar çevresinde eksprese olur (42). Normal dokuda, benign ve malign proliferasyonlarda vasküler endotelyal hücrelerde sitoplazmik membran/ sitoplazmada reaksiyon gösteren bir antikordur (43). CD34 endotelyal progenitörlerde ve hematopoetik öncüllerde pozitiftir (44).
Tümörün anjiogenezisinin derecesine deer biçmek mikrodamar younluu (MDY) ile olur. Multivariete analizlerinde meme kanserlerinde sakalm yönünden en kesin prognostik belirleyici olduu tespit edilmitir. Birçok çalmada prognoz üzerinde tümör anjiogenezinin etkisinin belirlenmesi ve MDY'nun ölçümünde yüksek damar younluu (YDY) bölgesi kullanlr. Over kanserlerinde MDY ve VEGF ekspresyonunun derecesi kötü prognozla direkt ilikilidir (45).
24
ANJOGENEZ Primer vasküler pleksus olutuktan sonra orijinal damarlarn
tomurcuklanmas ile yeni damarlarn geliimi anjiogenez olarak adlandrlr (46). Anjiogenezis önceden varolan damarlardan filizlenerek yeni kan damar gelimesi sürecidir. Erikinlerde endotelyal kök hücre tanmlanmtr. Normal ve tümör neoanjiogenezi gibi patolojik durumlarda yeni kan damar formasyonuna itirak ettii gösterilmitir. Endotelyal kök/progenitör hücrelerin kayna kemik iliidir (47). Bir çalmada endotelyal hücre kültürü sonras büyüyen endotelyal hücreler tipik kaldrm ta morfolojisindedir. Hücreler vWF ve endotelyal markerler, örnein; PIH12, CD36, trombomodulin, flk-1, VE-cadherin, PECAM-1, CD34 ve integrin α pozitifdir (48).
Anjiogenez kanser geliimi sürecinde kritik admdr. Tümör neovaskülarizasyonu ile invazyon ve metastaz riski arasnda güçlü balant olduu gösterilmitir. Anjiogenez genellikle düük oksijen konsantrasyonuna cevap olarak görülür (3). 1971'de Folkman tümör büyümesinin anjiogeneze baml olduunu öne sürmütür (49,50). Tümörler 1-2 mm’lik bir çapa ulaana kadar tüm ihtiyaçlarn diffüzyonla salarlar ancak daha fazla büyümeleri anjiogenezle salanan yeterli kan akmna baldr (51). Tümör kanlanmazsa büyüyemez çünkü hipoksinin indükledii hücre ölümü olur (23). Tümörün beslenmesinde gerekli olduu için tümör, konakçnn kan damarlarnn büyümesini stimüle eder (23).
VEGF overde normal ve anormal anjiogenezin düzenlenmesinde en önemli rolü oynar. Anjiogenezin balamas en az 3 süreçten oluur. 1-Önceden varolan damarlarn bazal membrannda incelme 2-Endotelyal hücrelerin varolan damarlardan anjiogenik uyarya doru göçü 3-Endotelyal hücrelerin proliferasyonu (52). Anjiogenez sadece tümörün büyümesi deil ayn zamanda metastaz için de gereklidir (53). Anjiogenez tümörün metastaz sürecinin bir bölümünde ie karmaktadr. Tümörün yeni vasküler yapsndaki prolifere olan kapillerler zayftr ve bazal membran bütünlüü yoktur. Bu da tümör hücrelerinin dolama geçiini salar (53). Over karsinomlarnda anjiogenez evre, grade ve sakalm ile ilikili bulunmutur (1). Artm peritümöral damar younluunun kötü prognoz göstergesi olduuna inanlr (16). Over kanserlerinde tümör yaylm ve büyümesinde anjiogenez major rol oynar (54). Solid tümörler hipoksiye bal oluan anjiogenez olmadan 1-3 mm³'ün ötesine büyüyemezler. Tümör mikrovaskülaritesi immatür ekil gösterir. Perisit tabakasnn tümüyle yokluu veya kesintili olmas görülür (55). nsan overlerinde anjiogenezin kontrolü VEGF aracl iledir. Balca büyük preovulatuar follüküllerden eksprese edilir. Bir de d korteksden. VEGF hipoglisemi ve hipoksi ile indüklenir. Karakteristik olarak solid tümörlerde ar beslenme eksiklii durumu VEGF indüksiyonuna yardm eder (56).
25
MATERYAL VE METOD MATERYAL
Ariv kaytlar incelenerek 1996-2005 tarihleri arasnda Salk Bakanl Taksim Eitim ve Aratrma Hastanesi Patoloji Klinii’nde tan alm toplam 50 adet primer seröz ve müsinöz over tümörü vakas tespit edildi. Vakalarn H&E ile boyal preparatlar ve parafin bloklar çkarld. H&E ile boyal preparatlar tekrar deerlendirildi ve çalma kapsamna alnacak parafin bloklar belirlendi. 17 adet seröz adenokarsinom, 3 adet müsinöz kistadenokarsinom, 6 adet borderline seröz tümör, 4 adet borderline müsinöz tümör, 10 adet benign seröz kistadenom ve 10 adet benign müsinöz kistadenom vakas çalma kapsamna alnd.
Ariv kaytlarndan vakalarn dosyalarna ulald, evre, klinik bulgular ve sakalm açsndan deerlendirildi. Sakalm yönünden 33 hastann son durum bilgilerine ulalabildi.
METOD MMÜNOHSTOKMYA
• Seçilen parafin bloklardan elde edilen 5 µm’lik kesitler önceden poly-L-Lysin ile kaplanm lamlara alnd. Kesitler bir gece 56 Cº’lk sda etüvde bekletildi. • Deparafinizasyon ilemi için etüvden alnan kesitler 30 dakika süresince 5 ayr ale ksilolden geçirildi. • Daha sonra derecesi azalan alkollerden 20 dakikada geçirilen kesitler distile suyla ykand. • Antijen retrieval amacyla plastik taycya alnan kesitler, kesit yüzeyini örtecek ekilde pH 6 sitrat buffer solüsyonu içine yerletirildi. 3 kez 5’er dakikalk sürelerle toplam 15 dakika mikrodalga frnda okland. • Oda scaklnda 20 dakika bekledikten sonra kesitler distile suyla ykand. Dokularn etraf hidrofobik kalem ile çizildi ve kesitler PBS (phosphate buffered saline) ile ykand. • Dokudaki endojen peroksidaz aktivitesini önlemek için kesitler üzerine %3’lük hidrojen peroksit çözeltisi damlatp 20 dakika beklendi. • Kesitler tekrar PBS ile ykanp nonspesifik balanmalar önlemeye yönelik 10 dakika blokaj (Ultra V Block, Lab Vision Corp., USA, REF: TA-125-UB) uyguland ve sonrasnda distile suyla ykand. • Ardndan 4 ayr PBS banyosunda hzl bir ekilde ykanan kesitler p53 Ab-5 Mouse monoclonal antibody (Lab Vision Corp.-Neo Markers, Fremont CA, USA, Cat No:MS-186-R7, Clone DO-7, 1:100 dilüsyon orannda 60 dakika), COX-2 Rabbit monoclonal antibody (Lab Vision Corp, Fremont CA, USA, Cat No:RM- 9121-R7, Clone SP21, 1:100 dilüsyon orannda 30 dakika), CD34 Ab-1 Mouse monoclonal antibody (Lab Vision Corp.-Neo Markers, Fremont CA, USA, Cat No:MS-363-R7, Clone QBEnd/10 30 dakika) ile inkübe edildi. • Tekrar 4 ayr PBS banyosunda 10 dakika ykand ve üzerine sekonder antikorlar Biotinylated Goat Anti-Polyvalent (Lab Vision Corp., USA, REF:TP-125-BN) uyguland ve 25 dakika bekletildi. • Kesitler tekrar 4 ayr PBS banyosunda ykand ve kesitlerin üzerine immünreaksiyonu gözlemlemek için iaret (label) olarak Large Volume Streptovidin Peroksidaz (Lab Vision Corp., USA REF:TS-125-HR) damlatlarak 25 dakika beklendi. • PBS ile ykanan kesitlerin üzerine immünreaksiyonu gözlemlemek için AEC kromojen sistemi (Lab Vision Corp. Large Volume AEC substrate system, USA,
26
REF:TA-125-HAS) kullanld. 20 µl AEC kromojen, 1 ml AEC substrat kartrldkdan sonra kesitlere 15 dakika süreyle uyguland. • Daha sonra kesitler distile su ile ykanp zt boya olarak 3 dakika hematoksilen ile boyand. • Kapama maddesi damlatlarak kesitler kapatld.
Pozitif kontrol olarak P53 ve COX-2 için rektal adenokarsinoma ait parafin blok CD34 için lobüler kapiller hemanjioma ait parafin blok kullanld.
mmünreaktivitenin Deerlendirilmesi P53'ün deerlendirilmesinde herhangi bir düzeydeki nükleer boyanma
immünreaktif olarak deerlendirildi ve epitelyal komponentte immünreaktivitenin en youn olduu alanlar x40 ve x100 objektifler kullanlarak belirlendi. Saymn yaplaca alanlar seçilirken en youn boyanmann olduu alanlar seçildi. Daha sonra x400 objektif kullanlarak bir büyük büyütme alanndaki tüm neoplastik hücreler ve immünreaktivite gösteren neoplastik hücreler saylarak toplam 100 tümör hücresindeki pozitif reaksiyon veren hücreler saptand ve 100 hücrede pozitif boyanm hücre says olarak hesapland. p53 ≥%25 ise pozitif kabul edildi (4).
COX-2'nin deerlendirilmesinde saym ileminde herhangi bir düzeydeki sitoplazmik ve/veya membranöz boyanma immünreaktif olarak deerlendirildi. Hesaplamada 2 farkl yöntem kullanld; Öncelikle epitelyal komponentte immünreaktivitenin en youn olduu alanlar x40 ve x100 objektifler kullanlarak belirlendi. Saymn yaplaca alanlar seçilirken en youn boyanmann olduu alanlar seçildi. Daha sonra x400 objektif kullanlarak bir büyük büyütme alanndaki tüm neoplastik hücreler ve immünreaktivite gösteren neoplastik hücreler saylarak toplam 100 tümör hücresindeki pozitif reaksiyon veren hücreler saptand ve 100 hücrede pozitif boyanm hücre says olarak hesapland. COX-2 ≥%30 ise pozitif kabul edildi (4). Dier yöntemde ise tümör blou alannda immünreaktivite gözlenen alann oran belirlendi. COX-2 >%10 ise pozitif kabul edildi (58,64).
Mikrodamar younluunun (MDY) belirlenmesinde CD34 ile boyal kesitlerin ilk deerlendirilmesi x40 ve x100 büyütme ile yapld ve bu büyütme altnda en youn damarlanma gösteren 3 alan seçildi. Kahverengi boyanma gösteren tek endotel hücre veya hücre kümesi ve mikrodamarlar sayld. Dallanma gösteren yaplar tek damar olarak sayld. Saylacak mikrodamar yaplarn belirlerken lümen veya lümen içinde eritrosit varl art aranmad. x200 büyütme altnda 3 alanda saym ilem yapld ve bu 3 alann ortalamas alnd. MDY ≥60 ise yüksek, <60 ise düük MDY olarak gruplandrld (50,67). ncelemede Olympus BX50 k mikroskopu kullanld. x200 büyütme alan 0.607 mm²'dir.
statistiksel Deerlendirmeler statistiksel deerlendirme SPSS 11.5 program kullanlarak yapld. Niteliksel
verilerin karlatrlmasnda Ki-kare testi kullanld. Ortalama deerlerin hesaplanmasnda Oneway testi ve T testi kullanld. Ortalama deerlerin gruplar aras karlatrlmasnda Anova testi kullanld. Parametrelerin gruplar aras karlatrlmasnda Post Hoc testi ve bamsz örneklem testi kullanld. Parametrelerin birbirleriyle ilikisini deerlendirmede Nonparametrik korelasyon testi ve bivariate korelasyon testi kullanld. Sakalm için Kaplan Meier analizi kullanld. Sonuçlar %95'lik güvenlik aralnda, anlamllk p<0,05 düzeyinde deerlendirildi.
27
BULGULAR 1996-2005 yllar arasnda Taksim Eitim ve Aratrma Hastanesi Patoloji
Bölümü'ne gelen 17 adet seröz karsinom, 6 adet seröz borderline tümör, 10 adet seröz kistadenom, 3 adet müsinöz karsinom, 4 adet müsinöz borderline tümör ve 10 adet müsinöz kistadenom olgusuna ait bloklar incelemeye alnmtr. Seçilen her bloa COX-2, p53 ve CD34 immünhistokimya boyalar uygulanmtr.
Toplam 50 adet yüzey epiteli kaynakl over tümörü olgusundan 35'inde
(%70) COX-2 pozitif boyanma görüldü. 19'unda (%38) p53 pozitif boyand. 25 (%50) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan %38 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %48 izlendi. Ortalama p53 %25 ve ortalama MDY 61 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta 14, en yal hasta 78 yanda olup ortalama ya 49.5'dir. Tümör çap en az 1 cm, en çok 44 cm olup ortalama tümör çap 11.7 cm'dir. COX-2 pozitif 35 vakann 10'unda (%29) p53 pozitif olup 18'inde (%51) MDY ≥60'dr. p53 pozitif 19 vakann 10'unda (%53) COX-2 pozitif olup 11'inde (%58) MDY ≥60'dr. MDY ≥60 olan 25 vakann 18'inde (%72) COX-2 pozitif olup 11'inde (%44) p53 pozitifdir.
17 adet seröz karsinom olgusundan 8'inde (%47) COX-2 pozitif boyanma
görüldü. 14'ünde (%82) p53 pozitif boyand. 13 (%76) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan seröz kanserlerde %25 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %35 izlendi. Ortalama p53 %62 ve ortalama MDY 69 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta 42, en yal hasta 72 yanda olup ortalama ya 57'dir. Tümör çap en az 3.5 cm, en çok 18 cm olup ortalama tümör çap 10 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥ 60 Erken evre (FIGO I-II) 6 4(%67) 6(%100) 5(%83) ieri evre (FIGO III-IV) 11 4(%36) 8(%73) 8(%73) >55 ya 9 5(%56) 8(%89) 7(%78) >10 cm tm çap 7 4(%57) 7(%100) 6(%86) Bilateral 13 6(%46) 11(%85) 10(%77) Yaayan(bilinen) 3 1(%33) 3(%100) 3(%100) Exitus(bilinen) 2 0(%0) 1(%50) 1(%50) Histolojik Grade-1 2 1(%50) 1(%50) 1(%50) Histolojik Grade-2 12 5(%42) 11(%92) 9(%75) Histolojik Grade-3 3 2(%67) 1(%33) 3(%100) LN met. 3 3(%100) 2(%67) 3(%100) Omentum met. 11 3(%27) 7(%64) 8(%73) Batn svsnda malign hücre 10 3(%30) 7(%70) 7(%70)
Tablo 1:Seröz karsinom vakalarnda boyanma ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi. Ksaltmalar:LN:Lenf nodu, Met:Metastaz.
28
6 adet seröz borderline tümör olgusundan 5'inde (%83) COX-2 pozitif boyanma görüldü. 1'inde (%17) p53 pozitif boyand. 1 (%17) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan seröz borderline tümörlerde %37 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %47 izlendi. Ortalama p53 %6 ve ortalama MDY 43 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta 23, en yal hasta 58 yanda olup ortalama ya 43'dür. 1 vakada (%17) mikroinvazyon mevcuttur. Tümör çap en az 3 cm, en çok 34 cm olup ortalama tümör çap 18 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥60 Erken evre 6 5(%83) 1(%17) 1(%17) >55 ya 2 2(%100) 0(%0) 1(%50) >10 cm 4 3(%75) 0(%0) 1(%25) Bilateral 1 1(%100) 0(%0) 1(%100) Yaayan 5 4(%80) 1(%20) 1(%20) Omentumda implant 1 1(%100) 0(%0) 1(%100) Batn svsnda epitelyal hücre 3 2(%67) 0(%0) 1(%33)
Tablo 2:Seröz borderline tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi.
Rastlantsal olarak seçilen 10 adet seröz kistadenom olgusundan 5'inde (%50) COX-2 pozitif boyanma görüldü. 4'ünde (%40) p53 pozitif boyand. 1 (%10) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan seröz kistadenomlarda %17 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %33 izlendi. Ortalama p53 %16 ve ortalama MDY 44 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta 14, en yal hasta 78 yanda olup ortalama ya 43'dür. Tümör çap en az 1 cm, en çok 13 cm olup ortalama tümör çap 6 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY >60 >55 ya 4 2(%50) 2(%50) 0(%0) >10 cm 2 1(%50) 0(%0) 1(%50) Bilateral 3 1(%33) 3(%100) 0(%0)
Tablo 3:Seröz kistadenomlarda boyanma ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi.
3 adet müsinöz kistadenokarsinom olgusundan 3'ünde (%100) COX-2 pozitif
boyanma görüldü. 3'ünde p53 negatif boyand. 3 (%100) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan müsinöz kistadenokarsinomlarda %77 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %83 izlendi. Ortalama p53 %0 ve ortalama MDY 84 olarak bulundu. Tan annda hastalar 52-60 ya arasnda olup ortalama ya 56'dr. Tümör çap en az 8 cm, en çok 20 cm olup ortalama tümör çap 15 cm'dir.
29
Vaka Says COX-2 (+) MDY ≥60 Erken evre 2 2(%100) 2(%100) ileri evre 1 1(%100) 1(%100) >55 ya 2 2(%100) 2(%100) >10 cm 2 2(%100) 2(%100) Exitus 1 1(%100) 1(%100) H.G-1 2 2(%100) 2(%100) H.G-2 1 1(%100) 1(%100) Omentum met 1 1(%100) 1(%100)
Tablo 4:Müsinöz karsinom vakalarnda boyanma ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi. Ksaltmalar:H.G:Histolojik Grade, Met:Metastaz.
4 adet müsinöz borderline tümör olgusundan 4'ünde (%100) COX-2 pozitif boyanma görüldü. 4'ünde p53 negatif boyand. 4 (%100) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan müsinöz borderline tümörlerde %55 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %6 izlendi. Ortalama p53 %0 ve ortalama MDY 99 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta 20, en yal hasta 51 yanda olup ortalama ya 41'dir. 1 vakada (%25) mikroinvazyon mevcuttur. Tümör çap en az 7 cm, en çok 30 cm olup ortalama tümör çap 19 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) MDY >60 Erken evre 4 4(%100) 4(%100) >10 cm 3 3(%100) 3(%100) Yaayan 4 4(%100) 4(%100)
Tablo 5:Müsinöz borderline tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi.
Rastlantsal olarak seçilen 10 adet müsinöz kistadenom olgusundan 10'unda (%100) COX-2 pozitif boyanma görüldü. 10'unda p53 negatif boyand. 3 (%30) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan müsinöz kistadenomlarda %65 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %70 izlendi. Ortalama p53 %3 ve ortalama MDY 55 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta 34, en yal hasta 70 yanda olup ortalama ya 49'dur. Tümör çap en az 1.5 cm, en çok 44 cm olup ortalama tümör çap 13 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) MDY >60 >55 ya 4 4(%100) 1(%25) >10 cm 3 3(%100) 0(%0)
Tablo 6:Müsinöz kistadenomlarda boyanma ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi.
30
Malign Borderline Benign Vaka Says 20 10 20 COX-2(+) 11(%55) 9(%90) 15(%75) p53(+) 14(%70) 1(%10) 4(%20) MDY≥60 16(%80) 5(%50) 4(%20) >55 ya 11(%55) 2(%20) 8(%40) Bilat V.S 13(%65) 1(%10) 3(%15) Unilat V.S 7(%35) 9(%90) 17(%85) Tm çap >10 cm 9(%45) 7(%70) 5(%25) Yaayan(Bilinen) 3(%50) 9(%100) 18(%100) Exitus(Bilinen) 3(%50) - - Asit(+) 10(%50) 3(%30)* LN met(+) 3(%15) 0(%0) Omentum met(+) 12(%60) 1(%10)** Erken evre 8(%40) 10(%100) leri evre 12(%60) 0(%0) H.G-1 4(%20) H.G-2 13(%65) H.G-3 3(%15)
Tablo 7:Malign, Borderline ve Benign gruplarn özellikleri. Ksaltmalar: Biat:Bilateral, Unilat:Unilateral, V.S:Vaka Says, *:Batn svsnda epitelyal hücreler, **:Omentumda epitelyal implant, met:Metastaz, H.G:Histolojik Grade.
Gruplarn Pozitiflik Oran
Vaka Gruplar
Po zi
tif lik
O ra
Grafik 1:Vaka gruplarnda COX-2, p53 pozitiflik ve MDY≥60 oranlar. Ksaltmalar: SK:Seröz Karsinom, MK:Müsinöz Karsinom, SBT:Seröz Borderline Tümör, MBT:Müsinöz Borderline Tümör, SKA:Seröz Kistadenom, MKA:Müsinöz Kistadenom.
31
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Grafik 2:Gruplarda pozitiflik oranlar.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥60 Erken evre 8 6(%75) 6(%75) 7(%88) ileri evre 12 5(%42) 8(%67) 9(%75) >55 ya 11 7(%64) 8(%73) 9(%82) >10 cm 9 6(%67) 7(%78) 7(%78) Bilateral 13 6(%46) 11(%85) 10(%77) Yaayan 3 1(%33) 3(%100) 3(%100) Exitus 3 1(%33) 1(%33) 2(%67) H.G-1 4 3(%75) 1(%25) 3(%75) H.G-2 13 6(%46) 11(%85) 10(%77) H.G-3 3 2(%67) 1(%33) 3(%100) LN met 3 3(%100) 2(%67) 3(%100) Om met 12 4(%33) 7(%58) 9(%75) Batn svsnda malign hücre 10 3(%30) 7(%70) 7(%70)
Tablo 8:Malign tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi Ksaltmalar:H.G:Histolojik Grade, LN:Lenf Nodu, Met:Metastaz, Om:Omentum.
32
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥60 Erken evre 10 9(%90) 1(%10) 5(%50) >55 ya 2 2(%100) 0(%0) 1(%50) >10 cm 7 6(%86) 0(%0) 4(%57) Bilateral 1 1(%100) 0(%0) 1(%100) Yaayan 9 8(%89) 1(%11) 5(%56) Om met 1 1(%100) 0(%0) 1(%100) Batn svsnda epitelyal hücre 3 2(%67) 0(%0) 1(%33)
Tablo 9:Borderline tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi Ksaltmalar: Om:Omentum, Met:Metastaz.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥60 >55 ya 8 6(%75) 2(%25) 1(%13) >10 cm 5 4(%80) 0(%0) 1(%20) Bilateral 3 1(%33) 3(%100) 0(%0)
Tablo 10:Benign tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik parametrelerle ilikisi.
statistiksel deerlendirmeler malign-borderline ve benign vakalar arasnda ayrca seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasnda yaplmtr. Ancak vaka saylarnn yetersizlii nedeni ile alt gruplar arasnda istatistiksel deerlendirme yaplamamtr.
20 adet malign vakadan 11'inde (%55) COX-2 pozitif, 10 adet borderline vakadan 9'unda (%90) COX-2 pozitif, 20 adet benign vakadan 15'inde (%75) COX-2 pozitif olup malign-borderline ve benign vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare testi, p:0,117).
20 adet malign vakadan 14'ünde (%70) p53 pozitif, 10 adet borderline tümörden 1'inde (%10) p53 pozitif, 20 adet benign vakadan 4'ünde (%20) p53 pozitif olup malign-borderline ve benign vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,001).
20 adet malign vakadan 16'snda (%80) MDY 60 ve üzerindedir, 10 adet borderline tümörden 5'inde (%50) MDY 60 ve üzerindedir, 20 adet benign vakadan 4'ünde (%20) MDY 60 ve üzerindedir. MDY'nun ≥60 olmas açsndan malign- borderline ve benign vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,002).
>55 ya açsndan malign-borderline ve benign vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare testi, p:0,182).
Bilateralite açsndan malign-borderline ve benign vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,001).
Tümör çap >10 cm olmas açsndan malign-borderline ve benign vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare testi, p:0,055).
Sakalm açsndan malign-borderline ve benign vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,001).
33
Erken evre ve ileri evre açsndan malign ve borderline vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Fisher's exact test, p:0,002).
Ortalama ya malign tümörlerde 57, borderline tümörlerde 42, benign tümörlerde 46 olup malign tümörler ile borderline tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Post Hoc testi, p:0,032).
Ortalama sakalm malign tümörlerde 21 ay, borderline tümörlerde 42 ay, benign tümörlerde 16.3 ay olup borderline tümörler ile benign tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Post Hoc testi, p:0,001).
Ortalama MDY malign tümörlerde 71, borderline tümörlerde 66, benign tümörlerde 50 olup malign tümörler ile benign tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Post Hoc testi, p:0,006).
Ortalama p53% malign tümörlerde %52, borderline tümörlerde %3, benign tümörlerde %10 olup malign tümörler ile benign tümörler arasndaki fark ve malign tümörler ile borderline tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Post Hoc testi, p:0,000).
Ortalama COX-2%Hücre malign tümörlerde %42, borderline tümörlerde %55, benign tümörlerde %52 olup malign-borderline ve benign tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Anova testi, p:0,413).
Ortalama COX-2%Alan malign tümörlerde %33, borderline tümörlerde %44, benign tümörlerde %41 olup malign-borderline ve benign tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Anova testi, p:0,621).
Ortalama tümör çap malign tümörlerde 10.7 cm, borderline tümörlerde 18.7 cm, benign tümörlerde 9.15 cm olup borderline tümörler ile benign tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Post Hoc testi, p:0,017).
Sakalm yönünden benign tümörlerin ve borderline tümörlerin %100'ü sa, malign tümörlerin %50'si sa olup fark istatistiksel olarak anlamldr (Log Rank - Mantel Cox testi, p:0,001).
34
Grafik 3:Malign over tümörlerinde sakalmn, borderline ve benign over tümörlerine göre anlaml olarak düük olduunu gösteren grafik (Kaplan Meier analizi) Ksaltmalar: Grup 0(pembe):Benign, Grup 1(sar):Borderline, Grup 2(mavi): Malign
Seröz Müsinöz Toplam Vaka Says 33 17 50 COX-2(+) 18(%55) 17(%100) 35(%70) p53(+) 19(%58) 0(%0) 19(%38) MDY≥60 15(%45) 10(%59) 25(%50) >55 ya 15(%46) 6(%35) 21(%42) Bilat V.S 17(%52) 0(%0) 17(%34) Unilat V.S 16(%48) 17(%100) 33(%66) Tm çap >10 cm 13(%39) 8(%47) 21(%42) Yaayan(Bilinen) 18(%90) 12(%92.3) 30(%90.9) Exitus(Bilinen) 2(%10) 1(%7.7) 3(%9.1)
Tablo 11:Seröz-müsinöz gruplar ve tüm vakalarn özellikleri.
35
COX-2 pozitiflii açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,001).
p53 pozitiflii açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,000).
MDY'nun ≥60 olmas açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare testi, p:0,161).
Bilateralite açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,000).
Tümör çap >10 cm olmas açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare testi, p:0,412).
Sakalm açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare testi, p:0,662).
Ortalama ya seröz tümörlerde 50, müsinöz tümörlerde 48 olup seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (t testi-Bamsz örneklem testi, p:0,726).
Ortalama MDY seröz tümörlerde 57, müsinöz tümörlerde 70 olup seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (t testi- Bamsz örneklem testi, p:0,045).
Ortalama p53% seröz tümörlerde %38, müsinöz tümörlerde %2 olup seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (t testi- Bamsz örneklem testi, p:0,000).
Ortalama COX-2 %Hücre seröz tümörlerde %36, müsinöz tümörlerde %72 olup seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (t testi-Bamsz örneklem testi, p:0,000).
Ortalama COX-2 %Alan seröz tümörlerde %25, müsinöz tümörlerde %64 olup seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (t testi-Bamsz örneklem testi, p:0,000).
Ortalama tümör çap seröz tümörlerde 10.2 cm, müsinöz tümörlerde 14.4 cm olup seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (t testi-Bamsz örneklem testi, p: 0,126).
Sakalm ile MDY, p53, COX-2%Hücre ve COX-2%Alan, tümör çap arasnda iliki saptanmad (Bivariate Korelasyon testi, p>0,05).
Sakalm ile COX-2 pozitiflii, p53 pozitiflii, MDY ≥60, ya >55, ileri evre, tümör çap >10 cm arasnda iliki gözlenmedi (Kaplan Meier sürvi analizi, p>0,05).
Sakalm ile ya, evre, bilateralite, MDY, p53%, COX-2%Hücre, COX2%Alan, histolojik grade, omentum metastaz, lenf nodu metastaz, batnda malign hücre varl ve tümör çap arasnda iliki saptanmad (Cox regression analizi, p>0,05).
MDY ile tümör çap arasnda çok zayf, ayn yönde anlaml bir iliki saptanmtr (Bivariate Korelasyon testi, r:0,340 p:0,016).
MDY ile evre arasnda anlaml bir iliki saptanmad (Nonparametrik korelasyon testi, r:0,089 p:0,631).
36
Tümör çap >10 cm ile MDY ≥60 arasnda çok zayf, ayn yönde anlaml iliki mevcuttur (Bivariate Korelasyon testi, r:0,250 p:0,040).
p53% ile COX-2%Hücre arasnda çok zayf, ters yönde anlaml bir iliki mevcuttur (Bivariate Korelasyon testi, r:-0,303 p:0,032).
>55 ya ile MDY ≥60, ileri evre, tümör çap >10 cm, COX-2 (+), p53 (+)'lii arasnda iliki saptanmad (Nonparametrik korelasyon testi, p>0,05).
MDY≥60 ile COX-2 (+)'lii, p53 (+)'lii, batn svsnda malign hücre varl, lenf nodu metastaz, omentum metastaz arasnda iliki saptanmad (Bivariate Korelasyon testi, r:250> p>0,05).
Evre ile tümör çap >10 cm arasnda zayf, ters yönde ve geçerli iliki saptand (Nonparametrik korelasyon testi, r:-0,464 p:0,013).
Evre ile COX-2 %Hücre (+)'lii arasnda orta derecede, ters yönde anlaml iliki mevcuttur (Nonparametrik korelasyon testi, r:-0,577 p:0,002).
Evre ile COX-2%Alan (+)'lii arasnda ters yönde, zayf derecede ve geçerli iliki saptand (Nonparametrik korelasyon testi, r:-0,433 p:0,020).
Evre ile p53 (+)'lii arasnda çok zayf iliki mevcut ancak geçerli deildir (Nonparametrik korelasyon testi, r:0,272 p:0,143).
COX-2 (+)'lii ile p53 (+)'lii arasnda ters yönde, çok zayf geçerli iliki mevcuttur (Nonparametrik korelasyon testi, r:-0,297 p:0,038).
COX-2 (+)'lii ile omentum metastaz ve batn svsnda malign hücre varl arasnda ters yönde orta güçte anlaml iliki saptand (Bivariate Korelasyon testi, r:-0,523 p:0,002).
Tablo 12: Çalma kapsamndaki 50 vakaya ait klinikopatolojik bilgiler ve boyanma verileri (sonraki sayfada). Ksaltmalar:LN:Lenf Nodu, Om:Omentum, Met:Metastaz, Tm:Tümör, *:Omentumda implantasyon, **:Batn svsnda epitelyal hücre.
37
TARTIMA Over adenokarsinomlarnda Prostoglandin Endoperoxide Synthase
(PGHS) ile ilgili ilk çalmada Doré M. ve ark. 1998 ylnda 16 malign epitelyal tümör (over adenokarsinomu) vakasnda parafin dokuda immünohistokimyasal olarak PGHS-1 ve PGHS-2 çallm ve sadece PGHS-1 ile immünreaktivite gözlenmitir ancak PGHS-2 ile immünreaktivite saptanmamtr (57). Cyclooxygenase (COX) bir de Prostoglandin Endoperoxide Synthase olarak da tanmlanr (3). Bizim çalmamzda 20 malign epitelyal over tümörü vakasndan 11'ini (%55) COX-2 pozitif olarak deerlendirdik.
Ferrandina ve ark. 87 primer over karsinomu vakasnda yaptklar çalmada 39 vaka (%44.8) COX-2 pozitif saptanmtr. Bu çalmada 2 müsinöz karsinomda da COX-2 pozitif bulunmutur. COX-2 pozitiflii ile ya, FIGO evre, asit varl, histotip veya tümör grade'i arasnda iliki tespit edilmemitir. Sakalm ile COX-2 ekspresyonu arasnda iliki saptanmamtr. Ortalama ya 57 (27-81) olarak bulunmutur (58). Ferrandina ve ark.'nn 87 ileri evre over kanseri hastasndan oluan bu prospektif çalmasnda kemoterapiye cevap vermeyen hastalarda COX-2 pozitiflii istatistiksel olarak anlaml bulunmutur. Multivariete analizinde kemoterapi direnci yönünden COX-2 pozitiflii bamsz prediktif faktör olarak saptanmtr. COX-2 pozitif vakalardaki ksa sakalm istatistiksel olarak anlaml bulunmutur (22). Bizim çalmamzda COX-2 pozitiflii ile FIGO evre, omentum metastaz ve batn svsnda malign hücre varl arasnda ters yönde iliki saptadk ancak COX-2 pozitiflii ile sakalm, ya, tümör çap, lenf nodu metastaz, histolojik grade arasnda iliki gözlemedik. Ayrca çalmamzda benzer olarak 3 müsinöz karsinom vakasnda da (%100) COX-2 pozitif saptadk. Çalmamzda malign tümörlerde ortalama ya 56.85 (42-72 aras) olarak tespit ettik. Ancak hastanemizde onkoloji klinii olmad için hastalarn tedavi protokollerine ulaamadk. Bu nedenle COX-2 pozitiflii ile hastalarn tedaviye cevaplar ve/veya dirençleri hakknda karlatrma yapamadk.
Denkert ve ark.'nn çalmasnda over karsinomlarnda 36/86 (%42) vakada COX-2 pozitif, low malign potansiyelli tümörlerde 7/19 (%37) vakada COX-2 pozitif bulunmutur. COX-2 toplam sakalm ile ilikili saptanmtr. COX-2 azalm sakalm için bamsz prognostik faktör olarak tespit edilmitir. COX-2 pozitiflii ile histolojik tip, LN metastaz, metastaz, FIGO evre, histolojik grade ve tan annda ya ile iliki saptanmamtr (59). Denkert ve ark.'nn 117 epiteyal over tümörü hastasndan oluan bu son raporlarnda COX-1 ve COX-2 ekspresyonu 117 hastada ve 2 normal over dokusunda incelenmitir. COX-2 negatif karsinomlar için ortalama sakalm 52 ay ve COX- 2 pozitif karsinomlar için ortalama sakalm 30 ay olup univariete analizinde invaziv karsinomlardaki COX-2 pozitiflii ile azalm or