Upload
others
View
32
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
TAKTIKA ATB LÉČBY
Otakar Nyč
Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol
Záchrana antibiotik ?
● Racionální podávání ( spotřeba, cílená léčba,
dávka, délka podávání…): „ antibiotic stewardship“
●Nové přípravky
Vláda radí lékařům psát
méně antibiotik
HLAVNÍ PROBLÉMOVÉ BAKTERIE V NEMOCNICI…
• Stafylokoky – MRSA, VISA, GRSA (VRSA)
• Enterokoky – VRE
• Enterobakterie – ESBL, CRE,…..MDR
• NF tyčky : Acinetobacter baumannii, P.
aeruginosa…MDR
- Panrezistence !
• Clostridium difficile…
Kritické skupiny patogenů – WHO (2017)
• Epidemický výskyt kmenů s
karbapenemovou rezistencí
• Enterobakterie – CRE
• Pseudomonády – CRPA
• Acinetobaktery – CRAB
https://www.ddw-online.com/therapeutics/p322384-antibiotics-&-
antimicrobial-resistance-(amr)-a-global-perspective.html
ESKAPE nebo ESCAPE ?
• “ESKAPE” “ESCAPE”
• E. faecium E. faecium
• S. aureus S. aureus
• K. pneumoniae C. difficile
• A. baumannii A. baumannii
• P. aeruginosa P. aeruginosa
• Enterobacter species Enterobacteriaceae
SOUČASNÁ SITUACE V ANTIBIOTICKÉ
LÉČBĚ NI/HCAI
• Narůstající rezistence nemocničních původců
infekcí
• Závažné infekčních komplikace
hospitalizovaných…
• Zužující se spektrum použitelných (in vitro
účinných) přípravků
• Vývoj a uplatnění nových antibiotik ?
EU : Sepse E.coli ( ESBL +) > sepse MRSA
USA : 19 % NI – enterobakterie (ESBL + ) = 26 000 případů, 1700 úmrtí /rok
Harris NA et al. Lancet Infect Dis 2015
ŠIROKOSPEKTRÉ ß – LAKTAMÁZY – ESBL, AmpC
Karbapenemázy - CPE
• Hlavní mechanismus – produkce karbapenemáz
• V současnosti jeden z nejzávažnějších fenotypů
rezistence
• Výskyt : Klebsiella spp, E .coli….
• Striktní izolace nemocných, nosičů; kontaktů
• Střevní nosičství
KLEBSIELLA PNEUMONIAE - CPE
Itálie : 1,3 % ………………………...36 %
KARBAPENEMÁZY
https://ecdc.europa.eu/en/about-us/networks/disease-networks-and-laboratory-
networks/ears-net-data
CARBAVANCE
- MEM
+vaborbaktam
http://phx.corporate-ir.net/External.File?t=1&item=VHlwZT0yfFBhcmVudElEPTUyMzAyNzN8Q2hpbGRJRD02MzgwNzI%3D.
Jak šel čas…..
TRENDY VÝSKYTU MRSA A 3. GEN.
CEF. R ESCO BAKTERÉMIÍ
(EARSS hodnoty 2003-2009, 2010-2015 extrapolováno regresní analýzou)
De Kraker MEA, PLoS Med 8(10): e1001104
Nákladově efektivní používání antibiotik, které dosahuje
maximální léčebné účinky při minimální toxicitě a vývoji
rezistence…
WHO Global Strategy 2000
DEFINICE WHO PRO SPRÁVNOU
ANTIBIOTICKOU PRAXI
Jak na rezistenci…
De
ce
mb
er
1, 2
01
3
17
Antibiotic stewardship • Surveillance • Antibiotická politika • Doporučení
• Kategorizace antibiotik..
Prevence šíření • Kontrola infekcí
• Izolace
• Hygiena rukou
• Hygiena prostředí
Redukce spotřeby • Kontrola spotřeby • Racionální používání
• Humánní • Veterinární • Zemědělství
SPOTŘEBA ANTIBIOTIK -
REALITA DNEŠNÍCH NEMOCNIC
?
• ARPAC – Antibiotic Resistance Prevention and
Control
• 100 lůžkodnů = 18 - 80 DDD antibiotik; medián cca 50
(139 nemocnic z 30 evropských zemí)
Bruce J.JAC 2009
Důvod/dg. vedoucí k léčebnému podání antibiotika
151; 78%
14; 7%
28; 15%
ano
ne
?
V 22 % chybí nebo není adekvátní
důvod podání ATB
PŘÍSTUPY K ATB LÉČBĚ
Empirická léčba
Iniciální
- odběr materiálu
- epidemiologické podklady
Cílená
- etiologie, antibiogram..
Deeskalce
PŮVOD INFEKCE
• Komunitní infekce
• Infekce vzniklá v souvislosti s hospitalizací (nejdříve
48 od počátku hospitalizace) -
- nozokomiální infekce =Healthcare – associated
infections –HCAI
- zdrojem nemocniční mikroorganismy – prostředí,
personál, pacienti…
- endogenní
NI infekce v intenzivní medicíně – rizika
• Intubace, invaze, imobilita, medikace…
• Kolonizace MDR mikroflórou
• Výrazně vyšší výskyt NI
• Vyšší závažnost, komplikace
• Vyšší terapeutická náročnost včetně atb léčby
ANTIBIOTIKA V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ
• > 30 % léků
• 30 – 50 % pacientů
• 25 – 65 % není indikováno nebo použito
nevhodně (neodpovídá etiologii, nadměrně
širokospektré přípravky, nevhodný dávkovací
režim, délka podávání…)
Gunten V. et al. J.Hosp. Infect. 09
KOLONIZACE V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ
Potenciální původce následné infekce – bakteriologická
monitorace
Zdroj chybných rozhodnutí – zbytečná ATB léčba
ÚSKALÍ INTERPRETACE KOLONIZACE
NEMOCNIČNÍ MIKROFLÓROU..
Podcenění kolonizujcí mikroflóry v případě, že je původcem počínající
infekce - zhoršená prognóza pacienta ( VAP…)
Záměna kolonizující flóry za původce obtíží – febrilie, elevace markerů
zánětu…nevhodná ATB aplikace
Snaha o dekolonizaci, profylaxe u vysoce rizikových pacientů –
nevhodná ATB aplikace
ATB LÉČBA KOLONIZACE…
Nadužívání antibiotik
Zátěž pacienta – dysmikrobie, superinfekce, toxicita..
Není spolehlivou prevencí infekce a omezeně vede k „dekolonizaci“ …biofilm…
Indukce rezistence u nozokomiálních mikroorganismů
CDI
( enterobakterie, pseudomonády, stafylokoky, enterokoky, kvasinky..)
ENDOTRACHEÁLNÍ ASPIRÁT
Často vyšetřovaný materiál - monitorace
Nestandardní kvalita vzorku
Bakteriologická kritéria validity vzorku
Tracheobronchiální kolonizace x tracheobronchitida x původce
pneumonie
Kultivovaná flóra často podkladem pro volbu antibiotik při
zhoršení stavu pacienta ?
BAKTERIOLOGICKÉ VYŠETŘENÍ …
Mikroskopie : přítomnost baktérií a dlaždicových
epitelií…vyřazení neodpovídajících vzorků
Kultivace : kvantifikace – 106 baktérií/ml
Srovnání s BAL : citlivost pouze 68 %, specificita 84 %
Vyšetření neposkytuje spolehlivý údaj ohledně etiologie
VAP
VÝTĚŽNOST MONITORACE EA VE
VZTAHU K ETIOLOGII VAP
7
2
4
10
0 2 4 6 8 10 12
ET neg
neshoda
část.shoda
úplná shoda ET+ VP
počet VAP
Joseph NM et al. International Journal of Infectious Diseases, 2010
Neadekvátní ATB léčba na JIP
agens není na ATB citlivé
agens je na citlivé, ale ATB bylo podáno pozdě
Kollef MH et al., Chest 1999., 115:462-74, IbrahimEH et al., Chest 2000., 118:146-55,
Harbarth S et al., Am J Med 2003., 115:529-35, Iregui M et al., Chest 2002., 122:262-68
Principy iniciální ATB léčby NI infekcí v
intenzivní medicíně
• Znalost lokálních nemocničních patogenů a jejich
rezistence ( mikrobiolog)
• Povědomí o kolonizujcí mikroflóře
• Včasnost podání
• Kombinace ( protipseudoumonádové ATB…)
• Hodnocení účinnosti – 48 hodin
• Deeskalace
OPTIMÁLNÍ ANTIBIOTICKÁ LÉČBA KRITICKÉHO
PACIENTA ?
• Adekvátní : včasná, odpovídající etiologii, cílená
(co nejdříve), intenzivní, krátkodobá
• Kritické momenty : prodlení, chybná iniciální volba,
chybí „deeskalace“, nevhodná dávka a aplikační
interval, trvání („pro jistotu“)
• Odlišení kolonizace (dýchací cesty, moč..) x
kontaminace (hemokultura) x infekce
• Mezioborová spolupráce je podmínkou
ANTIBIOTIKA JAKO RIZIKOVÝ FAKTOR CDI
Cca 90 % v návaznosti na ATB léčbu
Širokospektré přípravky
Protrahovaná ATB léčba
Výskyt CDI :
Fluorochinolony – doporučení EMA, červen 2018
•
- Průjmy cestovatelů
- Rekurentní infekce dolních močových cest
- Středně těžké a závažné infekce ( s výjimkou, není-li jiná možnost)
- Nežádoucí účinky v anamnéze
Výbor pro posuzování rizik v rámci farmakovigilance (PRAC)
Nové přípravky
• Potřeba zejména pro léčbu MDR gram negativních
patogenů
• Gram pozitivní patogeny – rezerva – glykopeptidy,
linezolid, daptomycin, tigecyklin, ceftobiprol ….
Nově registrovaná antibiotika ( 10 let)
Ceftarolin 2010 ( MRSA)
Fidaxomycin 2011 ( CDI )
Tedizolid 2014
Dalbavancin 2014
Ceftolozan/ tazobaktam 2014 ( PSAE..)
Ceftazidim/avibaktam 2015 ( ESBL, AmpC,
KPC..)
Meropenem/vaborbaktam 2018 (( ESBL,
AmpC, KPC..)
Avibaktam
Ne – beta laktamový inhibitor
Účinnost :
- A : včetně KPC a ESBL
- C :AmpC
- D: částečně, vč. OXA-48
- B : MBL - X
Kombinace : ceftazidim, aztreonam, ceftarolin
Ceftazidim/avibaktam indikace
• Indikace ( SPC) :
• komplikované intraabdominální infekce
• komplikované infekce močových cest včetně
pyelonefritidy
• HAP/VAP
• infekce vyvolané gram negativními bakteriemi
s omezenými možnostmi léčby ( EMA)
Dávkování :
• 2,5 g po 8 hodinách
Meropenem /vaborbaktam
• 1 + 1
• FDA 2017 : komplikované uroinfekce
• EMA 2018 :
• Komplikované uroinfekce
• Nitrobřišní infekce
• Pneumonie
• Sepse
• Všechny infekce, kde není možnost jiné volby
Beta laktamázy
• Nejvýznamnější mechanismus rezistence k
beta laktamům
• 2 800 enzymů
• rozdílná afinita a spektrum aktivity
• nemocniční kmeny často produkují více
druhů
Bush K. Antimicrob Agents Chemother. 2018
K. pneumoniae blaTEM-1B
MLST 14 blaCTX-M-15
catether blaOXA-1
blaSHV-28
K. pneumoniae blaTEM-1B
MLST 14 blaSHV-28
Lower respiratory tract - aspirate blaOXA-1
blaCTX-M-15
K. pneumoniae blaDHA-1
MLST 11 blaCTX-M-15
Blood blaOXA-1
blaSHV-182
K. pneumoniae blaSHV-99
MLST 323 blaCTX-M-15
Sputum blaTEM-1B
blaOXA-1
K. pneumoniae blaTEM-1B
MLST 45 blaSHV-1
rectal swab blaLEN12
blaOXA-1
blaCTX-M-15
K. pneumoniae blaCTX-M-15
MLST 45 blaSHV-1
Blood blaLEN12
blaTEM-1B
blaOXA-1
E. coli blaTEM-1B
MLST 131/43 blaCTX-M-15
rectal swab blaOXA-1
Spektrum beta
laktamáz –
izoláty z
klinického
materiálu ( JIP
FN Motol )
Inhibitory beta laktamáz inhibitor
antibiotikum
ESBL
AmpC
karbapenemázy
A B D
Klavulanát amoxicilin -/+ - - - -
Sulbaktam ampicilin -/+ - - - -
Tazobaktam piperacilin -/+ - - - -
ceftolozan +/- +/- - - -
Avibaktam ceftazidim + + + - +
aztreonam + + + + +
Vaborbaktam meropenem + + + - -
Relebaktam imipenem + + + - +
Zidebaktam cefepim + + + + +
Perspektiva podle WHO…
https://www.ddw-online.com/therapeutics/p322384-antibiotics-&-antimicrobial-
resistance-(amr)-a-global-perspective.html
Cefiderocol ( sideroforový cefalosporin)
• Účinek na gram negativní tyčinky vč. P. aeruginosa a
Stenotrophomonas maltophilia
• Vysoká stabilita – beta laktamázy, ztráta porinů, eflux
https://academic.oup.com/ofid/article/4/suppl_1/S537/4295888
Závěr
• Kritická situace v rezistenci gram negativních původců nemocničních infekcí trvá
• Různé směry ve výzkumu a vývoji nových účinných látek
• Slibný vývoj ve skupině inhibitorů beta laktamáz
• Hra o čas…( délka registrace, ekonomická návratnost…)