Hvidovre den 10.01.2015

Statusrapport pr. ultimo 2014: Kolorectal cancer (tarmkræft) forskning:

Indhold:

Resultater og igangværende projekter side 1 1: Udvikling af blodprøve-baseret metode til screening for tarmkræft

2: Tidlig identifikation af fornyet sygdom efter kurativ behandling af tarmkræft

3: Hvorfor opstår kolorektal cancer? 4: Internationalt symposium på Bernstorff Slot

Resultatkurver (1xA-4) side 4 Publikationer i 2014 side 5

Samarbejdspartnere side 8

CV: Hans Jørgen Nielsen (overlæge, professor, dr.med.- (ansvarlig initiativtager) side 9

Bilagt: Rapport over Symposium 25.-27. august 2014 fra: side 10

År 2014 / kort opsummeret:

2014 har været et begivenhedsrigt forsknings år med mange resultater, som er lovende for fremtidig klinisk anvendelighed. Herudover har året budt på opstart af nye og formentlig afgørende og validerende projekter beskrevet i kort form nedenfor, samt afholdelse af et internationalt symposium på Bernstorff Slot.

1. Udvikling af blodprøve-baseret metode til screening for tarmkræft:Inklusionen af i alt 4.698 personer med symptomer på tarmkræft (kolorektal cancer), som

blev tilbudt udredning bl.a. med 1. gangs koloskopi – komplet kikkert undersøgelse af hele tyktarmen - blev afsluttet 30.11.2012. Siden har pågået en række audits på de deltagende hospitaler; audit blev afsluttet i januar 2014, hvorefter databasen blev låst, så der ikke fremover kan foretages yderligere rettelser. I de blodprøver, som blev udtaget lige før koloskopien, har vi med samarbejdspartnere gennemført en lang række analyser af proteiner, genetiske og epi-genetiske biomarkører. Resultaterne er sammenholdt med fundene ved koloskopien, som i øvrigt viste, at følgende diagnoser kunne stilles: kolorektal cancer: 512; anden primær cancer: 177; adenomer (forstadier til kolorektal cancer): 699; anden ikke-cancersygdom i tarmen: 1.127; ingen fund i tarmen +/- anden sygdom (fx sukkersyge, gigt, osv): 2.183 personer.

Ved matematisk kombination (datafusion) af de mange analyseresultater har vi med udgangen af 2014 opnået overraskende resultater, som med meget høj sikkerhed kan identificere personer med risiko for både kolorektal cancer, anden primær cancer sygdom og adenomer med høj risiko for at transformeres til egentlig kolorektal cancer, hvis de ikke bliver fjernet fx ved en

1

koloskopi med intervention. Det kan fremhæves, at selv tidlige stadier af kolorektal cancer (stadium I og II) kan identificeres med sikkerhed på over 92% (figur vedlagt) - en sikkerhed, som ligger en del højere end sikkerheden ved anvendelse af den nuværende screeningsmetode, som baseres på usynligt blod i en afføringsprøve (FIT test). Sikkerheden ved identifikation af personer med høj-risiko adenom ligger på 81,1% - hvilket ikke er set før med nogen som helst anden screeningsmetode. Endelig er sikkerheden for at identificere personer med anden primær cancer sygdom også over 92% (afh. af hvilken sygdom, der identificeres). Sådanne resultater er helt afgørende hvis fremtidig screening skal baseres på blodprøver. Et exempel: en person med høje niveauer af blod-baserede markører tilbydes efterfølgende koloskopi. Denne viser komplet rask tarm……! Men det høje markør niveau skal derefter guide os til, at personen tilbydes udredning for anden cancer sygdom.

Ovenstående resultater danner baggrund for vores nuværende, validerende projekt, som startede 1. maj (desværre med nogen forsinkelse). Projektet stiler mod inklusion af 8.000 personer, som ved den offentlige screening testes positive med FIT testen og 6.000 personer som med FIT testes negativ. Blodprøver og data estimeres at være indsamlet med udgangen af 2016 – pr. 31.12.14 var der inkluderet 1.777 FIT positive og 315 FIT negative – dog uden at alle ansættelser på de 8 samarbejdende hospitaler var på plads. Så jeg estimerer, at alle er inkluderet som forudsat ved udgangen af 2016.

”Hvorfor et validerende projekt, når der allerede er opnået så overbevisende resultater..??” Fordi de fremkomne resultater er baseret på personer, som har symptomer på tarmkræft og derfor skal gennemgå udredning – dvs. personer med regulær risiko for at have tarmkræft. Videnskabeligt og mhp. resultaternes sandsynlige kliniske anvendelighed er det derfor nødvendigt at gennemføre projektet med inklusioner af personer, som ikke har symptomer. Dette valideringsprojekt baseres derfor på personer, der i den officielle screening med en afføringstest er fundet enten positiv eller negativ for usynligt blod i afføringen.

Trods alle mine gennemførte, store kliniske projekter er dette kommende projekt: ”Screening for kolorektal cancer (tarmkræft): Test baseret på biologiske markører i blod (Endoskopi III projektet)”, det største hidtil – men formentlig også det, som kan føre til et nyt værdifuldt og bruger venligt koncept til screening ikke alene for tarmkræft, men også for kræft generelt.

I foråret 2015 udvides projektet med: (1) årlige blodprøver fra de 6.000 FIT-negative personer, som først tilbydes den generelle screening igen om 4 år. Derved opnår vi, at vi med vores blod-baserede biomarkører formentlig kan identificere de personer, som mellem hver screeningsrunde evt. udvikler en cancersygdom - og (2) prøver fra personer, som ved første koloskopi fik fjernet et høj-risiko adenom. Formålet med dette sidste er at vurdere, om en blodprøve vil kunne afgøre, hvorvidt fornyet koloskopi er nødvendig. Mange mennesker vil være glade for at undgå unødvendige koloskopier, som er forbundet med stort ubehag – udrensning, selve koloskopien, efterforløbet, evt. fravær fra arbejde, osv. Samtidig ville dette være en samfundsøkonomisk landvinding.

2. Tidlig identifikation af fornyet sygdom efter kurativ behandling af tarmkræft:I 2006-08 gennemførte vi i samarbejde med 5 andre danske hospitaler et større klinisk

projekt med indsamling af blodprøver og data fra 634 personer, som skulle opereres for primær kolorektal cancer. Blodprøverne blev udtaget lige inden og igen 8 og 30 dage efter operationen, efterfulgt af indsamling hver 3. måned i 36 måneder ifm ambulant kontrol. Formålet var, at udvikle en blodbaseret biomarkør-test, som kunne identificere personer, som trods kurativ behandling,

2

alligevel udviklede fornyet sygdom. Ofte, når en person fremviser symptomer på, at sygdommen er kommet igen (recidiveret), er det for sent for helbredelse og medfører en dødelig udgang. En tidlig opsporing vil derfor være en enorm landvinding i den samlede behandling af kolorektal cancer.

Mange års udvikling af en metode til denne identifikation ser nu endelig ud til at lykkes - en gentest, som kan afsløre fornyet sygdom i måneder/år, før sygdommen giver symptomer. I sin ”enkelthed” går metoden – som er udviklet af en samarbejdende forskergruppe - ud på, at identificere genetiske mutationer i den enkelte persons kræftceller fra den primære knude. Disse kan efterfølgende i de fleste tilfælde genfindes i en blodprøve (udvikling af endnu en helt ny analyse metode). Så med vores mange tilgængelige blodprøver har det været muligt at følge genkomsten af fornyet sygdom ved at afsløre de kræft-associerede mutationer i blodprøverne – som sagt i måneder og i nogle tilfælde > 1 år før en gendannet kræftknude kunne identificeres i den berørte person.

Vi forventer os selvsagt meget af denne udvikling, hvor de omtalte resultater er under offentliggørelse i det engelske medicinske tidsskrift: Gut.

3. Hvorfor opstår kolorektal cancer?Trods mange års intensiv forskning er det endnu uvist, hvorfor kræft sygdom udvikles i

tarmens celler – en viden som ellers umiddelbart ville revolutionere forebyggelse og behandling af sygdommen. I 2014 har vi med samarbejdspartnere gennemført et større klinisk projekt med formål at vurdere, om genetisk materiale fra bakterier og/eller virus i tarmens indhold af afføring kan inkorporeres i tarmcellers eget genetiske materiale og betyde, at de proteiner, som normalt produceres af tarmcellerne, ændres og medfører, at kræft udvikles på sigt. I et præliminært projekt er det lykkedes os at vise, at denne sammenhæng er mulig. Resultaterne er under publikation i Nature Genetics.

I dette projekt er det i 2014 lykkedes os at indsamle blod-, afførings og tarmcelle prøver fra 221 personer med forskellige tarmsygdomme – heraf nogle med kolorektal cancer og adenomer, men også andre mere harmløse tarmsygdomme. Disse prøver vil i 2015 blive anvendt til at validere vores hidtidige fund.

4. Internationalt symposium på Bernstorff Slot:Med økonomisk hjælp fra 3 sponsorer afholdt vi den 25.-27.08.14 et internationalt

symposium med invitation af 110 samarbejdspartnere fra Danmark, Europa og USA. De inviterede gæster repræsenterede såvel akademiske institutioner som biotech virksomheder – se venligst rapport over samarbejdspartnere. Formålet med symposiet var primært at præsentere de mange respektive resultater for hinanden og afstikke mål for evt. fremtidig fælles forskningsindsats, men også at åbne mulige udvidede samarbejder mellem de tilstedeværende, som ikke tidligere var introduceret. Symposiet var en stor succes – mange både 3- og 4-parts samarbejdskontrakter er enten under udformning eller er allerede underskrevet – med vores forskningsgruppe som den ene part, da det er os, som har alle prøver og data fra vores mange hidtidige projekter. Symposiet vil blive gentaget i foråret 2017.

Overstående rapport er en gennemgang af de største af vores projekter; herudover har vi gennemført en række mindre projekter med betydning for forståelsen af resultaterne fra de store – projekter, som vi løbende vil fortsætte med at gennemføre parallelt til de større overskrifter.

3

4

PUBLIKATIONER mm. 2014

IV: Original publikationer

195. Engelmann BE, Loft A, Kjær A, Nielsen HJ, Berthelsen AK, Binderup T, Brinch K, Gerds TA, Kristensen MH, Kurt EY, Latocha JE, Lindblom G, Sloth C, Brünner N, Christensen IJ, Højgaard LL. Positron Emission Tomography/Computed Tomography and biomarkers in colon cancer staging and follow-up. Scand J Gastroenterol 2014;49:191-201.

196. Engelmann BE, Loft A, Kjær A, Nielsen HJ, von Benzon E, Brünner N, Christen-sen IJ, Gerds TA, Hansson SH, Holländer NH, Kristensen MK, Löfgren J, Marko-va E, Sloth C, Højgaard LL. F-FDG PET/CT for prediction of treatment response in metastatic colon cancer. The Oncologist 2014;19:164-172

197. Illemann M, Laerum OD, Hasselby JP, Thurison T, Høyer-Hansen G, Nielsen HJ, Christensen IJ and the Danish . Glycolipid anchored and soluble uPAR forms are independent prognostic markers in colorectal cancer. Cancer Med 2014;3:855-64

198. Busk TM, Bendtsen F, Nielsen HJ, Janesen V, Brünner N, Møller S. TIMP-1 in patients with cirrhosis: relation to liver dysfunction, portal hypertension and hemodynamic changes. Scand J Gastroenterol 2014;49:1103-10.

199. Vizin T, Christensen IJ, Wilhelmsen M, Nielsen HJ, Kos J. Prognostic and predictive value of cathepsin X in serum from patients with colo-rectal cancer. BMC Cancer 2014;14:259 (e-publ).

200. Bulut O, Levic K, Aslak KK, Nielsen CB, Christensen IJ, Nielsen HJ. A randomized prospective trial of single-port versus conventional laparoscopic rectal surgery: A pilot study. Tech Coloproctol 2014;19:11-22.

201. Spindler KL, Christensen IJ, Nielsen HJ, Jakobsen A, Brünner N. TIMP-1 and CEA as biomarkes in third line treatment with Irinotecan and Cetuxi-mab for metastatic colorectal cancer. Tumor Biol 2014, in press.

202. Smith DH, Kiehn AMK, Fogh L, Christensen IJ, Hansen TP, Nielsen HJ, Nielsen KV, Hasselby JP, Brünner N, Jensen SS. Measuring ERCC1 protein expression in cancer specimens: Validation of a novel antibody. Scientific Reports 2014;4:4313

203. Nygaard SB, Christensen IJ, Nielsen SL, Nielsen HJ, Brünner N, Spindler KL. Assessment of the topoisomerase-1 gene copy number as a predictive biomarker of objective response to irinotecan in metastatic colorectal cancer.

5

Scand J Gastroenterol 2014;49:84-91.

204. Johansen JS, Christensen IJ, Jørgensen LN, Olsen J, Rahr HB, Nielsen KT, Laurberg S, Brünner N, Nielsen HJ. Serum YKL-40 in risk assessment for colorectal cancer: A population-based pro-spective study of 4496 subjects at risk of colorectal cancer. Cancer Prev Biomarkers 2014, in press.

205. Kruse C, Steffensen R, Nielsen HJ, Jensenius JC. Mannan-binding lectin polymorphisms and serum levels in patients with endome-triosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014;181:256-8..

206. Yu J, Feng Q, Wong SH, Zang D, Liang Q, Qin Y, Tang L, Stenvang J, Li Y, Li Y, Chen N, Wu WKK, Al-AAma J, Nielsen HJ, Yau TO, Lan Z, Jia H, Li J, Xiao L, Lam TY, Ng SC, Cheng ASL, Wong VWS, Chan FK, Xu X, Yang H, Wang J, Brünner N, Kristiansen K, Arumugam M, Sung JJ, Wang J. Gut microbial dysbiosis associated with colorectal cancer. Nature Genetics 2014, in press.

207. Tarpgaard LS, Christense IJ, Høyer-Hansen G, Lund IK, Guren TK, Glimelius B, Sorbye H, Tveit KM, Nielsen HJ, Moreira JM, Pfeiffer P, Brünner N. Prognostic value of intact and cleaved plasma soluble urokinase receptor in pa-tients with metastatic colorectal cancer treated with first line oxaliplatin with or without cetuximab: results from the NORDIC VII study. Clin Cancer Res 2014, in press.

208. Thurison T, Christensen IJ, Lund IK, Nielsen HJ, Høyer-Hansen G. Reference intervals and biological variation of circulating intact and cleaved forms of the urokinase receptor: Diagnostic potential in colorectal cancer. Acta Clin Chem 2014, in press.

209. Ziegler AK, Grand J, Jørgensen I, Nielsen HJ, Dela F, Magnussen K, Helge JW. Time course for the recovery of physical performance, blood haemoglobin and ferritin content after blood donation. Transfusion 2014, in press.

210. Storm L, Christensen IJ, Jensenius JC, Nielsen HJ, Thiel S. Evaluation of complement proteins as screening markers for colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother 2014, in press.

211. Holck S, Nielsen HJ, Hammer E, Christensen IJ, Larsson LI. Localization and protein expression before and after radiochemotherapy. Cancer Lett 2014, in press.

212. Reinert T, Schøler L, Thomsen R, Tobiassen H, Vang S, Nordentoft I, Larry P, Kannerup AS, Stribolt K, Hamilton-Dutoit S, Nielsen HJ, Laurberg S, Pallisgaard N, Pedersen JS, Ørntoft TF, Andersen CL. Analysis of circulating tumor DNA to monitor disease burden following colorectal cancer surgery. Gut 2014, in press

6

213. Larsen CB, Lindebjerg J, Andersen RF, Holck S, Jakobsen A, Nielsen HJ. The relation between mutations in colorectal adenomas and carcinomas identified in plasma. Tumor Biol 2014, in press.

V. Oversigtsartikler:

27. Rasmussen L, Jørgensen LN, Madsen MR, Vilandt J, Klærke M, Andersen J, Ni-elsen KT, Khalid A, Laurberg S, Andersen CL, Christensen IJ, Brünner N, Niel-

sen HJ.Metoder til screening for kolorektal cancer kan forbedres.Ugeskr Laeger 2014;176:V09130545

28. Wilhelmsen M, Kring T, Jørgensen LN, Madsen MR, Jess P, Bulut O, Nielsen KT,Andersen CL, Nielsen HJ.Determinants of recurrence after intended curative resection for colorectal cancer.Scand J Gastroenterol 2014;49:1399-408.

IX: Videnskabelige afhandlinger:

A collaborative approach aiming at biomarker development within individu-

alized therapy of metastatic colorectal cancer.

Biolog David Hershey Smith, Glostrup Vejleder sammen med professor Nils Brünner, KU og Kirsten Vang Nielsen, Dako. Ph.D. afhandling forsvaret og graden konfereret d. 19.03.2014

Biologiske markører hos patienter med metastatisk kolorektal cancer. Læge Line Tarpgaard, Odense: Ph.D. projekt Vejleder sammen med professor Per Pfeiffer, Odense Universitetshospital Ph.D. afhandling antaget til forsvar på Odense Universitet den 23.01.15

7

PROJEKT PARTNERE:

Styregruppen p.t:,

Overlæge, professor, dr.med. Hans Jørgen Nielsen (projektansvarlig initiativtager) Hvidovre Hospital Overlæge, professor, dr.med. Lars Nannestad Jørgensen, Bispebjerg Hospital Overlæge, professor, dr.med. Jacob Rosenberg, Herlev Hospital, Overlæge Mogens Rørbæk Madsen, Herning Sygehus Overlæge Jesper Vilandt, Hillerød Hospital Overlæge Michael Klærke, Horsens Sygehus Overlæge, MPG Lars Maagaard Andersen, Randers Sygehus Overlæge Knud Thygesen, Århus Sygehus Overlæge Ali Khalid, Viborg Sygehus Professor, dr.med. Nils Brünner, Københavns Universitet, Frederiksberg Biostatistiker, MSc. Ib Jarle Christensen, Hvidovre Hospital Professor, Ph.D. Claus Lindbjerg Andersen, MOMA, Aarhus Professor, dr.med.vet. Rasmus Bro, Københavns Universitet, Frederiksberg Overlæge, dr.med., Berit Andersen, screeningskoordinator, RegionM, Randers Overlæge, dr.med., Morten Rasmussen, screeningskoordinator, RegionH., Bispebjerg, Kbh. Overlæge, dr.med. Nete Hornung, Randers Sygehus

Bekræftede samarbejdspartnere i projektet:

o Professor, dr.med. Nils Brünner, Københavns Universitet, Frederiksberg.o Biostatistiker, MSc Ib Jarle Christensen, Finsenlaboratoriet, Kbh.o Exiqon A/S, Vedbæk, - Peter Mouritzen/Anni R. Thomseno Professor, Ph.D. Claus Lindbjerg Andersen og professor, dr.med. Torben Ørntoft, MOMA, Skejby.o Overlæge, professor, dr.med. Søren Laurberg, Kirurgisk Gastroenterologisk afdeling, Århus Sygehus

THGo Ledende overlæge, dr.med. Nete Hornung, Randers Sygehuso Overlæge, dr.med. Niels Pallisgaard og overlæge, professor, dr.med. Anders Jakobsen, Vejle Sygehuso Professor, dr.med.vet. Rasmus Bro, Institut for Fødevarevidenskab, Københavns Universitet, Frb.o Professor, MD, Ph.D. Robert Bresalier, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USAo Professor, Ph.D. Janko Kos, University of Slovenia, Ljubljana, Slovenieno Professor, MD, DMSc Stefan Holdenrieder, University of Bonn, Germanyo Professor, MD, DMSc, Hermann Brenner, DKFZ, Heidelberg, Germanyo Professor, MD, Ph.D. Jens K. Habermann, Department of Surgical Gastroenterology, Surgical Research

Laboratory, University of Kiel, Campus Lübeck, Tysklando Head of R&D, Ph.D. Gerard Davis, Abbott Diagnostics Division, Abbott City, IL, USAo Professor, Ph.D. Dean Brenner, University of Michigan at Ann Arbor, MI, USA (EDRN)o Professor, MD, Ph.D. Marinus A. Blankenstein, Department of Clinical Biochemistry, VUMC, Amsterdamo Professor, MD, Ph.D. David Ransohoff, University of North Carolina at Chapel Hill, NC, USA.o Professor, MD, Ph.D. Dan Sargent, The Mayo Clinic, University of Minnesota, Rochester, USA.o Head of Medical Affairs Jake MiCallef, MD, Ph.D., VolitionRX, Bruxelles, Belgium.o Professor, MD, Ph.D. Robert (Rocky) Schoen, University of Pennsylvania, Pittsburgh, PA, USAo Professor, Ph.D. Paul Lampe, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USAo CSO, Ph.D. John Blume, Applied Proteomics Inc., Torrey Pines, CA, USAo CSO, Ph.D. Patrick Treado, ChemImage Inc., Pittsburgh, PA, USA

8

CURRICULUM VITAE

Navn & cpr.: Hans Jørgen Nielsencpr: 290149-0735

Adresse & tlf.: Ved Hjortekæret 17, 2800 Lyngby (45) 2093 6525

ANSÆTTELSER

2003- Professor i Kirurgisk Onkologi, Kbh. Universitet (eksternt financieret) Overlæge, Kirurgisk Immunologisk Laboratorium, Gastroenheden 360, Hvidovre Hospital

1998-2003 Afdelingslæge, Kirurgisk Immunologisk Laboratorium, Gastroenheden, Hvidovre Hospital

1990-1997 Seniorforsker og forsknings stipendiat, Kirurgisk Gastroenterologisk afd. 435, Hvidovre Hospital/ Kbh. Universitet

1989-1990 Reservelæge, Kirurgisk Gastroenterologisk afd. 435, Hvidovre Hospital

1987-1989 Forsknings stipendiat i studietiden, Kirurgisk Gastroenterologisk afd. 435 Hvidovre Hospital

1982-1989 Det Lægevidenskabelige Fakultet, Kbh. Universitet

1972-1982 Direktør, Ejner Nielsen Jyderup ApS, Transport & Speditionsfirma

UDDANNELSE

1995 Dr.med., Københavns Universitet: The effect of histamine type-2 receptor antagonists on posttraumatic immune competence.

1989 Cand.med., Københavns Universitet.

UNDERVISNING/FORELÆSNING /VEJLEDNING mm.

1995- Underviser ved A-, E- og Ph.D. kurser i kirurgi, traumatologi, patologi, klinisk fysiologi, og onkologi Prægraduat undervisning i onkologi, Københavns Universitet (KU)Prægraduat undervisning i Bio Tech, Biovidenskab, KU Censor ved Institut for Biovidenskab, KU Inviteret foredragsholder: 87 (USA, AUS, UK, D, SLO, S, N, F, DK) Gæsteforelæsninger: 34 (USA, UK, CAD, D, N, S, AUS, NL og Asien) Gæste professor, Rochester, NY, USA, (2000, 2003)

VIDENSKABELIGE TILLIDSHVERV

2012- 2011- 2005-

Extern bedømmer for det norske Sundhedsministerium (vedr. screening) NIH godkendt bedømmer for National Cancer Institute, USA (vedr. screening) Medlem af Videnskabeligt Udvalg, Dansk Colorektal Cancer Gruppe

2003- Medlem af Forskningsrådet, Hvidovre Hospital

2000-2001 FDA godkendt medlem af DSMB vedr. afprøvning af kunstigt blod, USA

1995- Officiel opponent/bedømmer ved videnskabelige afhandlinger (22) 16 Heraf formand for bedømmelsesudvalg og handlingsleder (6)Videnskabelig vejleder på 17 afsluttede og forsvarede afhandlinger, 5 løbende Ph.D og disputats projekter

Bedømmer for 12 universiteter mm. (fonds- og stillingsansøgninger). Reviewer af 351 artikler for 50 videnskabelige tidsskrifter (USA, Europa, Asien og Australien)

Medlem af Editorial Board for Scandinavian Journal of Gastroenterology, The Open Immunology Journal og World Journal of Gastrointestinal Oncology

PUBLIKATIONER

257 videnskabelige artikler, hvoraf de fleste omhandler: Klinisk og translationel kræftforskning, traume-

induceret immunomodulation og blodtransfusions komplikationer.

9

LÆGERNES  FORSIKRINGSFORENING  AF  1891  

RAPPORT

With  thanks  to:  

Symposium  25.-­27.  august  2014

 Blood-­‐based  biomarkers  for  optimal  screening    of  colorectal  neoplasia  

10

BILAG

RAPPORT:

2-DAGES INTERNATIONALT SYMPOSIUM I KØBENHAVN samt 1-dags koordinerende ”strategi-møde”

med fokus på

Den optimale kræft-associerede blod-baserede biologiske markørprofil

mhp. befolknings screening for tarmkræft (KRC).

Symposium:

I vores kræftforskning har vi i en årrække fokuseret på at identificere, validere og implementere en metode til screening for tarmkræft baseret på blodprøver, som et alternativ eller supplement til afføringsprøver. I vores daglige forskning er vi løbende i kontakt med parallel-projekter og forskningskolleger i ind-og udland. Til det aktuelle symposium samlede vi repræsentanter fra alle vores nationale og internationale samarbejds- og dialogpartnere samt alle ansat eller på anden vis tilknyttet vores aktuelle forskningsprojekt, der forløber som et samarbejde mellem 8 danske hospitaler. Alle symposium-deltagere var inviteret inkl. kost og logi; mens symposiets ”speakers” deltog uden honorar, dog friholdt af transportudgifter.

Formål:

Det optimale mål med symposiet var at åbne og intensivere tværfaglige samarbejder gennem præsentationer af nationale og internationale resultater fra amerikanske og europæiske projekter med fokus på biomarkører for kræft. Vores ambition var, at en fælles dialog kunne optimere kommende projekter og extendere mulige biomarkørkombinationer til fordel for fremtidige nationale og internationale befolkningsscreening for KRC så vel som kræft generelt.

Baggrund:

Målet for vores forskning er at udvikle et koncept, som fuldt indfaset vil betyde, at flere patienter overlever, at antallet af koloskopier og lange sygdomsforløb nedsættes, samt at antallet af nye tilfælde af KRC vil falde mærkbart, som følge af øget identifikation af personer med forstadier til sygdommen.

Vi nu nået til den endelige validering af resultaterne fra vores lange række af kliniske forskningsprojekter mod et screeningskoncept baseret på blod-baserede biologiske markører. Fra medio 2014 til medio 2017 gennemfører vi

et større projekt med indsamling af blodprøver data fra 8.000 personer, som er screenet positive og fra 6.000 personer, som er screenet negative ifm. den almene befolknings-screeningen for tarmkræft baseret på en test for occult blod i afføring. Det primære projekt forløber på 8 samarbejdende danske hospitaler. Efter afslutningen af det kliniske projekt skal de indsamlede plasma, serum og buffy-coat prøver analyseres i samarbejde med danske og internationale akademiske laboratorier og biotech virksomheder iht. til underskrevne kontrakter.

RAPPORT INDHOLD:

Symposium-udbytte side 3

Symposium-program side 4 - 7

Symposium-deltagere side 8 - 11

11

RAPPORT:

Gennem hele vores forskningsrække har vi mødt stor national og international bevågenhed. Projekter af en størrelsesorden som vores endelige valideringsprojekt har mange interessenter, både akademiske og private biotech firmaer, hvor den kommercielle interesse er mhp. adgang til veldokumenteret data- og testmateriale til brug for analyser af yderligere mulige markører på egne

analyseplatforme med egne markørprofiler.

Vores mangeartede samarbejds-og dialogpartnere affødte hos os et ønske om et symposium med deltagelse af de nationale og internationale laboratorier, universiteter og private biotech firmaer, der i dag forsker og udvikler på mulige biologiske markørprofiler til anvendelse ved screening for KRC

Symposium Udbytte:

Flere af de samarbejdspartnere, som selvstændigt forestår analyser af enkelt markører eller kombinationer af markører, fremlagde resultater på mødet, som viste, at enkelt markører eller varierende kombinationer af markører, er af afgørende værdi og formentlig vil have signifikant indflydelse på udviklingen af fremtidige blod-baserede koncepter til screening for tarmkræft – måske endda for kræft generelt. Specifikke indlæg indikerede yderligere fremskridtsmuligheder– mhp. screenings-identifikation af kræftsygdomme – ved brug af udvidede kombinationsmodeller med inddragelse af enkeltproteiner, proteomer og metabolomer samt genetiske og epigenetiske komponenter.

Symposiets opsummerende – og for så vidt muligt – konkludrende afslutningsdebat afdækkede stor interesse mellem de deltagende institutioner og firmaer for fremtidige samarbejder. Symposiet har således pr. d.d. allerede udmøntet, at flere internationale både 3-parts og 4-parts kontrakter er under udarbejdelse med Hvidovre Hospital værende til enhver tid den ene part i kontakterne.

Hvorfor screening med blodprøver? o forskningsresultater viser, at screening med blodprøver formentlig er lige så godt som afføringsprøver

o forskningsresultater med blodprøver viser en deltagelse på over 90%o flere deltagere betyder, at flere kan identificeres med KRCo antallet af nye tilfælde vil reduceres, bl.a. pga. hyppigere identifikation af forstadier til sygdommeno overlevelsen vil forbedres markant

12

Program:

Monday, August 25th, 2014

10.00 – 10.15: Welcome, aim of the symposium, program Professor Hans Jørgen Nielsen, MD, DMSc, Department of Surgical Gastroenterology, Hvidovre Hospital, Hvidovre, Denmark – Organizer and project PI

10.15 – 10.35: Present FIT screening in Denmark Consultant Berit S. Andersen, MD, Ph.D., Department of Public Health, Randers Hospital, Randers, Denmark

10.35 – 10.55: Present guidelines for adenoma classification in Denmark Consultant Morten Rasmussen, MD, Ph.D., Department of Surgical Gastroenterology, Bispebjerg Hospital, Copenhagen, Denmark

10.55 – 11.40: The optimal blood-based screening study for CRC Professor David F. Ransohoff, MD, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, NC, USA and FDA - consultant to Immunology Devices Panel, Center for Devices and Radiological Health

11.40 – 12.10: The EDRN/NCI study on blood-based biomarkers in CRC Professor Dean E. Brenner, MD, University of Michigan Internal Medicine Oncology, Ann Arbor, MI, USA – PI of the EDRN study on blood-based biomarkers in early detection of CRC

12.10 – 13.00: Lunch at the castle, ground level

13.00 – 13.20: The Northern Germany study on blood-based biomarkers Professor Jens Habermann, MD, Ph.D., Department of Surgery, Section for Translational Surgical Oncology, University Clinic Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Germany.

13.20 – 13.40: The German BLITZ study Professor Hermann Brenner, MD, DMSc, Division of Clinical Epidemiology and Aging Research, German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany

13.40 – 14.00: The Danish Endoscopy II study on blood-based biomarkers Professor Hans Jørgen Nielsen, MD, DMSc, Department of Surgical Gastroenterology, Hvidovre Hospital, Hvidovre, Denmark – Organizer and project PI

14.00 – 14.30: Statistics/Bioinformatics on protein profiles in Endoscopy II Susan Gawel, MS, Ph.D., Statistical Project Manager and Quinnie Yang, MS, MD, Senior Statistician, Abbott Diagnostics Division, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA

14.30 – 15.00: The ArchitectTM protein biomarker profile in Endoscopy IIGerard Davis, Ph.D., Companion Diagnostics Lead, Abbott Diagnostics Division, R&D, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA

15.00 – 15.30: Break – refreshments

13

Program:

Monday (continued)

15.30 – 16.00: Nucleosome biology, analysis and value in screening for CRC

Privat Dozent Stefan Holdenrieder, MD, DMSc, Institute of Biochemistry and Clinical Pharmacology, Rheinische Friedrich-Wilhelms University, Bonn, Germany

16.00 – 16.30: Results of nucleosome analyses of the Danish Endoscopy II study

CSO Jake Micallef, MD, Belgian Volition SA, Namur, Belgium

16.30 – 17.00: Adenomas needed to be detected by blood-based screening of CRC Professor Robert (Rocky) E. Schoen, MD, MPH, Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Pittsburgh, PA, USA

18.30 - ??.??: Dinner at the castle, ground level – all participants and speakers

Hotel for Danish non-speakers: SCANDIC, Vester Søgade 6, phone: +45 33143535

________________________________________________________________________________

Tuesday, August 26th, 2014

09.00 – 09.30: The Danish Endoscopy III study – (2014 - 2017) Professor Hans Jørgen Nielsen, MD, DMSc, Department of Surgical Gastroenterology, Hvidovre Hospital, Hvidovre, Denmark – Organizer and project PI

09.30 – 10.00: Circulating tumor-derived DNA in screening for CRC

Professor Claus L. Andersen, Group Leader of Colorectal Cancer Research, Department of

Molecular Medicine, Institute of Clinical Medicine, University of Aarhus, Skejby, Denmark

10.00 – 10.30: Cell free DNA in screening for CRC Molecular Biologist Niels Pallisgaard, MSc, Department of Clinical Biochemistry, Vejle Hospital, Vejle, Denmark

10.30 – 11.00: Break – refreshments

11.00 – 11.20: Metabolomics in screening for CRC

Professor Rasmus Bro, VMD, Ph.D., Institute of Food Science, University of Copenhagen, Frederiksberg, Denmark.

11.20 – 11.40: Cathepsins in screening for CRC

Professor Janko Kos, MSc, Ph.D., Institute of Pharmacology, University of Ljubljana, Slovenia

11.40 – 12.00: miRNA profiles in screening for CRC

Scientific Manager Anni Thomsen, MSc, Ph.D., Exiqon A/S, Vedbaek, Denmark

12.00 – 12.30: Plasma galectin analytes in screening for CRC

Professor Robert Bresalier, MD, Gastroenterology, Hepatology & Nutrition, Division of Internal Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA

12.30 – 13.30: Lunch at the castle, ground level

14

Program:

Tuesday (continued)

13.30 – 13.50: suPAR(I), (II+III) and (I-III) in screening for CRC Group Leader Gunilla Høyer-Hansen, MSc, Ph.D., The Finsen Laboratory and BRIC, National Hospital (Rigshospitalet), Copenhagen, Denmark

13.50 – 14.20: Proteomics in early detection of CRC

CSO John Blume, MSc, Ph.D., Applied Proteomics Inc., San Diego, CA, USA

14.20 – 14.40: YKL-40 in screening for CRC

Biostatistician Ib Jarle Christensen, MSc, The Finsen Laboratory and BRIC, National Hospital (Rigshospitalet), Copenhagen, Denmark

14.40 – 15.00: Clean colorectum and subsequent risk of malignancy…? Professor Hans Jørgen Nielsen, MD, DMSc, Department of Surgical Gastroenterology, Hvidovre Hospital, Hvidovre, Denmark – Organizer and project PI

15.00 – 15.30: Break – refreshments

15.30 – 17.00: What does it take to implement blood-based screening for CRC…?

– panel discussion

Panelists:

Professor David F. Ransohoff, Chapel Hill, NC, USA Chief Physician Iben Holten, MD, DMSc, Danish Cancer Society, Copenhagen, Denmark Professor Rocky Schoen, Pittsburgh, PA, USA Professor Bob Bresalier, Houston, TX, USA Consultant Surgeon Morten Rasmussen, BBH, Copenhagen, Denmark

Chairs:

Professor Nils Brünner, MD, DMSc, Head of Laboratory, Department of Veterinary Disease Biology, Section for Molecular Biology, University of Copenhagen, Frederiksberg, Denmark

Professor Hans Jørgen Nielsen, Hvidovre, Denmark

18.15 Guided tour on the history of the palace

19.00 - ??.??: Speakers Dinner at the castle, lower level

.

15

Program:

Wednesday, August 27th, 2014

09.00 …… Options for coordinating strategy meetings or separate meetings between

collaborators.

ANG. DAG 3:

Det påtænkte ”Speaker-Strategimøde” på dag 3 blev i realiteten afviklet løbende under Symposiets forløb. På opfordring fra de deltagende, tilrejsende ”speakers” blev faciliteter og planen for DAG 3’s formiddag ændret til muligheder for afholdelse af individuelle 1-2-,3- eller fler’parts møder – hvoraf flere valgte at fortsætte det meste af dag 3 , mens andre fortsatte en påbegyndt dialog dagen ud under mere uformelle former. Dialogfora, der i dag har resulteret i de beskevne 3- og 4-parts samarbejdsaftaler.

Det påtænkte ”review af resultater fra symposiet” blev fra flere sider afvist, da data endnu ikke var i en form til publikation.

Bernstorff Slot / Bernstorff Palace • Jaegersborg Allé 93 • 2820 Gentofte • Denmark •

Phone: +45 3963 1080 • info@bernstorffslot.dk

16

Deltagere:

Attendees – speakers included:

EUROPE:

Belgium

Thomas Bygott, BSc, Marketing Director, Belgian Volition SA, Namur

Mark Eccleston, CSO, MSc, Ph.D., Belgian Volition SA, Namur

Marielle Herzog, MSc, Ph.D., Lead Scientist, Belgian Volition SA, Namur

Jake Micallef, CSO, Ph.D., MBA, Belgian Volition SA, Namur

Cameron Reynolds, CEO, MBA, Belgian Volition SA, Namur

Germany

Hermann Brenner, MD, DMSc, Professor of Epidemiology, DKFZ, Heidelberg

Jens Habermann, MD, Ph.D., Professor of Surgery, University of Schleswig-Holstein, Lübeck

Stefan Holdenrieder, MD, DMSc, Privat dozent, University of Bonn, Bonn

Italy:

Marta Bevilacqua, MSc, Research Assistant, University of Roma

Slovenia

Janko Kos, MSc, Ph.D., Professor of Pharmacology, University of Ljubljana, Ljubljana

USA:

California

John Blume, CSO, MSc, Ph.D., Applied Proteomics, San Diego

Illinois

Susan Brophy, Ph.D., Principal Research Scientist, Abbott Diagnostic Division, Abbott Park

Gerard Davis, Ph.D., Companion Diagnostic Lead, Abbott Diagnostic Division, Abbott Park

Yiu-Lian Fong, Ph.D., Divisional Vice President, R&D, Abbott Molecular Division, Des Plaines

Susan Gawel, Ph.D., Statistical Project Manager, Abbott Diagnostic Division, Abbott Park

Esther Yang, Ph.D., Sr. Director, Assay Development, Abbott Diagnostic Division, Abbott Park

Quinnie Yang, MD, Senior Statistician, Abbott Diagnostic Division, Abbott Park

Michigan

Dean Brenner, MD, Professor of Medical Oncology, University of Michigan, Ann Arbor

North Carolina

David Ransohoff, MD, Professor of Medicine, University of N. Carolina at Chapel Hill

Pennsylvania

Robert Schoen, MD, Professor of Gastroenterology, University of Pittsburgh, Pittsburgh

Texas

Robert Bresalier, MD, Professor of Gastroenterology, MD Anderson Cancer Center, Houston

17

Deltagere:

DENMARK:

Bispebjerg Hospital, Copenhagen

Tina Brønnum, Research Nurse

Stine Gerhardt, Research Nurse

Janne H. Hammer, MD, Consultant Surgeon

Lars N. Jørgensen, MD, DMSc, Professor of Surgery

Morten Rasmussen, MD, Ph.D., Consultant Surgeon

Dako A/S, Glostrup

Sven Müller, MSc, Ph.D., Sr. Research Manager

David Hersi Smidt, Ph.D., Research Scientist

Danish Cancer Society, Copenhagen

Nils Brünner, MD, DMSc, Professor of Oncology

Iben Holten, MD, DMSc, Chief Physician

José Moreira, MSc, Ph.D.

Jørgen H. Olsen, MD, DMSc, Head of Research

Jan Stenvang, MSc, Ph.D., Lecturer

Anne Tjønneland, MD, Ph.D., Head of Division

Exiqon A/S, Vedbæk

Anni Thomsen, MSc, Ph.D., Scientific Manager

Peter Mouritzen, MSc, Ph.D., Vice President R&D

Finsen Laboratory and Biotech Research and Innovation Center, Copenhagen

Ib Jarle Christensen, MSc, Lead Biostatistician

Gunilla Høyer-Hansen, MSc, Ph.D., Group Leader,

Ruth Petterson, Research Biotechnician

Tine Thurison, Ph.D., Post Doc

Gentofte Hospital, Gentofte

Morten A. Rasmussen, MSc, Ph.D., Post Doc

Herlev Hospital, Herlev

Anders Fischer, MD, DMSc, Consultant Surgeon

Jakob W. Hendel, MD, Ph.D., Consultant Gastroenterologist

Charlotte Vauvert, Assistant matron, Endoscopy Unit

Herning Hospital, Herning

Mogens R. Madsen, MD, Consultant Surgeon

Annette H. Larsen, Research Nurse

Susie L. Larsen, Research Nurse

18

Deltagere:

Hillerød Hospital, Hillerød

Tine Vester Christensen, Research Nurse

Thore Hillig, Ph.D., Molecular Biologist

Søren Kristiansen, MSc, Biochemist

Georg Söletormos, MD, DMSc, Head of Laboratory

Jesper Vilandt, MD, Consultant Surgeon

Horsens Hospital, Horsens

Kirsten Kallestrup, Research Nurse

Michael Klærke, MD, Consultant Surgeon

Hvidovre Hospital, Hvidovre

Jens Andersen, MD, Consultant Surgeon

Ove Andersen, MD, Ph.D., Head of Clinical Research

Thue Bisgaard, MD, DMSc, Professor of Surgery

Maria Boldreel, Assistant matron, Endoscopy Unit Amager

Jacob Bunkenborg, MSc, Ph.D., Chemist

Rajenda S. Garbyal, MD, Consultant Pathologist

Emilie Hammer, Research Assistent

Martin H. Hansen, MD, Resident Gastroenterologist

Tine Plato Hansen, MD, DMSc, Consultant Pathologist

Stefan Haraldson, MD, Ph.D., Resident Gastroenterologist

Peter Hesselfeldt, MD, Consultant Surgeon

Karen Vibeke Jakobsen, MSc, Project Manager

Tine Karbo, Assistant matron, Endoscopy Unit

Thomas Kring, MS, Research Assistant

Torben Mogensen, MD, DMSc, Medical Director

Hans Jørgen Nielsen, MD, DMSc, Professor of Surgical Oncology

Tina Serup Olsen, Research Secretary

Niels Pedersen, MS, Research Assistant

Thomas Piper, MS, Research Assistant

Jørgen H. Poulsen, MD, DMSc, Consultant Biochemist, Head of Laboratory

Louise Rasmussen, MD, Ph.D. Student

Eva Rømer, Research Nurse, Hvidovre Hospital, Hvidovre

Svend Schulze, MD, DMSc, Consultant Surgeon, Head of Department

Bo Søndergaard, MD, Ph.D., Consultant Gastroenterologist

Steen Sørensen, MD, DMSc, Consultant Biochemist

Line Toft Tengberg, MD, Ph.D. Student

Christina Therkildsen, Ph.D., Post Doc

Sarah Vendrup, Screen Team Nurse, Endoscopy Unit Amager

Michael Wilhelmsen, MD, DMSc Student

19

Deltagere:

Innovation Foundation, Copenhagen

Lotte Jansen, Ph.D., Project Manager

National Hospital (Rigshospitalet), Copenhagen

Bodil Engelmann, MD, DMSc, Resident Oncologist

Odense Hospital, Odense

Henrik Ditzel, MD, DMSc, Professor of Molecular Biology, Head of Laboratory

Randers Hospital, Randers

Lars M. Andersen, MD, Consultant Surgeon, Head of Department

Berit S. Andersen, MD, Ph.D., Consultant of Health Science

Rikke Demming, Research Nurse

Mette Giørtz, Research Nurse

Skejby Hospital, Skejby

Claus L. Andersen, MSc, Ph.D., Professor, Leader of CRC Research

Jesper Bramsen, MSc, Ph.D., Associate Professor

Torben Ørntoft, MD, DMSc, Professor of Biochemistry, Chief of Laboratory

University of Copenhagen, Campus Frederiksberg

Rasmus Bro, VMD, Ph.D., Professor, Institute of Food Science

Vejle Hospital, Vejle

Rikke Fredslund, MSc, Ph.D., Molecular Biologist

Anders Jakobsen, MD, DMSc, Professor of Oncology

Niels Pallisgaard, MSc, Lead Molecular Biologist

Viborg Hospital, Viborg

Bibi Damsgaard, Research Nurse

Ali Kahlid, MD, Consultant Surgeon

Aarhus Hospital THG, Aarhus

Søren Laurberg, MD, DMSc, Professor of Surgery

Knud T. Nielsen, MD, Consultant Surgeon, Head of Department

20