1

STAacuteRNUTIacuteMUDr Jan Plaacuteteniacutek PhD

Uacutestav leacutekařskeacute biochemie a laboratorniacute diagnostiky 1LF UK

Co je to staacuternutiacute

bull Pokles vitality s věkem vzestup naacutechylnosti k různyacutem chorobaacutem

bull Neniacute chorobou samo o soběbull Rozlišovat

ndash Průměrnaacute deacutelka života (naděje dožitiacute)

bull 2000 muži 7165 roku ženy 7835 rokubull 1920 muži 47 let ženy 496 roku

ndash Maximaacutelniacute deacutelka života

bull U člověka cca 115-120 let neměniacute se

2

Co je to staacuternutiacute

bull U různyacutech živočichů vypadaacute stejně ale probiacutehaacuterůzně rychle hellip musiacute byacutet univerzaacutelniacute děj

bull Stochastickyacute proces na rozdiacutel např od embryogenese neniacute přiacutemo programovaacuteno genomem (I když geny hrajiacute roli)

bull Na molekulaacuterniacute uacuterovni

neschopnost obnovovat spraacutevnou strukturu

biomolekul neomezeně dlouho

bdquosystemic molecular disorderldquo (Hayflick)

Co je to staacuternutiacutebull Biologickeacute postranniacute reakce hellip spontaacutenniacute

staacutele probiacutehajiacuteciacute neenzymatickeacute exergonickeacute procesyhellippř oxidace glykace

bull rarr Poškozeniacute biomolekul napřndash DNA mutace narušeniacute rozmiacutestěniacute metylaciacute

ndash Proteiny oxidace glykace zesiacuteťovaacuteniacuteagregace

bull Ne každeacute poškozeniacute může byacutet opraveno

bull Od určiteacuteho bodu je proces urychlen stresovou odpovědiacute organismu

Stručně ENTROPIE uarruarruarr

3

Radikaacutelovaacute teorie staacuternutiacute

Nahromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem je přiacutečinou staacuternutiacuteDr Denham Harman 1956

25112014

httpwwwnewswisecomarticlesdr-denham-harman-legendary-scientist-dies-at-age-98

Ionizačniacute zaacuteřeniacute

Hydroxylovyacute radikaacutel vznikaacute ionizaciacute vody

H2O + hν rarr H + OHmiddot

Reaktivniacute formy kysliacuteku v organismu

Jednoelektronovou redukciacute kysliacuteku (mitochondrie NADPH oxidasa) vznikaacute superoxid O2

middotndash

Dismutace superoxidu produkuje peroxid vodiacutekuO2

middotndash + O2middotndash + 2 H+ rarr O2 + H2O2

Fentonova reakce s Fe nebo Cu vytvořiacute z peroxiduhydroxylovyacute radikaacutelH2O2 + Fe2+ rarr OHndash + OHmiddot + Fe3+

4

Mitochondriaacutelniacute

genom

Mitochondriaacutelniacute DNA

mutuje 10x rychleji než

jadernaacute

Expozice kysliacutekovyacutemradikaacutelům MitoDNA neniacute obalena histonyMeacuteně dokonalyacute systeacutem opravymitoDNA

Bludnyacute kruh oxidačniacuteho poškozeniacute mitochondriiacute

Tvorba kysliacutekovyacutech radikaacutelů v mitochondriiacutech

Nahromaděniacute mutaciacute v mtDNA s věkem

Porucha funkce respiračniacutech komplexů

Srdečniacute selhaacuteniacute svalovaacute slabost diabetes mellitus demence neurodegenerace

5

Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute

bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)

bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie

bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je

viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem

bull Model dle Kirkwooda a Kovalda

ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury

ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute

ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje

Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute

Life-time Energy Potential

bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)

bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2

ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)

6

Glykace proteinůKarbonylovyacute stres

Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)

Reaktivniacute karbonyly

(aldehydy) z lipoperoxidace

Methylglyoxal

Toxic byproduct of glycolysis

Source of AGEs (advanced

glycation end products)

Methylglyoxal

Protein

ArgArg

+

ProteinAGE

AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)

7

Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans

bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech

proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III

Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269

Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel

bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)

ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)

Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml

8

Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace

zoxidovanyacutech proteinů a lipidů

uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a

proteinoveacute agregaacutety

Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat

Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu

+

Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml

Antioxidačniacute ochrana V

Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin

Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra

Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany

bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1

helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu

oxidačniacutemu stresu

helliprarr propagace zaacutenětu

9

Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně

50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro

naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute

copy 1998 GARLAND PUBLISHING

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

2

Co je to staacuternutiacute

bull U různyacutech živočichů vypadaacute stejně ale probiacutehaacuterůzně rychle hellip musiacute byacutet univerzaacutelniacute děj

bull Stochastickyacute proces na rozdiacutel např od embryogenese neniacute přiacutemo programovaacuteno genomem (I když geny hrajiacute roli)

bull Na molekulaacuterniacute uacuterovni

neschopnost obnovovat spraacutevnou strukturu

biomolekul neomezeně dlouho

bdquosystemic molecular disorderldquo (Hayflick)

Co je to staacuternutiacutebull Biologickeacute postranniacute reakce hellip spontaacutenniacute

staacutele probiacutehajiacuteciacute neenzymatickeacute exergonickeacute procesyhellippř oxidace glykace

bull rarr Poškozeniacute biomolekul napřndash DNA mutace narušeniacute rozmiacutestěniacute metylaciacute

ndash Proteiny oxidace glykace zesiacuteťovaacuteniacuteagregace

bull Ne každeacute poškozeniacute může byacutet opraveno

bull Od určiteacuteho bodu je proces urychlen stresovou odpovědiacute organismu

Stručně ENTROPIE uarruarruarr

3

Radikaacutelovaacute teorie staacuternutiacute

Nahromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem je přiacutečinou staacuternutiacuteDr Denham Harman 1956

25112014

httpwwwnewswisecomarticlesdr-denham-harman-legendary-scientist-dies-at-age-98

Ionizačniacute zaacuteřeniacute

Hydroxylovyacute radikaacutel vznikaacute ionizaciacute vody

H2O + hν rarr H + OHmiddot

Reaktivniacute formy kysliacuteku v organismu

Jednoelektronovou redukciacute kysliacuteku (mitochondrie NADPH oxidasa) vznikaacute superoxid O2

middotndash

Dismutace superoxidu produkuje peroxid vodiacutekuO2

middotndash + O2middotndash + 2 H+ rarr O2 + H2O2

Fentonova reakce s Fe nebo Cu vytvořiacute z peroxiduhydroxylovyacute radikaacutelH2O2 + Fe2+ rarr OHndash + OHmiddot + Fe3+

4

Mitochondriaacutelniacute

genom

Mitochondriaacutelniacute DNA

mutuje 10x rychleji než

jadernaacute

Expozice kysliacutekovyacutemradikaacutelům MitoDNA neniacute obalena histonyMeacuteně dokonalyacute systeacutem opravymitoDNA

Bludnyacute kruh oxidačniacuteho poškozeniacute mitochondriiacute

Tvorba kysliacutekovyacutech radikaacutelů v mitochondriiacutech

Nahromaděniacute mutaciacute v mtDNA s věkem

Porucha funkce respiračniacutech komplexů

Srdečniacute selhaacuteniacute svalovaacute slabost diabetes mellitus demence neurodegenerace

5

Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute

bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)

bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie

bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je

viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem

bull Model dle Kirkwooda a Kovalda

ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury

ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute

ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje

Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute

Life-time Energy Potential

bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)

bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2

ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)

6

Glykace proteinůKarbonylovyacute stres

Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)

Reaktivniacute karbonyly

(aldehydy) z lipoperoxidace

Methylglyoxal

Toxic byproduct of glycolysis

Source of AGEs (advanced

glycation end products)

Methylglyoxal

Protein

ArgArg

+

ProteinAGE

AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)

7

Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans

bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech

proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III

Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269

Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel

bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)

ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)

Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml

8

Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace

zoxidovanyacutech proteinů a lipidů

uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a

proteinoveacute agregaacutety

Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat

Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu

+

Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml

Antioxidačniacute ochrana V

Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin

Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra

Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany

bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1

helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu

oxidačniacutemu stresu

helliprarr propagace zaacutenětu

9

Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně

50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro

naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute

copy 1998 GARLAND PUBLISHING

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

3

Radikaacutelovaacute teorie staacuternutiacute

Nahromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem je přiacutečinou staacuternutiacuteDr Denham Harman 1956

25112014

httpwwwnewswisecomarticlesdr-denham-harman-legendary-scientist-dies-at-age-98

Ionizačniacute zaacuteřeniacute

Hydroxylovyacute radikaacutel vznikaacute ionizaciacute vody

H2O + hν rarr H + OHmiddot

Reaktivniacute formy kysliacuteku v organismu

Jednoelektronovou redukciacute kysliacuteku (mitochondrie NADPH oxidasa) vznikaacute superoxid O2

middotndash

Dismutace superoxidu produkuje peroxid vodiacutekuO2

middotndash + O2middotndash + 2 H+ rarr O2 + H2O2

Fentonova reakce s Fe nebo Cu vytvořiacute z peroxiduhydroxylovyacute radikaacutelH2O2 + Fe2+ rarr OHndash + OHmiddot + Fe3+

4

Mitochondriaacutelniacute

genom

Mitochondriaacutelniacute DNA

mutuje 10x rychleji než

jadernaacute

Expozice kysliacutekovyacutemradikaacutelům MitoDNA neniacute obalena histonyMeacuteně dokonalyacute systeacutem opravymitoDNA

Bludnyacute kruh oxidačniacuteho poškozeniacute mitochondriiacute

Tvorba kysliacutekovyacutech radikaacutelů v mitochondriiacutech

Nahromaděniacute mutaciacute v mtDNA s věkem

Porucha funkce respiračniacutech komplexů

Srdečniacute selhaacuteniacute svalovaacute slabost diabetes mellitus demence neurodegenerace

5

Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute

bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)

bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie

bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je

viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem

bull Model dle Kirkwooda a Kovalda

ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury

ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute

ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje

Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute

Life-time Energy Potential

bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)

bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2

ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)

6

Glykace proteinůKarbonylovyacute stres

Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)

Reaktivniacute karbonyly

(aldehydy) z lipoperoxidace

Methylglyoxal

Toxic byproduct of glycolysis

Source of AGEs (advanced

glycation end products)

Methylglyoxal

Protein

ArgArg

+

ProteinAGE

AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)

7

Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans

bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech

proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III

Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269

Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel

bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)

ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)

Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml

8

Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace

zoxidovanyacutech proteinů a lipidů

uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a

proteinoveacute agregaacutety

Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat

Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu

+

Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml

Antioxidačniacute ochrana V

Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin

Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra

Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany

bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1

helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu

oxidačniacutemu stresu

helliprarr propagace zaacutenětu

9

Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně

50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro

naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute

copy 1998 GARLAND PUBLISHING

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

4

Mitochondriaacutelniacute

genom

Mitochondriaacutelniacute DNA

mutuje 10x rychleji než

jadernaacute

Expozice kysliacutekovyacutemradikaacutelům MitoDNA neniacute obalena histonyMeacuteně dokonalyacute systeacutem opravymitoDNA

Bludnyacute kruh oxidačniacuteho poškozeniacute mitochondriiacute

Tvorba kysliacutekovyacutech radikaacutelů v mitochondriiacutech

Nahromaděniacute mutaciacute v mtDNA s věkem

Porucha funkce respiračniacutech komplexů

Srdečniacute selhaacuteniacute svalovaacute slabost diabetes mellitus demence neurodegenerace

5

Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute

bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)

bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie

bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je

viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem

bull Model dle Kirkwooda a Kovalda

ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury

ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute

ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje

Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute

Life-time Energy Potential

bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)

bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2

ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)

6

Glykace proteinůKarbonylovyacute stres

Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)

Reaktivniacute karbonyly

(aldehydy) z lipoperoxidace

Methylglyoxal

Toxic byproduct of glycolysis

Source of AGEs (advanced

glycation end products)

Methylglyoxal

Protein

ArgArg

+

ProteinAGE

AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)

7

Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans

bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech

proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III

Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269

Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel

bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)

ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)

Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml

8

Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace

zoxidovanyacutech proteinů a lipidů

uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a

proteinoveacute agregaacutety

Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat

Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu

+

Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml

Antioxidačniacute ochrana V

Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin

Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra

Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany

bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1

helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu

oxidačniacutemu stresu

helliprarr propagace zaacutenětu

9

Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně

50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro

naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute

copy 1998 GARLAND PUBLISHING

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

5

Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute

bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)

bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie

bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je

viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem

bull Model dle Kirkwooda a Kovalda

ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury

ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute

ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje

Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute

Life-time Energy Potential

bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)

bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2

ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let

rarr 60 000 L O2 kg za život

(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)

6

Glykace proteinůKarbonylovyacute stres

Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)

Reaktivniacute karbonyly

(aldehydy) z lipoperoxidace

Methylglyoxal

Toxic byproduct of glycolysis

Source of AGEs (advanced

glycation end products)

Methylglyoxal

Protein

ArgArg

+

ProteinAGE

AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)

7

Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans

bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech

proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III

Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269

Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel

bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)

ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)

Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml

8

Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace

zoxidovanyacutech proteinů a lipidů

uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a

proteinoveacute agregaacutety

Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat

Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu

+

Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml

Antioxidačniacute ochrana V

Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin

Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra

Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany

bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1

helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu

oxidačniacutemu stresu

helliprarr propagace zaacutenětu

9

Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně

50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro

naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute

copy 1998 GARLAND PUBLISHING

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

6

Glykace proteinůKarbonylovyacute stres

Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)

Reaktivniacute karbonyly

(aldehydy) z lipoperoxidace

Methylglyoxal

Toxic byproduct of glycolysis

Source of AGEs (advanced

glycation end products)

Methylglyoxal

Protein

ArgArg

+

ProteinAGE

AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)

7

Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans

bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech

proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III

Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269

Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel

bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)

ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)

Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml

8

Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace

zoxidovanyacutech proteinů a lipidů

uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a

proteinoveacute agregaacutety

Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat

Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu

+

Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml

Antioxidačniacute ochrana V

Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin

Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra

Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany

bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1

helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu

oxidačniacutemu stresu

helliprarr propagace zaacutenětu

9

Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně

50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro

naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute

copy 1998 GARLAND PUBLISHING

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

7

Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans

bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech

proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III

Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269

Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel

bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)

ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)

Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml

8

Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace

zoxidovanyacutech proteinů a lipidů

uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a

proteinoveacute agregaacutety

Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat

Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu

+

Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml

Antioxidačniacute ochrana V

Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin

Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra

Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany

bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1

helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu

oxidačniacutemu stresu

helliprarr propagace zaacutenětu

9

Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně

50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro

naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute

copy 1998 GARLAND PUBLISHING

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

8

Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace

zoxidovanyacutech proteinů a lipidů

uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a

proteinoveacute agregaacutety

Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat

Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu

+

Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml

Antioxidačniacute ochrana V

Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin

Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra

Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany

bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1

helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu

oxidačniacutemu stresu

helliprarr propagace zaacutenětu

9

Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně

50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro

naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute

copy 1998 GARLAND PUBLISHING

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

9

Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně

50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro

naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute

copy 1998 GARLAND PUBLISHING

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

10

Telomerasa

Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute

bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)

bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute

bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou

bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk

bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

11

Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti

bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute

bull Telomerasu

bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie

hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute

postmitotickeacute buňky nervoveacute

srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu

hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl

Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute

Nezmar (Hydra)

bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk

bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval

bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)

bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute

I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle

(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v

CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip

Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

12

Evoluce staacuternutiacute

Disposable soma theory

(tělo na vyhozeniacute)

bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality

bull Vyššiacute organismy

ndash Specializace

GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace

SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

13

Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet

bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech

života

bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu

bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)

Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos

httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

14

Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku

bull Krunyacuteř

bull Křiacutedla

bull Vyspělyacute mozek

Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc

httpwwwafrican-safari-picturescom

Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie

bull KRYSA žije max 35 roku

bull HOLUB žije 35 let

ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou

ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke

spotřebě O2 asi 10x menšiacute

Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

15

Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute

bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech

ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute

bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie

ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute

Teorie antagonistickeacute pleiotropie

bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později

bull Přiacuteklady u lidiacute

ndash Huntingtonova chorea

ndash Hemochromatosa

(TBLKirkwood amp SN Austad Nature

408 (2000) 233-238)

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

16

V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute

Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002

Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute

bull Vitamiacuten E (tokoferol)

bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)

bull β-karoten

bull Selen

Obr httpwwwoselcz

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

17

Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute

bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)

bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute

bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)

Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit

bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)

ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu

ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv

(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

18

Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute

bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute

ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem

opraacutevněneacute apoptose

bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s

kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute

biologickeacute kvality

bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25

jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců

bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

19

Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute

věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu

bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a

inzuliacutenu

ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH

bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term

Effects of Reducing Intake of Energy)

Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem

bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute

bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock

proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce

bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute

Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip

20

httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm

Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů

rakoviny (pliacutece uacutestahltan)

(ale neviacuteme proč)

Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah

Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute

bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze

ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života

ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit

bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky

aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip