1
STAacuteRNUTIacuteMUDr Jan Plaacuteteniacutek PhD
Uacutestav leacutekařskeacute biochemie a laboratorniacute diagnostiky 1LF UK
Co je to staacuternutiacute
bull Pokles vitality s věkem vzestup naacutechylnosti k různyacutem chorobaacutem
bull Neniacute chorobou samo o soběbull Rozlišovat
ndash Průměrnaacute deacutelka života (naděje dožitiacute)
bull 2000 muži 7165 roku ženy 7835 rokubull 1920 muži 47 let ženy 496 roku
ndash Maximaacutelniacute deacutelka života
bull U člověka cca 115-120 let neměniacute se
2
Co je to staacuternutiacute
bull U různyacutech živočichů vypadaacute stejně ale probiacutehaacuterůzně rychle hellip musiacute byacutet univerzaacutelniacute děj
bull Stochastickyacute proces na rozdiacutel např od embryogenese neniacute přiacutemo programovaacuteno genomem (I když geny hrajiacute roli)
bull Na molekulaacuterniacute uacuterovni
neschopnost obnovovat spraacutevnou strukturu
biomolekul neomezeně dlouho
bdquosystemic molecular disorderldquo (Hayflick)
Co je to staacuternutiacutebull Biologickeacute postranniacute reakce hellip spontaacutenniacute
staacutele probiacutehajiacuteciacute neenzymatickeacute exergonickeacute procesyhellippř oxidace glykace
bull rarr Poškozeniacute biomolekul napřndash DNA mutace narušeniacute rozmiacutestěniacute metylaciacute
ndash Proteiny oxidace glykace zesiacuteťovaacuteniacuteagregace
bull Ne každeacute poškozeniacute může byacutet opraveno
bull Od určiteacuteho bodu je proces urychlen stresovou odpovědiacute organismu
Stručně ENTROPIE uarruarruarr
3
Radikaacutelovaacute teorie staacuternutiacute
Nahromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem je přiacutečinou staacuternutiacuteDr Denham Harman 1956
25112014
httpwwwnewswisecomarticlesdr-denham-harman-legendary-scientist-dies-at-age-98
Ionizačniacute zaacuteřeniacute
Hydroxylovyacute radikaacutel vznikaacute ionizaciacute vody
H2O + hν rarr H + OHmiddot
Reaktivniacute formy kysliacuteku v organismu
Jednoelektronovou redukciacute kysliacuteku (mitochondrie NADPH oxidasa) vznikaacute superoxid O2
middotndash
Dismutace superoxidu produkuje peroxid vodiacutekuO2
middotndash + O2middotndash + 2 H+ rarr O2 + H2O2
Fentonova reakce s Fe nebo Cu vytvořiacute z peroxiduhydroxylovyacute radikaacutelH2O2 + Fe2+ rarr OHndash + OHmiddot + Fe3+
4
Mitochondriaacutelniacute
genom
Mitochondriaacutelniacute DNA
mutuje 10x rychleji než
jadernaacute
Expozice kysliacutekovyacutemradikaacutelům MitoDNA neniacute obalena histonyMeacuteně dokonalyacute systeacutem opravymitoDNA
Bludnyacute kruh oxidačniacuteho poškozeniacute mitochondriiacute
Tvorba kysliacutekovyacutech radikaacutelů v mitochondriiacutech
Nahromaděniacute mutaciacute v mtDNA s věkem
Porucha funkce respiračniacutech komplexů
Srdečniacute selhaacuteniacute svalovaacute slabost diabetes mellitus demence neurodegenerace
5
Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute
bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)
bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie
bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je
viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem
bull Model dle Kirkwooda a Kovalda
ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury
ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute
ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje
Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute
Life-time Energy Potential
bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)
bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2
ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)
6
Glykace proteinůKarbonylovyacute stres
Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)
Reaktivniacute karbonyly
(aldehydy) z lipoperoxidace
Methylglyoxal
Toxic byproduct of glycolysis
Source of AGEs (advanced
glycation end products)
Methylglyoxal
Protein
ArgArg
+
ProteinAGE
AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)
7
Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans
bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech
proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III
Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269
Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel
bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)
ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)
Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml
8
Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace
zoxidovanyacutech proteinů a lipidů
uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a
proteinoveacute agregaacutety
Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat
Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu
+
Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml
Antioxidačniacute ochrana V
Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin
Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra
Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany
bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1
helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu
oxidačniacutemu stresu
helliprarr propagace zaacutenětu
9
Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně
50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro
naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute
copy 1998 GARLAND PUBLISHING
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
2
Co je to staacuternutiacute
bull U různyacutech živočichů vypadaacute stejně ale probiacutehaacuterůzně rychle hellip musiacute byacutet univerzaacutelniacute děj
bull Stochastickyacute proces na rozdiacutel např od embryogenese neniacute přiacutemo programovaacuteno genomem (I když geny hrajiacute roli)
bull Na molekulaacuterniacute uacuterovni
neschopnost obnovovat spraacutevnou strukturu
biomolekul neomezeně dlouho
bdquosystemic molecular disorderldquo (Hayflick)
Co je to staacuternutiacutebull Biologickeacute postranniacute reakce hellip spontaacutenniacute
staacutele probiacutehajiacuteciacute neenzymatickeacute exergonickeacute procesyhellippř oxidace glykace
bull rarr Poškozeniacute biomolekul napřndash DNA mutace narušeniacute rozmiacutestěniacute metylaciacute
ndash Proteiny oxidace glykace zesiacuteťovaacuteniacuteagregace
bull Ne každeacute poškozeniacute může byacutet opraveno
bull Od určiteacuteho bodu je proces urychlen stresovou odpovědiacute organismu
Stručně ENTROPIE uarruarruarr
3
Radikaacutelovaacute teorie staacuternutiacute
Nahromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem je přiacutečinou staacuternutiacuteDr Denham Harman 1956
25112014
httpwwwnewswisecomarticlesdr-denham-harman-legendary-scientist-dies-at-age-98
Ionizačniacute zaacuteřeniacute
Hydroxylovyacute radikaacutel vznikaacute ionizaciacute vody
H2O + hν rarr H + OHmiddot
Reaktivniacute formy kysliacuteku v organismu
Jednoelektronovou redukciacute kysliacuteku (mitochondrie NADPH oxidasa) vznikaacute superoxid O2
middotndash
Dismutace superoxidu produkuje peroxid vodiacutekuO2
middotndash + O2middotndash + 2 H+ rarr O2 + H2O2
Fentonova reakce s Fe nebo Cu vytvořiacute z peroxiduhydroxylovyacute radikaacutelH2O2 + Fe2+ rarr OHndash + OHmiddot + Fe3+
4
Mitochondriaacutelniacute
genom
Mitochondriaacutelniacute DNA
mutuje 10x rychleji než
jadernaacute
Expozice kysliacutekovyacutemradikaacutelům MitoDNA neniacute obalena histonyMeacuteně dokonalyacute systeacutem opravymitoDNA
Bludnyacute kruh oxidačniacuteho poškozeniacute mitochondriiacute
Tvorba kysliacutekovyacutech radikaacutelů v mitochondriiacutech
Nahromaděniacute mutaciacute v mtDNA s věkem
Porucha funkce respiračniacutech komplexů
Srdečniacute selhaacuteniacute svalovaacute slabost diabetes mellitus demence neurodegenerace
5
Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute
bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)
bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie
bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je
viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem
bull Model dle Kirkwooda a Kovalda
ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury
ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute
ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje
Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute
Life-time Energy Potential
bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)
bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2
ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)
6
Glykace proteinůKarbonylovyacute stres
Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)
Reaktivniacute karbonyly
(aldehydy) z lipoperoxidace
Methylglyoxal
Toxic byproduct of glycolysis
Source of AGEs (advanced
glycation end products)
Methylglyoxal
Protein
ArgArg
+
ProteinAGE
AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)
7
Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans
bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech
proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III
Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269
Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel
bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)
ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)
Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml
8
Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace
zoxidovanyacutech proteinů a lipidů
uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a
proteinoveacute agregaacutety
Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat
Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu
+
Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml
Antioxidačniacute ochrana V
Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin
Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra
Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany
bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1
helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu
oxidačniacutemu stresu
helliprarr propagace zaacutenětu
9
Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně
50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro
naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute
copy 1998 GARLAND PUBLISHING
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
3
Radikaacutelovaacute teorie staacuternutiacute
Nahromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem je přiacutečinou staacuternutiacuteDr Denham Harman 1956
25112014
httpwwwnewswisecomarticlesdr-denham-harman-legendary-scientist-dies-at-age-98
Ionizačniacute zaacuteřeniacute
Hydroxylovyacute radikaacutel vznikaacute ionizaciacute vody
H2O + hν rarr H + OHmiddot
Reaktivniacute formy kysliacuteku v organismu
Jednoelektronovou redukciacute kysliacuteku (mitochondrie NADPH oxidasa) vznikaacute superoxid O2
middotndash
Dismutace superoxidu produkuje peroxid vodiacutekuO2
middotndash + O2middotndash + 2 H+ rarr O2 + H2O2
Fentonova reakce s Fe nebo Cu vytvořiacute z peroxiduhydroxylovyacute radikaacutelH2O2 + Fe2+ rarr OHndash + OHmiddot + Fe3+
4
Mitochondriaacutelniacute
genom
Mitochondriaacutelniacute DNA
mutuje 10x rychleji než
jadernaacute
Expozice kysliacutekovyacutemradikaacutelům MitoDNA neniacute obalena histonyMeacuteně dokonalyacute systeacutem opravymitoDNA
Bludnyacute kruh oxidačniacuteho poškozeniacute mitochondriiacute
Tvorba kysliacutekovyacutech radikaacutelů v mitochondriiacutech
Nahromaděniacute mutaciacute v mtDNA s věkem
Porucha funkce respiračniacutech komplexů
Srdečniacute selhaacuteniacute svalovaacute slabost diabetes mellitus demence neurodegenerace
5
Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute
bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)
bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie
bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je
viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem
bull Model dle Kirkwooda a Kovalda
ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury
ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute
ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje
Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute
Life-time Energy Potential
bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)
bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2
ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)
6
Glykace proteinůKarbonylovyacute stres
Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)
Reaktivniacute karbonyly
(aldehydy) z lipoperoxidace
Methylglyoxal
Toxic byproduct of glycolysis
Source of AGEs (advanced
glycation end products)
Methylglyoxal
Protein
ArgArg
+
ProteinAGE
AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)
7
Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans
bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech
proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III
Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269
Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel
bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)
ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)
Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml
8
Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace
zoxidovanyacutech proteinů a lipidů
uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a
proteinoveacute agregaacutety
Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat
Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu
+
Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml
Antioxidačniacute ochrana V
Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin
Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra
Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany
bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1
helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu
oxidačniacutemu stresu
helliprarr propagace zaacutenětu
9
Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně
50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro
naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute
copy 1998 GARLAND PUBLISHING
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
4
Mitochondriaacutelniacute
genom
Mitochondriaacutelniacute DNA
mutuje 10x rychleji než
jadernaacute
Expozice kysliacutekovyacutemradikaacutelům MitoDNA neniacute obalena histonyMeacuteně dokonalyacute systeacutem opravymitoDNA
Bludnyacute kruh oxidačniacuteho poškozeniacute mitochondriiacute
Tvorba kysliacutekovyacutech radikaacutelů v mitochondriiacutech
Nahromaděniacute mutaciacute v mtDNA s věkem
Porucha funkce respiračniacutech komplexů
Srdečniacute selhaacuteniacute svalovaacute slabost diabetes mellitus demence neurodegenerace
5
Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute
bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)
bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie
bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je
viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem
bull Model dle Kirkwooda a Kovalda
ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury
ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute
ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje
Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute
Life-time Energy Potential
bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)
bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2
ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)
6
Glykace proteinůKarbonylovyacute stres
Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)
Reaktivniacute karbonyly
(aldehydy) z lipoperoxidace
Methylglyoxal
Toxic byproduct of glycolysis
Source of AGEs (advanced
glycation end products)
Methylglyoxal
Protein
ArgArg
+
ProteinAGE
AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)
7
Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans
bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech
proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III
Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269
Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel
bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)
ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)
Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml
8
Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace
zoxidovanyacutech proteinů a lipidů
uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a
proteinoveacute agregaacutety
Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat
Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu
+
Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml
Antioxidačniacute ochrana V
Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin
Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra
Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany
bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1
helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu
oxidačniacutemu stresu
helliprarr propagace zaacutenětu
9
Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně
50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro
naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute
copy 1998 GARLAND PUBLISHING
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
5
Radikaacutelovaacutemitochondriaacutelniacute teorie staacuternutiacute
bull Hromaděniacute oxidačniacuteho poškozeniacute s věkem(Denham Harman 1956)
bull Později formulovaacutena mitochondriaacutelniacute teorie
bull hellipmitochondrie jsou hlavniacute zdroj ROS v organismubull Ale nedařiacute se jednoznačně prokaacutezat že mito DNA je
viacutece poškozovaacutena ROS ani že dramaticky hromadiacutemutace s věkem
bull Model dle Kirkwooda a Kovalda
ndash Určiteacute množstviacute ROS unikaacute z mitochondriiacute a poškozuje ostatniacute buněčneacute struktury
ndash Prevence tvorby ROS a systeacutemy opravujiacuteciacutepoškozeniacute nejsou nikdy 100 uacutečinneacute
ndash Miacuterně poškozeneacute mitochondrie produkujiacute meacuteněenergie než buňka potřebuje
Důkazy pro radikaacutelovoumitochondriaacutelniacute teorii staacuternutiacute
Life-time Energy Potential
bull Drosophila deacutelka života zaacutevisiacute na teplotě(vyššiacute t hellip vyššiacute spotřeba O2 hellip kratšiacute život)
bull U většiny savců je deacutelka života daacutena určitou sumou srdečniacutech tepůspotřebou O2
ndash Kůň 02 L O2 na kg a hodinu žije max 35 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
ndash Veverka 1 L O2 na kg a hodinu žije max 7 let
rarr 60 000 L O2 kg za život
(teacutež znaacutemo jako bdquorate-of-living theoryldquo ndash nyniacute jako teoriestaacuternutiacute odmiacutetaacuteno kvůli četnyacutem vyacutejimkaacutem)
6
Glykace proteinůKarbonylovyacute stres
Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)
Reaktivniacute karbonyly
(aldehydy) z lipoperoxidace
Methylglyoxal
Toxic byproduct of glycolysis
Source of AGEs (advanced
glycation end products)
Methylglyoxal
Protein
ArgArg
+
ProteinAGE
AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)
7
Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans
bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech
proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III
Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269
Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel
bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)
ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)
Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml
8
Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace
zoxidovanyacutech proteinů a lipidů
uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a
proteinoveacute agregaacutety
Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat
Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu
+
Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml
Antioxidačniacute ochrana V
Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin
Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra
Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany
bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1
helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu
oxidačniacutemu stresu
helliprarr propagace zaacutenětu
9
Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně
50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro
naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute
copy 1998 GARLAND PUBLISHING
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
6
Glykace proteinůKarbonylovyacute stres
Maillardova reakce (podle Janebovaacute a kol Remedia 1999)
Reaktivniacute karbonyly
(aldehydy) z lipoperoxidace
Methylglyoxal
Toxic byproduct of glycolysis
Source of AGEs (advanced
glycation end products)
Methylglyoxal
Protein
ArgArg
+
ProteinAGE
AGE(Glyoxalase 1 2 GSH)
7
Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans
bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech
proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III
Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269
Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel
bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)
ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)
Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml
8
Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace
zoxidovanyacutech proteinů a lipidů
uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a
proteinoveacute agregaacutety
Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat
Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu
+
Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml
Antioxidačniacute ochrana V
Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin
Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra
Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany
bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1
helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu
oxidačniacutemu stresu
helliprarr propagace zaacutenětu
9
Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně
50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro
naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute
copy 1998 GARLAND PUBLISHING
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
7
Glyoxalasa 1 prodlužuje život červu C elegans
bull Glyoxalasa 1 odstraňuje methylglyoxalbull Jejiacute exprese u C elegans klesaacute s věkembull Uměle zvyacutešenaacute exprese prodlužuje životbull Sniacuteženiacute exprese život zkracujebull Mechanismus modifikace mitochondriaacutelniacutech
proteinů methylglyoxalem zvyšuje produkciROS respiračniacutem komplexem III
Morcos M et al Aging Cell 2008 7 260-269
Jak se buňky zbavujiacute nepotřebnyacutech proteinů a organel
bull Kalpainy proteasom (proteiny s kraacutetkyacutem poločasem)bull Autofagie (proteiny s dlouhyacutem poločasem organely)
ndash Makroautofagie (celeacute organely)ndash Mikroautofagie (makromolekuly maleacute organely)ndash Chaperony zprostředkovanaacute autofagie (KFERQ proteiny)
Obr httpcpmcnetcolumbiaedudeptgsasanatomyFacultyKessinautophagyhtml
8
Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace
zoxidovanyacutech proteinů a lipidů
uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a
proteinoveacute agregaacutety
Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat
Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu
+
Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml
Antioxidačniacute ochrana V
Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin
Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra
Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany
bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1
helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu
oxidačniacutemu stresu
helliprarr propagace zaacutenětu
9
Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně
50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro
naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute
copy 1998 GARLAND PUBLISHING
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
8
Staacuternutiacute jako katabolickeacute selhaacuteniacuteNekompletniacute degradace v lysosomech uvolněniacute Fe z mito ROS lipoperoxidace cross-linking agregace a polymerace
zoxidovanyacutech proteinů a lipidů
uarr LIPOFUSCIN (v lysosomech)V cytosolu defektniacute mito a
proteinoveacute agregaacutety
Deficit hydrolaacutez dodaacutevanyacutech do defektniacutech lysosomůPoškozeneacute a hypertrofovaneacute (obřiacute) mito nelze odbourat
Meacuteně ATP viacutece ROS poškozeneacute mito a lysosomymohou iniciovat apoptosu
+
Obr httpwwwuni-mainzdeFBMedizinAnatomieworkshopEMEMtLysohtml
Antioxidačniacute ochrana V
Stresovaacute reakceOxidace nebo nitrosylace kritickyacutech -SH skupin
Transkripčniacute faktory (NFκB Nrf-2hellip)aktivace translokace do jaacutedra
Indukce genoveacute expresebull chaperony (heat shock proteiny)bullenzymy antioxidačniacute ochrany
bullmetalothioneinbullhemoxygenasa 1
helliprarr vyššiacute odolnost vůči dalšiacutemu
oxidačniacutemu stresu
helliprarr propagace zaacutenětu
9
Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně
50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro
naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute
copy 1998 GARLAND PUBLISHING
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
9
Stresovaacute reakce se ve staacuteřiacute staacutevaacute chronickou
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Hayflickův limitbull Lidskeacute fibroblasty v kultuře se děliacute maximaacutelně
50-70x pak staacuternou a hynoubull Platiacute pro všechny somatickeacute buňky ale ne pro
naacutedoroveacute buňkybull U buněk ze staryacutech osob je počet děleniacute menšiacute
copy 1998 GARLAND PUBLISHING
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
10
Telomerasa
Telomerasa neniacute kliacuteč k věčneacutemu mlaacutediacute
bull Většina buněk lidskeacuteho těla telomerasu nepotřebuje (děliacute se maacutelo nebo vůbec)
bull Kmenoveacute germinaacutelniacute a aktivovaneacute imunitniacute buňky telomerasu majiacute
bull Fibroblasty a epiteliaacutelniacute buňky nikdy Hayflickovalimitu nedosaacutehnou
bull Myšiacute somatickeacute buňky telomerasu majiacute přesto žije myškratšiacute dobu než člověk
bull KO myšiacuteho genu pro telomerasu předčasneacute staacuternutiacuteaž po několika generaciacutech vyacuteskyt lidskyacutech epiteliaacutelniacutech naacutedorů (karcinomů)
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
11
Co potřebuje buňka k nesmrtelnosti
bull Děleniacute (mj se řediacute neodbouratelneacute proteiny) nebo spaacutenek v hypoxickeacutem prostřediacute
bull Telomerasu
bull Žaacutedneacute anebo vypnuteacute mitochondrie
hellip Nejviacutece staacuternou specializovaneacute
postmitotickeacute buňky nervoveacute
srdečniacuteho a kosterniacuteho svalu
hellip Asi konečnyacute limit trvaacuteniacute našich těl
Je staacuternutiacute nevyhnutelneacute
Nezmar (Hydra)
bull Jednoduchyacute tělesnyacute plaacuten rychlaacute a uacuteplnaacute obnova všech somatickyacutech buněk z kmenovyacutech buněk
bull Rozptyacutelenaacute nervovaacute soustava žaacutednyacute mozek ani sval
bull Rozmnožovaacuteniacute převaacutežněnepohlavniacute (pučeniacutem)
bull Žaacutedneacute znaacutemky staacuternutiacute
I kdybychom dokaacutezali toteacutež uměle
(kmenoveacute buňky) naacutehrada buněk v
CNS musiacute veacutest ke ztraacutetě pamětihellip
Obr httpwwwgeolumdedu~tholtzG331lectures331coralhtml
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
12
Evoluce staacuternutiacute
Disposable soma theory
(tělo na vyhozeniacute)
bull Bakterie nestaacuternou za cenu vysokeacute mortality
bull Vyššiacute organismy
ndash Specializace
GAMETY haploidniacute (filtr genetickyacutech defektů) obrovskaacute redundance a velkaacute selekce DNA pro dalšiacute generace
SOMA diploidniacute trvalejšiacute struktura kteraacute se ale opotřebovaacutevaacute DNA neniacuteurčena pro dalšiacute generace
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
13
Disposable soma theoryJak dlouho maacute tělo vydržet
bull V přiacuterodě se většina živočichů staacuternutiacute nedožijendash selekčniacute stiacuten pro mutace s negativniacutem vlivem v pozdniacutech faacuteziacutech
života
bull V přiacuterodniacutem vyacuteběru je rozhodujiacuteciacute uacutespěch v reprodukci ndash hellip geny prodlužujiacuteciacute post-reprodukčniacute obdobiacute nejsou k ničemu
bull Omezeneacute množstviacute metabolickeacute energie se musiacute dělit mezi uacutedržbu těla a reprodukci (trade-off)
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature 408 (2000) 233-238)
Katastrofickeacute staacuternutiacute Tichomořskyacute losos
httpwwwusgsgovfeatureslewisandclarkChildrenWebSiteshtml
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
14
Živočichoveacute kteřiacute žijiacute deacutele než by měliVyacutejimky ze vztahu deacutelka života ndash spotřeba kysliacuteku
bull Krunyacuteř
bull Křiacutedla
bull Vyspělyacute mozek
Obr httpwwwdiscovergalapagoscomtortoisehtmlhttpwwwctrl-cliuseftpimagesanimalsmisc
httpwwwafrican-safari-picturescom
Ptaacuteci žijiacute relativně deacutele než stejně velciacutesavci protože majiacute lepšiacute mitochondrie
bull KRYSA žije max 35 roku
bull HOLUB žije 35 let
ndash Intenzita metabolismu srovnatelnaacute s krysou
ndash Mitochondriaacutelniacute produkce ROS ve vztahu ke
spotřebě O2 asi 10x menšiacute
Obr httpwwwflickrcomphotosfirefalcon143470921
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
15
Důkazy pro sbquotrade-offlsquo mezi deacutelkou života a plodnostiacute
bull V laboratoři lze vyselektovat Drosophilyžijiacuteciacute 2x deacutele asi po 10 generaciacutech
ndash Asociovaacuteno s pozdějšiacute reprodukciacute celkovyacute počet potomstva stejnyacute
bull Genealogickeacute studie britskeacute aristokracie
ndash Ti kteřiacute žili nejdeacutele měli zaacuteroveňnejvětšiacute probleacutemy s plodnostiacute
Teorie antagonistickeacute pleiotropie
bull Geny poskytujiacuteciacutevyacutehodu v reprodukci ale poškozujiacuteciacutenositele později
bull Přiacuteklady u lidiacute
ndash Huntingtonova chorea
ndash Hemochromatosa
(TBLKirkwood amp SN Austad Nature
408 (2000) 233-238)
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
16
V mlaacutediacute dobraacute obrana proti infekci Chronickyacute zaacutenětoxidačniacute stres ve staacuteřiacute
Nick Lane Oxygen The Molecule that made the World Oxford University Press 2002
Antioxidanty jako elixiacutery mlaacutediacute
bull Vitamiacuten E (tokoferol)
bull Vitamiacuten C (askorbaacutet)
bull β-karoten
bull Selen
Obr httpwwwoselcz
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
17
Volneacute radikaacutely v patogenesi lidskyacutech onemocněniacute
bull Přiacutečina chorobneacuteho stavu napřbull cancerogenese v důsledku expozice ionizačniacutemu zaacuteřeniacutebull retinopatie novorozenců (fibroplasia retrolentalis)
bull Vyacuteznamnyacute podiacutel na patogenesi napřbull aterosclerosabull diabetes mellitusbull hypertenzebull některeacute typy rakovinybull mozkoveacute traumahemoragiebull ischemicko-reperfusniacute poškozeniacute srdce a jinyacutech orgaacutenůbull Parkinsonova nemocbull Alzheimerova nemocbull staacuternutiacute
bull Jen epifenomenon (obecnyacute důsledek tkaacuteňoveacutehopoškozeniacute)
Antioxidačniacute potravniacute doplňky mohou dokonce škodit
bull Recentniacute meta-analyacuteza celkoveacute mortality v 68 studiiacutech s podaacutevaacuteniacutem antioxidačniacutechpotravniacutech doplňků (232 606 uacutečastniacuteků 385 publikaciacute)
ndash β-karoten vitamiacuten A a vitamiacuten E signifikantně zvyšujiacute mortalitu
ndash Vitamiacuten C a selen nemajiacute vliv
(Bjelakovic G et al JAMA 2007 297 842-857)
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
18
Proč antioxidanty nepomaacutehajiacute nebo dokonce škodiacute
bull Ve vyššiacutech daacutevkaacutech už nedělajiacute nicbull Působiacute tam kde nemajiacute
ndash Inhibice stresoveacute reakcendash Braacuteniacute boji proti infekci naacutedorovyacutem buňkaacutem
opraacutevněneacute apoptose
bull Majiacute i jineacute uacutečinky než antioxidačniacutendash tokoferoly protizaacutenětliveacutendash β-karoten ko-karcinogen (dohromady s
kouřeniacutem nebo environmenaacutelniacutemi toxiny)
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Omezeniacute množstviacute potravy při zachovaacuteniacute jejiacute
biologickeacute kvality
bull Funguje i u teplokrevnyacutech živočichů (myš makak rhesus) s konstantniacute intenzitou metabolismundash Myš žije 28 měsiacuteců ale omezeniacute potravy na 25
jiacute prodloužiacute život na 47 měsiacuteců
bull Skutečně prodlužuje maximaacutelniacute deacutelku života snižuje oxidačniacute stres vyacuteskyt naacutedorů a zpomaluje staacuternutiacute
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
19
Kalorickaacute restrikce prodlužuje životbull Organismus bdquopřečkaacutevajiacuteciacuteldquo nepřiacutezniveacute obdobiacute
věnuje viacutece metabolickeacute energie na uacutedržbu
bull Mechanismus ndash Určiteacute potlačeniacute signalizace IGF-I (somatomedin C) a
inzuliacutenu
ndash Sirtuiny ndash enzymy deacetylujiacuteciacute histony p53 apod inhibovaneacute NADH
bull Funguje i u lidiacute hellip probiacutehajiacuteciacute studie CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy)
Přiměřenaacute fyzickaacute aktivita prospiacutevaacutesvalovyacutem mitochondriiacutem
bull Potřeba energie stimuluje biogenesi a obnovu svalovyacutech mitochondriiacute
bull Přiměřenaacute daacutevka (např oxidačniacuteho) stresu zvyšuje odolnost vůči dalšiacutemu stresu ndash (hellipco tě nezabije to tě posiacuteliacutehellip)ndash Mechanismus např indukce exprese heat shock
proteinů (chaperonů)hellip stresovaacute reakce
bull Přiacuteklad produkce ROS ve svaloveacute tkaacuteni při fyzickeacute aktivitěhellip přesto prospěšneacute
Obdobně mentaacutelniacute aktivita pomaacutehaacuteobnovovat mozkoveacute mitochondrie
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip
20
httpwwwcalpolyedu~lcimarelknowhtm
Dieta bohataacute na ovoce a zeleninu (optim 5x 80 g denně) je spojena s nižšiacutem rizikem kardiovaskulaacuterniacutech chorob diabetu a některyacutech typů
rakoviny (pliacutece uacutestahltan)
(ale neviacuteme proč)
Zaacutevěrbull Nesmrtelnost ani věčneacute mlaacutediacute nejsou na dosah
Staacuternutiacute je zřejmě nevyhnutelnyacutem důsledkem aerobniacuteho metabolismu mitochondriiacute postmitotickyacutechtkaacuteniacute
bull Rychlost staacuternutiacute ale asi ovlivnit lze
ndash Kalorickaacute restrikce může zvyacutešit maximaacutelniacute deacutelku života
ndash Fyzickaacute aktivita a vyvaacuteženaacute dieta pomaacutehajiacute se teacuteto maximaacutelniacute deacutelce života přibliacutežit
bull Budoucnost ndash Imunomodulace mitochondriaacutelniacute antioxidanty laacutetky
aktivujiacuteciacute sirtuiny kmenoveacute buňky modulace autofagiehellip