Sodium-Glucose Co-Transporter 2 inhibitors

(SGLT2i) & Tác động đa phương diện

trong điều trị đái tháo đường tip 2

Dinh Duc Huy, MD, FSCAI Tam Duc Heart Hospital

Các cơ chế sinh lý bệnh trong ĐTĐ tip 2

Defronzo RA, Diabetes Care 2013 Aug; 36(Supplement 2): S127-S138

Điều trị ĐTĐ: Làm chậm tiến triển-

ngăn ngừa biến chứng- giảm tử vong

Grobbee. Metabolism 2003;52:24–28.

Biến chứng mạch máu nhỏ

Bệnh võng mạc ĐTĐ

Bệnh thận ĐTĐ

Bệnh thần kinh ĐTĐ

ĐTĐ

Biến chứng mạch máu lớn

Bệnh MMNB

Đoạn chi

Bệnh mạch vành

Đột quỵ

NMCT

Tiến triển bệnh ĐTĐ

TỬ VONG

Kiểm soát ĐH giúp giảm biến cố mạch máu nhỏ nhưng

tác động khác nhau trên biến cố mạch máu lớn

1. Bergenstal et al. Am J Med 2010;123:374.e9–e18. 2. Hayward et al. N Engl J Med 2015;372:2197-206.

Study Baseline HbA1C Control vs intensive

Mean duration of

diabetes at baseline

(years) Microvascular CVD Mortality

UKPDS 9% 7.9% vs 7% Newly diagnosed ↓ ↓ ↔ ↓ ↔ ↓

ACCORD 8.3% 7.5% vs 6.4% 10.0 ↓ ↔ ↑

ADVANCE 7.5 % 7.3% vs 6.5% 8.0 ↓ ↔ ↔

VADT 9.4 % 8.4% vs 6.9% 11.5 ↓ ? ↔ ↓ ↔ ↔

Long-term follow-up: 20 years

Long-term follow-up: 10 years

Cải thiện điều trị đái tháo đường giúp giảm biến cố tim mạch

nhưng không làm giảm biến chứng thận

Target blood pressure of

<140/90 mmHg

Blood

pressure-

lowering

Discourage smoking in all

patients and encourage smoking

cessation in those who do smoke

Smoking

cessation

American Diabetes Association. Diabetes Care 2019;42:S1; 2. Rydén L et al. Eur Heart J 2013;34:3035

Management approaches to reduce the risk of CV death in patients with T2D

Multifactorial management of CV risk factors is well established as standard of care for patients with T2D

Glucose

control HbA1c targets are individualised,

but are generally ~7%

Reduce the risk of

atherosclerotic events,

preferentially with

statin use

LDL

cholesterol-

lowering

Diet, physical activity and

behavioural therapy designed to

achieve weight loss

Individualised

diet and

lifestyle

Overweight and obese patients

with T2D should aim for >5%

weight loss Weight loss

Despite improvements in T2D management, many patients with T2D still do not reach CV goals

Prevalence of meeting goals for CV risk reduction by time period

1988–1994 1999–2002 2003–2006 2007–2010

Pa

tie

nts

re

ac

hin

g g

oa

ls (

%)

90

70

40

20

0

30

50

60

80

10

HbA1c <7.0%

(<53 mmol/mol)

BP

<130/80 mmHg BP

<140/90 mmHg

LDL

<100 mg/dl

(2.6 mmol/l)

On statin HbA1c <7.0%,

BP <130/80 mmHg

and LDL <100 mg/dl

(2.6 mmol/l)

1. Investigate the effect of 7.8 years of INTENSIVE, MULTIFACTORIAL

intervention in T2DM with micro-albuminuria

2. Intensive treatment to achieve

• HbA1c < 6.5%

• BP < 130/80 mmHg

• Lipid Chol < 4.5 mmol/L, TG < 1.7 mmol/L

• RAS blockers, Aspirin

• Behavior modification

P Gaede et al. Diabetologia (2016) 59:2298–2307

STENO-2 STUDY

STENO-2: Intensive versus Conventional therapy

N Engl J Med 2008;358:580-91

STENO-2: Main findings

N Engl J Med 2008;358:580-91

P Gaede et al. Diabetologia (2016) 59:2298–2307

a median of 7.9 years of gain of life

The increase in lifespan is matched by time free from incident CVD

Oellgaard et al. Kidney International (2017).j.kint.2016.11.023

Sodium-Glucose Co-Transport 2 inhibitor (SGLT2i) mechanism of action

SGLT2i works in the proximal tubules of the kidney to block the reabsorption of glucose back into the blood system, thus reducing blood sugar levels

SGLT2 inhibitor on top of metformin

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

Canagliflozin 100 mg

Canagliflozin 300 mg

Dapagliflozin 5 mg

Dapagliflozin 10 mg

HbA1c, % -0.70* -0.77* -0.73† -0.88† -0.70‡ -0.84‡

Weight, kg -2.08* -2.46* -3.3† -3.7† -3.0‡ -2.9‡

Systolic blood pressure, mmHg

-4.5* -5.2* -3.5† -4.7† -4.3§ -5.1§

Diastolic blood pressure, mmHg

-2.0* -1.6* -1.8† -1.8† -2.5§ -1.8§

Häring et al. Diabetes Care 2014; Lavelle-Gonzalez FJ et al. Diabetologia 2013;Bailey CJ et al. Lancet 2010

SGLT2i(s) have been shown to improve CV risk factors in patients with T2D

Khởi đầu với Empagliflozin & Metformin: đạt HbA1c mục tiêu nhiều hơn

Hadjadj S, et al. Diabetes Care 2016;39:1718–1728

Dose, mg 12.5/1000 12.5/500 5/1000 5/500 25 10 1000 500

Number of patients 159 149 151 153 143 156 146 142

Mean baseline HbA1c, % 8.66 8.84 8.65 8.68 8.86 8.62 8.55 8.69

68%

57%

70% 63%

32%

43%

58%

38%

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

(%)

pat

ien

ts r

each

ing

Hb

A1

c <7

%

*

EMPA QD EMPA + MET BID MET BID

Empagliflozin vs. Glimepride

Riddlestrale M, et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2018

6.56.76.97.17.37.57.77.98.18.38.5

0 208156 6

5

738

734

609

645

522

589

457

545

329

433

297

413

268

391

243

365

761

759

660

672

561

621

493

564

338

453

314

427

284

403

259

384

7

8

10

4

13

0

18

2

9

1

11

7

14

3

16

9

19

5

0 1

2

4

0

2

8

5

2

758

751

699

702

Glimepiride

Empagliflozin

Empagliflozin vs glimepiride

change from baseline at week 208:

-0.18% (95% CI -0.33 to -0.03)

p=0.0172

Week

Ad

jus

ted

me

an

(S

E)

Hb

A1

c (

%)*

20

8 Patients analyzed

Empagliflozin vs glimepiride

change from baseline at week 104:

-0.11% (95% CI -0.19 to -0.02)

p=0.0153

Giảm HbA1C nhiều hơn với SGLT2 (so với SU)

Số biến cố cần trợ giúp được

báo cáo:

•5 (0.6%) bệnh nhân ở nhóm

glimepiride.

•0 bệnh nhân ở nhóm

empagliflozi.

27.9

3.1

0

5

10

15

20

25

30

Glimepiride (n=780)

Empagliflozin (n=765)

Adjusted RR 0.112

(95% CI 0.074, 0.169); p<0.0001,

208 tuần

Ph

ần t

răm

bệ

nh

nh

ân v

ới b

iến

cố

bất

lợi h

ạ

đư

ờn

g h

uyế

t đ

ượ

c x

ác n

hận

Riddlestrale M, et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2018

Empagliflozin vs. Glimepride

Ít biến cố hạ đường huyết hơn với SGLT2 (so với SU)

Diabetes Ther (2017) 8:33–53

18

Empagliflozin vs. Sitagliptin

Giảm HbA1C nhiều hơn ở nhóm có HbA1C ban đầu ≥ 8.5%

SGLT2i: giảm cân chủ yếu do giảm mỡ

Bolinder. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Ridderstråle M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:691‒700

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

-1.9

Ad

jus

ted

me

an

(9

5%

CI)

ch

an

ge

fro

m b

as

eli

ne

in

bo

dy m

as

s (

kg

)

-0.4

0.4 kg

0.5 kg

Empagliflozin

Glimepiride N=38

Empagliflozin N=46

Giảm HbA1c Giảm đường huyết đói

Giảm cân Giảm huyết áp tâm thu

Ku EJ et al. Diabetes Research And Clinical Practice 2019 (151) 65–73

SGLT2i ở

người Châu Á (Korea)

Dữ liệu an toàn của empagliflozin

Wanner C et al. N Engl J Med 2016

Any adverse event

Severe adverse event

Serious adverse event

Death

Adverse event leading to discontinuation

Confirmed hypoglycemic adverse event*

Requiring assistance

Event consistent with urinary tract infection†

Complicated urinary tract infection‡

Event consistent with genital infection§

Event consistent with volume depletion¶

Acute renal failure‖

Thromboembolic event**

Bone fracture††

Hyperkalemia‡‡

0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 8.0Favours empagliflozin Favours placebo

Incidence rate ratio (95% CI)

Patients with eGFR (MDRD) <60 ml/min/1.73m2 at baseline

0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 8.0Favours empagliflozin Favours placebo

Incidence rate ratio (95% CI)

Patients with eGFR (MDRD) ≥60 ml/min/1.73m2 at baseline

Study MACE* CV death MI Stroke Any Death HHF Renal Outcome D

PP

-4i

SAVOR-TIMI (Saxagliptin)

EXAMINE (Alogliptin)

TECOS (Sitagliptin)

CARMELINA

(Linagliptin)

SGLT

2i

EMPA-REG OUTCOME

(Empagliflozin)

CANVAS

(Canagliflozin)

DECLARE (Dapagliflozin)

GLP

-1

ELIXA

(Lixisenatide)

LEADER (Liraglutide)

SUSTAIN-6

(Semaglutide)

EXSCEL (Exenatide)

Tổng quan các nghiên cứu CVOTs

EMPA-REG OUTCOME1,2

(empagliflozin) CANVAS Program3

(canagliflozin) DECLARE-TIMI 584

(dapagliflozin)

3P-MACE 14%* 14%* NS

CV death 38%† NS NS

HHF 35%† 33%† 27%†

Kidney outcomes‡ 39%† 40%† 24%†

1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 2. Wanner C et al. N Engl J Med 2016; 3. Neal B et al. N Engl J Med 2017; 4. Wiviott S et al. N Engl J Med 2019

CVOT evidence demonstrates reductions in CV, HF & kidney outcomes with SGLT2 inhibitors in patients with T2D

20

Fitchett et al J Am Coll Cardiol 2018;71:364-67

CV

Death

(%

)

Days

CV Death Over Time CV Death by CV Disease

NNT=17 (to prevent 1 CV Death over 3 yrs)

EMPAREG-OUTCOME: Empagliflozin làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch

Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117

NNT = 17

39%

Tiến triển

bệnh thận

do ĐTĐ

Tháng

Bệ

nh

nh

ân

có

biế

n c

ố (

%)

Placebo (n=2333)

Empagliflozin (n=4687)

EMPAREG-OUTCOME: Empagliflozin làm giảm nguy cơ tiến triển bệnh thận do ĐTĐ

Empagliflozin: Giảm tử vong tim mạch & biến cố thận bất kể các phân nhóm bệnh nhân

Thuốc điều trị tim mạch ban đầu

Thuốc ĐTĐ ban đầu1

Bệnh tim mạch ban đầu1,4,5

Chức năng thận 1,7

Tuổi & giới tính1,3

HbA1c ban đầu & thay đổi trong nghiên cứu 1,2

1. Zinman B. N Engl J Med 2015; 2. Inzucchi SE. Circulation 2018; 3. Zinman B. Diabetologia 2018; 4. Verma. Diabetologia 2018; 5. Verma S et al. Circulation 2018; 6. Fitchett D et al. Eur Heart J 2016; 7. Wanner C et al. Circulation 2018

American Diabetes Association Dia Care 2019;42:S90-S102

ADA 2019

Tổng quan về điều trị theo ADA 2019

American Diabetes Association Dia Care 2019

1. Bắt đầu với chế độ ăn và vận động cho tất cả bệnh nhân

2. Metformin là lựa chọn bước đầu nếu không có chống chỉ định

3. Xác định bệnh nhân có bệnh tim mạch do xơ vữa, suy tim hay

bệnh thận mạn không?

4. Cân nhắc phối hợp huốc nếu A1C ≥ so với mục tiêu từ 1.5%

Có gì mới từ ESC

2019 về quản lý

Đái tháo đường

& Bệnh tim mạch?

European Heart Journal (2019) 00, 1-69

Bảng phân loại nguy cơ tim mạch ở BN ĐTĐ

European Heart Journal (2019) 00, 1-69

Nguy cơ rất cao Bệnh nhân ĐTĐ và bệnh tim mạch kèm theo Hoặc tổn thương cơ quan đíchb

Hoặc có ≥ 3 yếu tố nguy cơ chínhc Hoặc mắc ĐTĐ típ 2 sớm với thời gian dài (>20 năm)

Nguy cơ cao Bệnh nhân ĐTĐ với thời gian mắc ≥ 10 năm không kèm tổn thương cơ quan đích và bất kì yếu tố nguy cơ khác

Nguy cơ trung bình Người trẻ tuổi (ĐTĐ típ 1< 35 tuổi hoặc ĐTĐ típ 2 <50 tuổi) với thời gian mắc ĐTĐ <10 năm, không kèm các yếu tố nguy cơ khác

bĐạm niệu, suy giảm chức năng thận được định nghĩa là eGFR ≥ 30

ml/phút/1.73 m2, phì đại thất trái hoặc bệnh võng mạc cTuổi, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc, béo phì

Phác đồ điều trị ĐTĐ típ 2 ở bệnh nhân

có bệnh tim mạch

do xơ vữa hoặc

nguy cơ tim mạch cao/ rất cao

European Heart Journal (2019) 00, 1-69

European Heart Journal (2019) 00, 1-69

ESC 2019: Mức khuyến cáo sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường

European Heart Journal (2019) 00, 1-69

Recommendations for diabetes mellitus

in chronic coronary syndromes

European Heart Journal (2019) 00,1 - 71

KẾT LUẬN 1. Tăng đường huyết làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch; kiểm soát chặt chẽ, đa phương diện

bệnh nhân đái tháo đường có thể đem lại dự hậu có lợi (STENO-2)

2. Thuốc ức chế SGLT2 tác động có lợi trên nhiều yếu tố:

• kiểm soát đường huyết tốt, biến chứng hạ đường huyết thấp

• giảm cân, giảm huyết áp

• có lợi ích trên biến cố tim mạch và thận (3P-MACE)

• Empagliflozin là thuốc điều trị ĐTĐ duy nhất hiện nay có bằng chứng làm giảm tử vong

tim mạch

• Khuyến cáo mới ưu tiên sử dụng SGLT2i cho bệnh nhân đái tháo đường nguy cơ cao

hoặc có bệnh tim mạch do xơ vữa kèm theo

Thank you!