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SOCIEDAD BOLIVIANA DE UROLOGÍA
CANCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA
CASTRACION
CPRC
DR. ABEL EDUARDO ROJAS ZÁRATE
Cirujano Urólogo
Cochabamba, Junio 2017
Incidencia y Epidemiología
El cáncer de próstata es la neoplasia maligna de órganos sólidos más
comúnmente diagnosticada en los Estados Unidos y sigue siendo su segunda
causa principal de muertes por cáncer.
Las muertes por cáncer de próstata son típicamente el resultado, del cáncer de
próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), históricamente la
supervivencia mediana para los hombres con mCRPC ha sido menos de dos años.
La reciente disponibilidad de nuevos tratamientos para mCRPC ha dado un
resurgimiento de la esperanza para estos hombres, con estudios que demuestran
una mejor supervivencia, con una variedad de nuevos agentes.
Sin embargo, la desafortunada realidad es que mCRPC sigue siendo una
enfermedad incurable.
INTRODUCCIÓN
El Cáncer de Próstata , cuando se lo trato con intención curativa ya sea con Prostatectomía Radical
o de salvataje , Radioterapia externa o Adyuvante , y a pesar de ello progresa, estamos frente a un
gran desafío, debiendo individualizar a cada paciente y orientar su tratamiento , en pos de mejorar
la calidad de vida y sobrevida .
Desde 1966 que el Dr. Charles B. Huggins gano el premio Nobel de medicina por descubrir la
relación del Cáncer de próstata y la testosterona, se ha tratado esta enfermedad con terapia
Hormonal, ya sea Análogo LHRH con o sin antiandrógenos, orquiectomía o estrógenos.
Ahora sabemos que a pesar de los niveles de castración de los andrógenos, el receptor de
andrógenos (AR) sigue activo y continúa impulsando la progresión del cáncer de próstata,esta
comprensión ha llevado al desarrollo de nuevos agentes dirigidos a disminuir la producción de
andrógenos o bloquear la función AR.
El tratamiento de los hombres con mCRPC ha cambiado dramáticamente en la última
década.
Antes de 2004, una vez que los pacientes fracasaron a la deprivación de andrógenos , los
tratamientos que quedaban eran únicamente paliativos.
Habiéndose demostrado que el Docetaxel mejoro la supervivencia a paciente con mCPRC, la
FDA lo aprobó, desde entonces 5 agentes adicionales que demostraron supervivencia fueron
aprobados :
• Sipoleucel T - Inmunoterpia
• Cabazitaxel - Quimioterapico.
• Radium 223 - Radionuclido o radioisotopo.
• Abiraterona.
• Enzalutamida.
Para ayudar en la toma de decisiones clínicas, se seleccionaron 6 tipos pacientes indice,
representando los escenarios clínicos más comunes que se encuentran en la práctica clínica.
Estos pacientes índice se crearon basándose en la presencia o ausencia de enfermedad
metastásica, el grado de síntomas, el status performance (como se define en la escala ECOG) y
el tratamiento previo con quimioterapia basada en docetaxel.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
• Reducción de síntomas y morbilidad asociada
• Mejorar la Calidad de Vida (QoL)
• Prolongar la SG y principalmente la PFS
SG= Sobrevida global; QoL=Calidad de vida; PFS: Sobrevida libre de progresión.
Chodak GW. Prostate Cancer Treatment and Management 2013. Disponible en:
Paciente Metastásico: tomar en cuenta lugar y numero de metástasis .
Las metástasis de pacientes con CAPRC pueden tener tres patrones definidos con pronóstico y
manejo significativamente diferente:
- Afectación ganglionar exclusiva.
- Afectación ósea, con o sin afectación ganglionar simultánea.
- Afectación visceral, independientemente de cualquiera de las anteriores.
La afectación ósea se observa en más del 70 a 80% de los pacientes con metástasis.
La evaluación inicial para objetivar la presencia de metástasis debe incluir una radiografía de tórax
(con una TAC torácica ante la presencia de imágenes dudosas), una Gammagrafía ósea (nivel de
evidencia 2A).
DEFINICIÓN
- Tres elevaciones consecutivas de PSA, separadas por al menos una semana, con dos
incrementos del 50% sobre el nadir y con PSA mayor de 2 ng/ml.
- Niveles séricos de testosterona inferiores a 50 ng/dl ó 1.7 nmol/l.
- Progresión de lesiones óseas ≥ 2 en gammagrafía ósea o progresión de lesiones de tejidos
blandos según los criterios RECIST.
Tratamiento hormonal para el CA PRC
• Los pacientes con CRPC deben continuar a lo largo de toda la vida con el uso de análogos LHRH .
• Las manipulaciones hormonales secundarias, son para pacientes que progresan en castración :
. Adición de AA
• Retiro y rotación de AA
• Ketoconazol
• Estrógenos
• Corticoides
• Abiraterona
Karnofsky Status Karnofsky
Grade
ECOG
Grade
ECOG Status
Normal, no complaints. 100 0 Fully active, able to carry on all pre-
disease performance without restriction.
Able to carry on normal
activities. Minor signs or
symptoms of disease.
90 1 Restricted in physically strenuous
activity but ambulatory and able to carry
out work of a light or sedentary nature,
e.g., light house work, office work.
Normal activity with effort. 80 1 Restricted in physically strenuous
activity but ambulatory and able to carry
out work of a light or sedentary nature,
e.g., light house work, office work.
Care for self. Unable to carry
on normal activity or to do
active work.
70 2 Ambulatory and capable of all selfcare
but unable to carry out any work
activities. Up and about more than 50%
of waking hours.
Requires occasional
assistance, but able to care for
most of his needs.
60 2 Ambulatory and capable of all selfcare
but unable to carry out any work
activities. Up and about more than 50%
of waking hours.
Requires considerable
assistance and frequent
medical care.
50 3 Capable of only limited selfcare,
confined to bed or chair more than 50%
of waking hours.
Disabled. Requires special
care and assistance.
40 3 Capable of only limited selfcare,
confined to bed or chair more than 50%
of waking hours.
Severely disabled.
Hospitalisation indicated
though death
non-imminent.
30 4 Completely disabled. Cannot carry on
any selfcare. Totally confined to bed or
chair.
Very sick. Hospitalisation
necessary. Active supportive
treatment necessary.
20 4 Completely disabled. Cannot carry on
any selfcare. Totally confined to bed or
chair.
Moribund. 10 4 Completely disabled. Cannot carry on
any selfcare. Totally confined to bed or
chair.
Performance Scales - Karnofsky & ECOG Scores
1. CPRC ASINTOMÁTICO NO METASTÁSICO
Paciente Asintomático sin metástasis: paciente con elevación del PSA, con niveles de castración,
sin evidencia de metástasis en estudios imagen , evaluar tiempo de doblaje del PSA , si este es
menor a 6 meses realizar estudios de imagen cada 3 a 6 meses en busca de MTS, si el doblaje es
mayor a 6 meses , realizar cada 6 a 12 meses(ver signos de alarma clínicos, analíticos).Factores de
riesgo a considerar como la edad PSA mayor a 20, Gleason mayor a 8, LDH, FAL elevada con
clínica de dolor óseo.
Recomendar la observación con privación androgénica continua a los pacientes con CRPC
no metastásico. (Recomendación, Nivel de Evidencia Grado C).
Recomendar: antiandrógenos de primera generación (flutamida, bicalutamida y
nilutamida) o inhibidores de la síntesis de andrógenos de primera generación
(Ketoconazol + esteroide) para pacientes con CRPC no metastásico que no están
dispuestos a aceptar la observación. (Opciónal, Nivel de Evidencia Grado C).
No ofrecer quimioterapia o inmunoterapia sistémica a pacientes con CRPC no metastásico
fuera del contexto de un ensayo clínico. (Recomendación, Nivel de Evidencia Grado C)
2 .Asintomático o minimamente sintomatico-
mCPRC sin quimioterapia previa con Docetaxel
Este paciente se caracteriza por tener aumento del PSA, con niveles de castración,
enfermedad metastásica documenta en imágenes, sin haber recibido quimioterapia
previa, se define , que no tiene síntomas atribuibles a su Cáncer de Próstata, y que
no requirió narcotico para control del dolor.
Se debe ofrecer: Abiraterona con prednisona - Enzalutamida - Docetaxel - Sipoleucel
T. [Estándar; Nivel de Evidencia Grado A (abiraterona + prednisona y enzalutamida) /
B (docetaxel y sipuleucel-T)]
De no ser posible: TDA - Ketoconazol con esteroide - Observación.
(Nivel de Evidencia Grado C)
3. Sintomático, mCPRC buen estatus sin
quimioterapia previa
Pacientes con elevación de PSA y niveles de castración, metástasis
evidentes en estudios de imagen, requerimiento de opioides por dolor
atribuible a sus metástasis, sin quimioterapia previa.
Se debe ofrecer: Abiraterona con prednisona- Enzalutamida -
Docetaxel(ECOG 0-1). [Estándar; Nivel de Evidencia Grado A (abiraterona
+ prednisona y enzalutamida) / B (docetaxel)]
Alternativa: ketoconzaol - mitoxantrona- Radionuclide. [Option; Evidence
Level Grade C (ketoconazole) /B (mitoxantrone) / C (radionuclide therapy)]
RADIUM - 223 pacientes con buen status, síntomas de metástasis óseas
sin quimioterapia previa.(Standard; Evidence Level Grade B)
NO Sipoleucel T, ni Estramustina.
4. Sintomatico, mCPRC, mal estado funcional, sin
quimioterapia previa
Todos los ensayos en pacientes de este grupo , excluyeron los que tenían
un ECOG 3-4 , sin embargo los tratamientos con perfil de seguridad
aceptable deben ser considerados incluso en pacientes con un mal status,
debiendo individualizarse después de evaluar riesgos y beneficios , con
atención especial en la calidad de vida del paciente.
Indicación :Abiraterona con prednisona- Enzalutamida, sin
quimioterapia previa.(Option; Evidence Level Grade C)
Alternativa: ketoconazol -Radionuclidos, sin quimioterapia previa.
Considerar : DOCETAXEL - Mitoxantrona(casos seleccionados). (Option;
Evidence Level Grade C)
RADIUM -223:cuando el status y el desempeñó esta directamente relacionado con las
metástasis óseas (sin quimioterapia previa).(Expert Opinion)
5. Sintomático, mCRPC con buen estado de
funcionamiento y quimioterapia previa con Docetaxel
Población de pacientes con mCRPC que han completado docetaxel y pueden seguir siendo asintomáticos o
mínimamente sintomáticos con un excelente estado de funcionamiento.
ALTERNATIVA: tratamiento con abiraterona + prednisona, cabazitaxel o enzalutamida a pacientes con mCRPC
con buen estado de funcionamiento que recibieron quimioterapia con docetaxel previa.
Si el paciente recibió abiraterona + prednisona antes de la quimioterapia con docetaxel, se les debe ofrecer
cabazitaxel o enzalutamida. [Estándar; Nivel de Evidencia Grado A (abiraterona) / B (cabazitaxel) / A
(Enzalutamida)]
Alternativas: ketoconazol + esteroide a pacientes con mCRPC con buen estatus, que recibieron docetaxel antes, si
abiraterona + prednisona, cabazitaxel o enzalutamida no están disponible. (Opción, Nivel de Evidencia Grado C)
Alternativa: Retratamiento con Docetaxel a pacientes con mCRPC con buen estatus, que se estaban beneficiando en
el momento de la suspensión (debido a efectos secundarios reversibles) de la quimioterapia con docetaxel. (Opción,
Nivel de Evidencia Grado C).
Radium-223 a pacientes con síntomas de metástasis óseas de mCRPC con buen estatus performance, que recibieron
quimioterapia con Docetaxel previa y sin enfermedad visceral conocida. (Estándar, Nivel de Evidencia Grado B)
6. Sintomático, mCRPC con mal status y
quimioterapia previa con Docetaxel
El tratamiento dado en los últimos meses de vida, puede retrasar el acceso al cuidado al final de la
vida, aumentar los costos y agregar el manejo innecesario de los síntomas.
Los pacientes con un performance o status bajo (ECOG 3 ó 4) no deben recibir tratamiento
adicional.
Se debe ofrecer cuidados paliativos a pacientes con mCRPC con bajo status, que recibieron
quimioterapia con docetaxel previa.
Alternativamente, para pacientes seleccionados, se puede ofrecer tratamiento con abiraterona +
prednisona, enzalutamida, Ketoconazol + esteroide o terapia con radionúclidos. (Opinión de
expertos).
No deben ofrecer quimioterapia sistémica o inmunoterapia a pacientes con mCRPC con un bajo
status que recibieron quimioterapia con docetaxel previa. (Opinión de expertos)
Preservar la salud de los huesos
Varios factores conspiran para colocar al paciente promedio con cáncer de próstata metastásico
con un mayor riesgo de complicaciones óseas:
En primer lugar, de edad; una intervención terapéutica primaria en pacientes con enfermedad
recurrente,TDA , se asocia con pérdida progresiva de la densidad mineral ósea, no rara vez hasta el
punto de osteopenia mensurable o osteoporosis franca, aumentando el riesgo de fractura del
paciente, incluso en pacientes con enfermedad no metastásica , ademas en la enfermedad avanzada
de un 70 a 80 % hay enfermedad metastásica ósea.
Por este motivo se sugiere proteger los eventos adversos óseos con al administración de Calcio,
Vitamina D en CPRC(Recomendación con nivel de evidencia grado C).
Podemos elegir ademas entre el Ac. Zolendrónico o Denosumab , para prevenir efectos adversos
óseos , en pacientes con mCPRC(nivel de evidencia Grado C)
PRIMERA LINEA DE TRATAMIENTO EN mCPRC
Enzalutamida
La enzalutamida es un nuevo antiandrógeno con una mayor afinidad que la bicalutamida para el
receptor AR. Mientras que los antiandrógenos no esteroideos todavía permiten la transferencia de
ARs al núcleo, la enzalutamida también bloquea la transferencia de AR y por lo tanto suprime
cualquier actividad similar al agonista.
Acetato de Abiraterona
El acetato de abiraterona (AA) es un inhibidor de CYP17 (una combinación de inhibición de
17α-hidrolasa y 17,20-liasa). Al bloquear CYP17, AA disminuye significativamente el nivel de
testosterona intracelular suprimiendo su síntesis a nivel suprarrenal y dentro de las células
cancerosas (mecanismo intracrino). Este compuesto debe usarse junto con prednisona /
prednisolona (2 x 5 mg) para prevenir el hiperaldosteronismo inducido por fármacos.
Docetaxel
Agente quimioterápico de primera linea, se administra a razón de 75 mg mt2, cada 3 semanas , con
ciclos que pueden ir de 3 a 10, debe administrarse junto a prednisona 5 mg VO. cada 12 hrs,
efectos adversos generales .
SIPOLEUCEL T
En 2010, un ensayo de fase III de sipuleucel-T (Inmunoterpia)mostró un beneficio de
supervivencia en 512 pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos mCRPC, mejoro la
sobrevida global.
Segunda linea de tratamiento en mCPRC
Cabazitaxel
Enzalutamida post Docetaxel
Abiraterona post Docetaxel
Radium 223(radioisotopo)
Seguimiento del tratamiento
PCW G2 Recomienda: 4 criterios ,PSA, GO, TC, BENFICIO CLINICO.
Historia Clínica - Laboratorios
Gamagrafia (centellografía) Ósea - TC Tórax - Abdomen y pelvis.
Expertos indican repetir Laboratorios , gamagrafía ósea cada 2 o 3 meses, TAC cada 6 MESES
incluso sin indicación clínica, ya que si no ven beneficio OBJETIVO con las nuevas moléculas ,
por su toxicidad y alto costo se deben modificar.
No suspender estos tratamiento con elevación del PSA, para ello deben evidenciarse ,por lo menos
dos de tres criterios (progresión del PSA, progresión radiográfica y deterioro clínico) para parar el
tratamiento. PCW G3
más estrictos , documentar la progresión de lesiones e introdujo el concepto de ¨ya no beneficia
clínicamente ¨ (terminar o cambiar el tratamiento)
Cuando cambiar tratamiento?
Motivo de debate , cuando cambiar el tratamiento en pacientes con mPCTP, es aconsejable iniciar,
o cambiar el tratamiento, en hombres con enfermedad progresiva metastásica sintomática.
No hay datos que evalúen la efectividad de diferentes opciones de secuenciación, no está claro
cómo elegir el tratamiento apropiado de "segunda línea”.
El ECOG se ha utilizado para estratificar a los pacientes, los hombres con un PS 0-1 , son
candidatos a tolerar tratamientos ,aquellos con PS mayor a 2 , menos posibilidades de beneficiarse.
Es importante que las decisiones de tratamiento sean individualizadas.
Manejo del paciente sintomatico mCPRC
El paciente con Ca resistente a la castración suele ser una enfermedad debilitante, que a menudo
afecta al varón de edad avanzada.
Se requiere un enfoque multidisciplinario con aportaciones de urólogos, oncólogos médicos,
oncólogos radioterapeutas, enfermeras, psicólogos y trabajadores sociales.
Los problemas críticos de paliación deben abordarse al considerar el tratamiento sistémico
adicional, incluyendo el manejo del dolor, estreñimiento, anorexia, náuseas, fatiga y depresión, que
a menudo ocurren.
Complicaciones de metástasis óseas
Metástasis óseas Dolorosas: La radioterapia de haz externo es altamente efectiva , incluso como
una sola fracción - Bifosfonatos.
Complicaciones comunes debido a metástasis óseas : colapso vertebral o deformidad, fracturas
patológicas y compresión de la médula espinal.
La compresión de la medula ósea es una emergencia(sd . radicular) , debe ser evaluada lo antes
posible , administrar dosis altas de Corticoide, el tratamiento de elección es la radioterapia ,
ademas debe ser evaluado por un neurocirujano.
Conclusiones
• En los últimos 10 años hemos visto que se a duplicado la vida
de los pacientes con CPRC.
• Esto ha llevado al desarrollo y aprobación de 5 drogas que
prolongan la sobrevida y mejoran la calidad de vida de estos
pacientes
• El costo de la incorporación de estos tratamientos sigue siendo
alto , esperemos que cambien las políticas de salud para ver de
mejorar la accesibilidad de los mismos.
GRACIAS …..
