Sistemik Lupus Eritematozus| Nurşen DÜZGÜN

Sistemik lupus eritematozus (SLE), kronik, sebebi bilinmeyen, immünolojik bozukluklarla birlikte, otoimmünkarakterli, birçok organ ve sistemi tutan bir bağ dokusu hastalığıdır. İlk kez 1833’de Fransız dermatoloğu Bietttarafından kronik dermatolojik bir rahatsızlık olarak tanımlanmıştır ve 1851’de Cazanave ”Lupus eritematozus”ismini kullanmıştır. Osler 1890’da hastalığın sistemik özelliklerine dikkat çekmiştir. 1948’de Hargraves, LupusEritematozus “LE” hücre fenomenini, 1957’de Frio, indirekt immünfloresan yöntemle antinükleer antikor (ANA)varlığını göstermiştir. Daha sonra anti-DNA antikorun saptanması hastalığın otoimmün özelliğini kanıtlamış vediğer gelişmelere katkı sağlamıştır. İmmünoloji ve modern genetik alanında bilgilerin hızla artması ile son 10 yıldasistemik otoimmün hastalıkların prototipi olan SLE patogenezinde ve tedavisinde gelişmeler kaydedilmiştir.

Hastalık klinikte ateş, eklemlerde şişlik, ciltte eritemli döküntülerden, böbrek, santral sinir sistemi, akciğer gibiorgan ve sistemlerin etkilenmesine kadar çeşitlilik gösterir. Hastaların büyük kısmında halsizlik yorgunluk ateş,kas ağrıları ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan sistemik semptomlar yanında, spesifik organ ve sistem semptomlarıbulunabilir. Hastalık, bazen ateş ile başlayarak infeksiyonu taklid edebilir veya sinsi bir şekilde aylar ve yıllarcaateş, yorgunluk, halsizlik semptomları ile seyredebilir. Klinik seyir hafiften ciddi gidişe kadar değişebilir, tipik olarakdeğişen sürelerde remisyon ve alevlenmeler görülür.

I. Epidemiyoloji

SLE sıklığı çalışma yapılan popülasyonun özelliklerine göre (yaş, cins, etnisite) ve çalışma süresi gibi faktörlerebağlı değişiklikler göstermekle birlikte 15-40/100.000 olduğu düşünülmektedir. Hastalığın hafif formları, günümüzdedaha erken tanınabildiği için sıklığının giderek arttığı gözlenmektedir. Siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla 3-4 katı dahafazladır. Kadın/erkek oranı 9/1’dir. Hastalık kadınlarda, özellikle doğurganlık yıllarında sık görülür. Hastaların%65’inde başlangıç yaşı 16-55 yaş arasında olup, olguların %20’si 16 yaş altında ve %15’i 55 yaş üstündetanı almaktadır. Çocukluk yaşlarında kızlar erkek çocuklara oranla üç katı daha fazla hastalanır. Hastalığınbaşlangıc yaşı sıklıkla 15-35 arasındadır, 50 yaş ve üstünde başlangıç daha az sıklıkta görülmektedir.

II. Etyopatogenez

Hastalığın nedeni kesin bilinmemektedir. SLE patogenezinde genetik ve çevresel faktörlerle birlikte hormonlarınönemli rolü bulunmaktadır. Bu faktörler, immün toleransın kırılmasına neden olarak endojen antijenlere karşıimmün cevabın başlamasına katkıda bulunurlar.

A. Genetik Faktörler

Bazı toplumlarda, ailelerde veya ikizlerde genetik yatkınlığın önemini destekleyen bulgular gözlenmiştir. Tekyumurta ikizlerinde birlikte görülme olasılığı %25, çift yumurta ikizlerinde %5 civarındadır. Aynı ailenin birden fazlabireyinde hastalığın görülme sıklığı %5-12 arasında bulunmuştur. Semptomu olmayan ailenin diğer bireylerindehipergammaglobulinemi, ANA ve anti-fosfolipid antikor (AFA) bulunabilir.

Genom çalışmaları immün cevap ve inflamasyonla ilgili genlerin (HLA-DR, PTPN22, STAT4, IRF5, BLK, OX40L,FcγRIIA, BANK1, IRAK1, TNFAIP3, C2, C4, C1q) önemini ve hastalık patogenezinde immün sistemin tümkomponentlerinin esas olarak etkilendiğini göstermiştir. HLA çalışmalarında DR2 ve DR3 antijenlerinin hastalıklasık birlikteliği ve A1 B8 DR3 haplotipi taşıyanlar arasında bu hastalığın yaklaşık 10 kat daha sık görüldüğübildirilmiştir. Kompleman proteinlerinden C1r, C1s, C1q’da kalıtımsal eksiklikler, C2 ve C4’ü kodlayan genlerdeanormallikler ile homozigot C4A null alleller SLE için yüksek risk taşırlar. Bu anormallikler sonucu komplemanaktivitesinde azalma, antijen klirensinin ve nötralizasyonunun bozulması hastalığa yatkınlığı artırmaktadır.

SLE için risk oluşturabilecek çok sayıda sitokin ve reseptör gen bölgelerinin (TNF-alfa, T hücre reseptör, IL-6,FcγRIIA ve FcγRIIIa gibi) saptanması, SLE gelişiminde çoklu genlerin etkisi olduğunu desteklemektedir. Ancakgenetik faktörler hastalık oluşmasında tek başına yeterli değildir, diğer faktörlerin de katkısı önemlidir.

168|

B. Çevresel Faktörler

Başlıca stres, ilaçlar, ultraviyole ışınları ve infeksiyonlar (özellikle EBV infeksiyonu) gibi çevre faktörlerinin hastalığınalt tiplerini tetiklediği iyi bilinmektedir.

a. Enfeksiyonlar: Enfeksiyon ajanları, özellikle viruslar ve bazı bakteriler otoimmünite ile ilişkilendirilmiştir. Viralpartiküllerin hücre içinde görülmesi, antiviral antikorların yüksek olması, viral RNA ile reaksiyon veren anti RNAantikorlarının varlığı virusların rolünü desteklemektedir. Mikrobiyal antijenlerle otoimmünite gelişmesi arasındaolasılıklar:

• Mikroorganizmalar inflamasyonu başlatarak doku hasarına ve self antijen değişikliğine yol açar. Konakçıdeğişmiş antijenlere karşı reaktif duruma geçebilir.

• Mikrobiyal ajanların yapısal proteinleri ile konak antijenleri arasında moleküler benzerlik, immün sistemin hemmikroorganizmaya hemde kendi antijenlerine karşı reaksiyonuna neden olabilir.

• Th1-Th2 dengesi bozulabilir; Th1 hücreler salgıladıkları sitokinlerle hücre içi patojenlere (virus, mikoplazmave bakteri gibi) karşı hücresel immün yanıt verir. Th2 hücreler ise hücre dışı patojenlere karşı humoral immünyanıt verir. Sağlıklı immün sistemde bu iki hücre grubu denge içinde çalışırken Th1 hücre tarafı zayıflar vedenge Th2 tarafına kayarsa humoral aktivite artar, böyle bir ortamda otoimmünite gelişmesi kolaylaşabilir.Bazı virüsler ve bakteriler, çevredeki toksinler ve bazı kimyasal maddeler Th-2 hücre aşırı aktivitesine yolaçabilir.

b. Güneş Işınları (UV): Güneş ışığı hastalığın gelişmesini ve alevlenmesini tetikleyen çevresel bir faktördür.Hastaların yaklaşık %50’si fotosensitivite tanımlar, özellikle 290-320nm dalga boyu ultraviyole B sorumlututulmaktadır. UV ışığı keratinositlerden IL-I, IL-3, IL-6, TNF-α ve GM-CSF üretimini arttırarak inflamasyonutetiklemektedir.

c. İlaçlar: Procain amide, hydralazin, diphenilhydantoin ve isoniazid gibi bazı ilaçların uzun süre kullanımı ANAyapımına neden olur ve klinik olarak lupusa benzer belirtiler görülebilir, bu durum “ilaca bağlı lupus” veya “lupusbenzeri sendrom” olarak bilinir. Bu ilaçların ve metabolitlerinin ortak özelliği, reaktif aromatik amin ve hidrazingrubu içermeleridir,ancak etki mekanizmaları iyi bilinmemektedir.

C. Hormonlar

SLE gelişmesinde kadın cinsiyeti önemli bir risk faktörüdür. Cinsiyet hormonlarından estrojen, antikor üretiminiarttırır, testesteron ise azaltır. SLE’lu hastalarda ve lupuslu fare modellerinde estrojen ve androjen metabolizmasındaanormallikler saptanmıştır. SLE’lu kadın ve erkek hastalarda estrojen hidroksilasyonunda artma ve estrojenikuyarıda uzama, B lenfosit hiperaktivitesine ve çeşitli immün regülasyon anormalliklerine yol açabilir.

III. Sistemik Lupus Eritematozusda İmmünolojik ve Patolojik Özellikler

Etyoloji bilinmemesine rağmen, hücresel ve humoral immünite bozuklukları ve immün regülasyon bozukluğunailişkin patolojik bulgular kısmen bilinmektedir. İmmün toleransın kaybı, antijenik yükün artması, aşırı yardımcıT hücre aktivitesi, yetersiz T hücre süpresyonu, T regülatör hücre fonksiyonlarının bozukluğu, T lenfositlerindesinyal anormallikleri, Th1 immün yanıtın Th2 yönüne kayması ile B hücre aktivitesi, poliklonal B hücre aktivasyonu,nükleer yapılara ve diğerlerine karşı yüksek titrede patolojik otoantikor üretimi, dolaşımda yüksek miktarlardaimmünkomplekslerin varlığı ve artmış kompleman tüketimi gibi anormallikler hastalığın temel immünolojik vepatolojik özellikleridir.

İmmün sistemin yabancı yada self antijenlere karşı savunmasında apopitotik hücrelerin fagozitik hücrelerceuzaklaştırılması (klirensi) fizyolojik bir olaydır. SLE’da apopitotik hücrelerin klirensinin yetersiz olduğu gösterilmişolup SLE için karakteristik olan ANA’un hedefi olan nükleik asitlerin, apopitotik hücrelerin bozulmuş klirensi ileilişkisi dikkatleri çekmiştir. Ulltraviyolenin tetiklediği ve/veya spontan oluşan apopitozun artması, ölü hücre

|169

artıklarının dokularda birikimi ve otoantijenlerin bu hücrelerden salınımı ile immün aktivasyonun tetiklendiğigörüşü yaygındır. Bu hipoteze göre apopitotik hücre kaynaklı otoantijenlerin makrofajlarca alınmasının artması,T ve B lenfositlere sunumu ile gelişen bir otoimmün süreç, otoimmüniteyi başlatabilmekte ve hastalıkgelişiminden sorumlu tutulmaktadır.

B ve T hücre ilişkilerinde sitokinler önemli rol oynar. Bu kapsamda İnterferon Regülatuar Faktör 5’in (IRF5)artmış ekspresyonunun genetik bir risk olabileceği, Tip -1 interferon yolunun aşırı aktivasyonu ve B hücresininIL-6 stimülasyonuna artmış duyarlılığı, sitokin etkilerinin patogenezde rolüne işaret etmektedir.

Lupusta B hücreleri tarafından patojenik otoantikorların üretimi endojen antijenlerin varlığı ile sürdürülür.Kromatin içeren immünkompleksler B hücrelerini kuvvetle stimüle ederler. Otoantikor üreten B hücrelerininhiperaktivasyonunda yardımcı T hücrelerin aşırı ve kontrolsüz katkısı da bulunmaktadır. T hücre sitokinleri Bhücre proliferasyonunu stimüle eder ve T hücre yardımı ile yüksek affiniteli IgG tipi otoantikor üretimi gerçekleşir.SLE hastalarında çeşitli self moleküllere veya dokulara karşı 100’ün üstünde otoantikor tanımlanmıştır. Bunlarnükleer ve sitoplazmik proteinlere, yüzey membranına ve fosfolipidlere, kan hücrelerine, endotele, nervözsistem dokusuna, plazma ve matriks proteinlerine karşı gelişebilir . Lupus semptomları başlamadan yıllarönce otoantikorların var olduğu saptanmıştır. Hastalık, semptomlardan önce otoantikorların pozitif olduğupreklinik faz ile başlar ve sonra hastalık için daha spesifik otoantikorlar gelişir, ancak sadece otoantikor varlığınınhastalık gelişimi için yeterli olmadığı, genetik ve çevresel faktörlerin de etkin olduğu bildirilmektedir. Oluşanotoantikorların birkısmı doku hasarına yol açar. Anti-ds-DNA antikorlarının lupus nefriti patogenezinde, Rove La antikorlarının fetal kalp hastalığında önemli rolü olduğu gösterilmiştir. Sistemik lupus eritematozusdaeritrosit,lökosit,lenfosit trombosit gibi hücrelere karşı gelişen antikorlar (anti-eritrosit, anti-lenfosit, anti-lökosit,anti-trombosit antikorlar) hücre yüzey membranına bağlandığında kompleman aracılığıyla veya antikor bağımlıhücresel sitotoksisite (ADCC) ile hücre ölümüne ve sitopeniye yol açar. Bu durum klinikte hemolitikanemi,trombositopeniye bağlı hemorajik diyatez ve granülositopeniye bağlı infeksiyon riskine neden olur.

İmmün fonksiyon bozukluğu kapsamında immün kompleksler gibi immün reaktanlar artar. İmmün komplekslerinoluşumu ve ortadan kaldırılması, antijen ve antikorun immünolojik ve biyofizik özelliklerine bağlıdır. İmmünkomplekslerin dokularda depolanması kompleman aktivasyonunu ve inflamatuar cevabı başlatır. İnflamatuarhücreler, reaktif oksijen molekülleri, proinflamatuar sitokinler ve koagülasyon kaskadının katılımı ile doku hasarıgerçekleşir. Klinik olarak vaskülit/vaskülopati, seröz zarların inflamasyonu (perikardit, plörit), cilt lezyonları veglomerülonefrit ile sonuçlanır. Otoimmün ve inflamatuar komponentlere ek olarak endotelial hasar ve antifosfolipidantikorlar ile ilişkili trombofilik durum, çeşitli doku ve organlarda fonksiyon bozukluğuna ve hasara yol açar.Vasküler hasarda hızlanmış aterosklerozisin rolü de bilinmektedir.

Patoloji

SLE’nin temel patolojik özelliği inflamasyon ve vasküler patoloji; immün kompleks depolanması ve vaskülit/vaskülopati ile ortaya çıkar. SLE’da pek çok patolojik bulgu varlığına rağmen tanıya katkıları aynı ölçüdedeğildir. SLE tanısını kuvvetle düşündüren bir bulgu, hematoksilen cisimciklerin varlığıdır. Bunlar bütünorganlarda değişik büyüklüklerde, hematoksilen eosin boya ile oval kırmızımsı-mor homojen materyal olarakgörülür ve dejenere olmuş kromatin agregatlarına benzerler. İçeriğinde DNA ve immünglobulin bulunur.Hematoksilen cisimcikler, parçalanmış nükleus artıklarıyla nükleus proteinlerine karşı antikor ilişkisini yansıtırve polimorf nüveli lökositlerce fagozite edilmeleri karakteristik “LE” (lupus eritematozus) hücresini oluşturur.En çarpıcı patoloji fibrinoid nekrozdur, özellikle arter, arteriol ve kapillerleri etkiler. Daha az spesifik olan diğerbulgu “onion skin” (soğan zarı), dalağın lenf follikülündeki santral arterlerin konsantrik bağ dokusu ile sarılmışgörünümüdür. Benzer lezyonlar trombotik trombositopenik purpurada da görülebilir. SLE için karakteristikolan, ancak nadir görülen Libman Sacks endokarditinde, küçük frajil vejetasyonlar kalp kapakları üzerindeve kanın çıkış yönünde çok sayıda bulunurlar, mitral kapakta sık yerleşirler. Küçük verrüler mikroskopik olarakmononükleer hücreleri, nekrotik hücre artıklarını ve trombüsleri içerir.

170|

A. Cilt Lezyonlarında Patolojik Bulgular

Dermal-epidermal birleşme bölgesinde ödem, vakuolizasyon, fibrinoid nekroz, damar ve follikül çevresindemononükleer hücre infiltrasyonu bulunabilir, kronik lezyonlarda hiperkeratoz folliküler tıkaçlar ve cilt eklerindeatrofi bulunur. Direkt immünfloresan yöntem ile gösterilebilen immünglobulin (IgG,IgM ve IgA ) ve komplemanın(C3) dermal-epidermal birleşme yerinde depolanmaları, immün komplekslerin dokuda varlığını gösterir, ciltlezyonu olmayan bölgelerde de görülebilen bu karakteristik bulgu “lupus band testi” olarak adlandırılır, tanıdayardımcıdır, ancak romatoid artrit, sistemik sklerozis gibi diğer bağ dokusu hastalıklarında da bulunabilir.

B. Damarlarda Patolojik Bulgular

Büyük damarların vasküliti nadirdir, hastaların çoğunda küçük arter ve arteriollerde vaskülit bulguları vardır, damarduvarında ve çevresinde daha çok mononükleer hücre infiltrasyonu ve immün kompleks depolanmaları bulunur.Okluziv vaskülopati, antifosfolipid antikor varlığında sık görülür.

C. Böbrekte Patolojik Bulgular

Hastaların çoğunda böbrek biyopsisinde değişiklikler bulunur. Isık mikroskopisinde hematoksilen eozin boyanmadalupus için klasik bir bulgu olan “wire loop” görünümü, bazı glomerül kapiller kıvrımlarının bazal membranındaeozinofilik kalınlaşmayı gösterir. Hafif derecede böbrek patolojisinde mezangial matriks kalınlaşmasıyla birliktemezangial hücre artışı veya glomerül kapiller hücrelerinin segmental (fokal) proliferasyonu görülür. Diffüz proliferatifglomerülonefritte hemen tüm glomerüller hastalığa katılmıştır, kapillerlerin içine ve dışına doğru hücre proliferasyonuvardır, dışa doğru proliferasyon bowman kapsül boşluğunu doldurur, kresent (hilal görünümü) formasyonunaneden olur. Bowman kapsül kalınlaşması fibröz kresent oluşumuna götürür. İmmünfloresan ve elektron mikroskobikincelemelerde böbrekte immün depolanmalar gösterilir. Lupus nefritinde glomerül dışında interstisyel inflamatuarinfiltratlar, vaskülit ve tübüler lezyonlar bulunabilir.

Patolojik incelemelerde glomerüler ve tubulo-interstisyel hastalığın aktivite ve kronisite indekslerinin belirlenmesiprognoz açısından önemlidir. Aktivite göstergelerinin çoğu, geri dönüşlü lezyonlardır. Bunlar; glomerüllerdeproliferasyon, fibrinoid nekroz, nükleus parçaları, hiyalen trombüs, epitelyal kresent, lökosit eksudasyonu,tübulüslerde ve interstisyumda mononükleer hücre infiltrasyonudur. Kronisiteyi belirleyen geri dönüşlü olmayankronik lezyonlar; glomerüler skleroz, fibröz kresent, interstisyel fibrozis ve tübüler atrofidir.

Lupus nefritinin ışık, immünfloresan ve elektron mikroskopik bulgularına göre Dünya Sağlık Örgütü (WHO)sınıflandırması Tablo 1’de; Uluslararası Nefroloji Birliği/Renal Patoloji Birliği (ISN/RPS) 2003 Lupus Nefritisınflandırması Tablo 2’de gösterilmiştir.

Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Lupus nefriti sınıflaması

I. Normal veya minimal değişiklikler (%1-5)

II. Mezangial glomerülonefrit (%20)

III.Fokal proliferatif glomerülonefrit(%25)

IV. Diffüz proliferatif glomerülonefrit (%37)

V. Membranöz glomerülonefrit (%13)

|171

Tablo 2. Uluslararası Nefroloji Birliği/Renal Patoloji Birliği (ISN/RPS) 2003 Lupus Nefriti sınflandırması

Sınıf I

Minimal mezangiyal lupus nefriti

Sınıf II

Mezangiyal proliferatif lupus nefriti

Sınıf III

Fokal Lupus nefriti

Sınf III(Aktif)

Sınıf III(Aktif/Kronik)

Sınıf III (Kronik)

Sınıf IV

Diffüz lupus nefriti

Diffüz segmental (IV-Segmental)

Diffüz global (IV-Global)

Sınıf IV-Segmental veya Global (Aktif)

Sınıf IV -Segmental veya Global (Aktif /Kronik)

Sınıf IV-Segmental veya Global ( Kronik)

Sınıf V

Membranöz lupus nefriti

Sınıf VI

İleri sklerotik lupus nefriti

ISN/RPS klasifikasyon kriterleri glomerül, tubulo-interstisiyel alan ve damarlara ait kalitatif ve kantitatif morfolojik

bulgulara dikkat çekmekte, global tutulumu segmental hastalıktan ayırt etmeyi sağlamaktadır. Altı histolojik sınıf

içermektedir (RPS/ISN sınıf I-VI). Her bir sınıf farklı klinik seyir ve prognoz ile ilişkilidir.

D. Diğer Patolojik Bulgular

Perikardit otopsi serilerinde sık görülür, morfolojik olarak fibrinöz eksuda, mikroskopik muayenede ödem, damar

çevresinde hücre infiltrasyonu, fibrinoid nekroz ve immün depolanmalar bulunur. Klinik olarak myokardın ciddi

hastalığı nadirdir, küçük arterlerde fokal fibrinoid değişiklik ve damarlara yakın bölgelerde, septada fibrinoid

depolanmalarla birlikte hafif myokardit görülür. Erken yaşta koroner arter hastalığı ve miyokart infarktüsü gelişebilir.

Bu klinik tabloda kortikosteroidlerin ve hipertansiyonun hızlandırıcı rolü bilinmektedır. Akciğerde tekrarlayan plörezi

ve adezyonlar restriktif akciğer hastalığına yol açabilir. İnterstisyel pnömoni görülebilir. Serebral lupusun

nöropatolojisinde vaskülit, mikro infarktlar ve hemorajilerle birlikte küçük damarlarda destrüktif ve proliferatif

değişiklikler görülür. Korioid pleksusda immünkompleksler bulunabilir.

IV. Klinik Bulgular

Sistemik lupus eritematozus aktivasyon ve remisyonlarla seyreden kronik bir hastalık olup, başlangıcı ve seyri

hastadan hastaya farklılık gösterir. Progresif ve hızlı bir gidiş az sayıda hastada görülür. Tipik hastalık tablosu

hastaların az bir kısmında bulunur ve tanıyı kolaylaştırır. Hafif genel (konstitüsyonel) semptomlarla başvuran

hastalarda tanıda gecikme olabilir. Klinik olarak genç yaş, alopesi, serozit, diskoid lupus varlığı SLE’u hatırlatan

işaretler arasındadır.

172|

1. Genel Semptomlar

Halsizlik, yorgunluk, ateş ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan genel yakınmalar, hastalığın başlangıcında ve

aktivasyon dönemlerinde belirgindir, beraberinde cilt, eklem veya diğer hastalık bulgularının varlığı tanıyı kolaylaştırır.

Hastaların yaklaşık %80’inde ateş vardır, genellikle hastalık aktivasyonunun habercisidir ve uygun tedavi verilinceye

kadar devam eder. Ateş semptomunu SLE ile ilişkilendirmeden önce infeksiyon nedenler ekarte edilmelidir.

Halsizlik hastaların %90’ında, iştahsızlık ve kilo kaybı %60’ında bulunur. Kronik halsizlik ve düşük dereceli ateş,

lupus alevlenmesinde sıklıkla ortaya çıkan iki bulgudur.

2. Kas-İskelet Sistemi Bulguları

Eklem bulguları genellikle poliartiküler, simetrik, zaman zaman ortaya çıkan yumuşak doku şişliği ile birlikte artralji

şeklindedir ve hastaların yaklaşık %90’ında ilk semptomdur. Poliartrit daha az sıklıkta görülür, tipik olarak proksimal

interfalangiyal ve metakarpofalangiyal eklemler, el bileği, dirsek ve ayak bileklerini etkiler, çoğu zaman simetriktir.

Kısa süreli sabah katılığı hastaların %50’inde bulunur. Romatoid artrite benzer eklem özellikleri nedeniyle, hastalığın

erken döneminde tanıda güçlük olabilir. Eklemdeki inflamatuar bulgular bazan gezici olabilir veya devamlılık

gösterir, yada kronikleşebilir. SLE artritinde eroziv değişiklikler genellikle bulunmaz. Sinovyal sıvı hafif derecede

inflamasyonu gösterir. Proksimal interfalangial eklem çevresindeki tendonların etkilenmesi ile parmaklarda ulnar

deviyasyon, subluksasyon veya kontraktürler gelişebilir, başlangıçta geriye dönüşlüdür, daha sonra kalıcı

değişiklikler gelişir. Bu deformiteler izole fleksiyon kontraktüründen, iki veya daha fazla parmağı tutan eroziv

olmayan “Jaccoud Deformitesi”ne kadar değişik şekillerde görülür. Tenosinovit hastaların %10’unda bulunur,

travma veya uzun süre kortikosteroid kullanımı tendon rüptürüne neden olabilir. Radyolojik bulgular genellikle

hafif derecededir, eklem çevresinde veya diffüz olarak osteoporoz, yumuşak doku şişliği ve subluksasyonlara

bağlı deformiteler olabilir, ancak erozyon yoktur. İmmünsüpresif tedavi alan hastalarda nadiren septik artrit

gelişebilir, sinoviyal sıvı incelemesi ve kültür sonuçları ile doğrulanır. Hastalığa veya tedaviye bağlı olarak, daha

çok kortikosteroid kullananlarda eklem ağrısı ile kendini gösteren aseptik kemik nekrozu ençok kalça, omuz

ve diz eklemlerini tutar (bkz Osteonekroz).

Miyalji hastalığın başlangıcında hastaların 1/3’ünde bulunur ve ağrılı ekleme yakın kaslar etkilenir. Hastaların bir

kısmında kas hassasiyeti vardır. Kas güçsüzlüğü ve kas atrofileri de bulunabilir. Nadiren kronik miyozit ve fibrozit

gelişebilir. Kortikosteroid veya anti-malaryal tedaviye bağlı miyopatiler de görülür.

3. Cilt Lezyonları

Eklem semptomlarından sonra en sık cilt bulguları (%85) görülür. Histolojik olarak lupusa spesifik ve spesifik

olmayan lezyonlar bulunur. Spesifik olanlar; a. Akut, b. Subakut ve c. Kronik olarak sınıflandırılır.

A. Spesifik Cilt Lezyonları

a. Akut Cilt Lezyonları:

En karakteristik akut cilt lezyonu malar raş olup yüzde, burun sırtında ve yanaklar üzerinde lokalize hafif bir

pembelikten belirgin kırmızılığa kadar değişen eritemdir, yerleşim şekline göre kelebeğe benzetilen bu görünüm,

kelebek raş olarak da bilinir. Genellikle akut olarak gelişir, hafif ödemli ve kaşıntılı olabilir, nazolabiyal kıvrımlar

normal deri rengindedir, hastalığın başlangıcında hastaların yaklaşık %50’sinde görülür ve hastalığın tanısını

|173

Resim 1. Malar eritem (AnkaraÜniversitesi Tıp Fakültesi RomatolojiBilim Dalı arşivinden)

Resim 2. El parmak uçlarında veavuçlarda eritemli lezyonlar vetelenjektaziler (Ankara Üniversitesi TıpFakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)

Resim 3. El parmak uçları tırnakçevresinde periungual inflamasyon(Ankara Üniversitesi Tıp FakültesiRomatoloji Bilim Dalı arşivinden)

kolaylaştırır (Resim 1), günlerce ve aylarca devam eder, genellikle skar ve pigmentasyon bırakmadan geçer,

güneş ışınlarına maruziyet ile artma gösterir. Bu lezyonlar ışık mikroskobunda spesifik bulgular göstermez, ancak

immünfloresan yöntemle dermal-epidermal birleşme bölgesinde (DEJ) immünoglobulin ve kompleman

depolanmaları gösterir. Lezyonsuz cilt bölgesinde de immün depolanma gösterilebilir ve tanıda yararlıdır. Vücudunçeşitli bölgelerinde, gövdede, el-ayak parmak uçlarında, bazan avuç içlerinde veya cildin mekanik travmalaramaruz kalan diğer kısımlarında eritemler, telenjektaziler ve tırnak çevresinde (periungual) inflamasyon bulgularıgörülebilir (Resim 2 ve 3). Ayrıca lokalize veya yaygın makulopapüler, ilaç erüpsiyonuna benzeyen hafif derecedekaşıntılı eritemli lezyonlar gelişebilir. Hastalığın inaktif dönemlerinde eritemler iz bırakmadan kaybolmaya meyillidirler,bazı olgularda eritem kaybolunca yerinde esmer bir pigmentasyon kalabilir. SLE’de büllöz lezyonlar nadirdir.

Güneş duyarlılığı (fotosensitivite) hastaların %50-60’ında saptanır, güneş ışınları ile cilt lezyonlarında artışyanında sistemik bulgularda da artış görülebilir. Hastaların güneşten korunması gereklidir.

174|

b. Subakut Kutanöz Lupus

Subakut kutanöz lupus, genellikle omuzlarda, boyunda ve göğüs üst bölgesinde ve sırtta simetrik yerleşimli,yüzeyel, skarlaşma göstermeyen, güneşe duyarlı eritematöz, karakteristik olarak anüler lezyonlardır (Resim 4).Lezyonlar alevlenme ve iyileşmelerle seyreder. Anti-Ro (SS-A) antikor sıklıkla pozitifdir. Subakut kutanöz lupuslezyonları ile HLA-DR3 antijen arasında ilişki saptanmıştır.

Resim 6. Saçlı deride diskoid lupus lezyon skarı(Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji BilimDalı arşivinden)

Resim 4. Subakut kutanöz lupusta sırtbölgesinde anüler lezyonlar (AnkaraÜniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji BilimDalı arşivinden)

Resim 5. Saçlı deride hafif eritemli, skuamlı diskoidlupus lezyonu (Ankara Üniversitesi Tıp FakültesiRomatoloji Bilim Dalı arşivinden)

c. Kronik Lezyonlar

Diskoid lezyonlar, SLE klinik tablosunda kronik bir cilt bulgusu olarak bulunabildiği gibi (%10-15), SLE bulgularıolmaksızın tek başına cilt lezyonu olarak da gelişebilir. Diskoid lezyon baş-boyun bölgesinde, yüzde sıklıklazigomatik çıkıntılar üstünde, saçlı deride ve dış kulakta tek veya birden fazla lezyon şeklinde görülebildiği gibi,gövdenin üst kısmında ve ekstremitelerde de yaygın olarak bulunabilir. Lezyon oldukça iyi sınırlanmış, cilttenkabarık, morumsu, eritematöz maküller veya plaklar şeklinde başlar, akut safhada ödemlidir. Lezyon geliştikçeüzeri cilde yapışık skuamla örtülüdür, genellikle pigment kaybı ile birlikte santral atrofi bırakarak iyileşir ve saçlıderide ve sakal bölgesindeki lezyonlar kalıcı alopesiye yol açar (Resim 5 ve 6).

|175

Resim 7. El parmaklarında ve uçlardaeritem ve ülserler (Ankara Üniversitesi TıpFakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)

B. Spesifik Olmayan Lezyonlar

Başlıcaları pannikülit ve vasküler lezyonlardır. SLE’de nadir görülen pannikülit tekrarlayıcı nodüler non-süpüratifpannikülit veya lupus profundus şeklinde olup derin lokalizasyonlu, değişik büyüklükte, sınırları belirgin, sertkıvamlı bazan hassas subkütan nodüllerdir. Bazen yüzeyinde cilt değişikliği görülebilir. Genellikle ekstremitelerdeveya kalçada yerleşir.

Diğer cilt bulguları arasında telenjiektazi, Raynoud fenomeni, tırnak çevresinde (periungual) ödem, kızarıklık ilevaskülite bağlı livedo retikülaris, palpabl purpura, ürtiker, uçlarda hemoraji, ülser ve gangren gibi vaskülitik ciltlezyonları görülebilir (Resim 7).

Alopesi, lupusda sık görülen bir bulgudur, diffüz veya yama tarzında görülür. Hastalığın alevlenmelerinde saçkaybı artar, hastalık aktivitesi kontrol altına alındığında saç yeniden büyüme gösterir. Skar bırakan diskoid lezyonbölgelerinde alopesi kalıcı bir bulgudur. SLE tedavisinde kullanılan sitotoksik ilaçlar geçici alopesiye yol açar.

Mukozal ülserler sıklıkla ağızda daha az vajende ve nadiren septum nazide bulunur, vaskülite bağlı geliştiğibildirilmiştir. Oral ülserler sert ve yumuşak damakta değişik büyüklükte görülür, derinleşebilir, nadiren septumperforasyonu gelişir. Ülserler genellikle semptom vermez, muayene sırasında bulunur.

4. Serozite

Lupusda seröz membranlardan plevra, perikard, seyrek olarak da periton inflamatuar bulgular gösterir. Plevratutulumu hastaların %30-60’ında bulunur, otopsi bulgularına göre bu oran daha yüksektir. Hastanın nefesalmakla, öksürmekle artan plöritik tipte sırt, göğüs ve yan ağrısı vardır, plevra sürtünme sesi seyrek duyulur.Plöritik ağrı semptomuna rağmen, radyografik bulgu bulunmayabilir. Daha az sıklıkta görülen plevral sıvı varlığıhastalığın alevlenmesini yansıtabilir. Plevrada sıvı miktarı azdır, sıklıkla bilateraldir, nadiren büyük miktarlara ulaşır.Tedaviye başlamadan önce mutlaka infeksiyöz nedenler ekarte edilmelidir. Plevra sıvısı sıklıkla eksuda niteliğindedir(protein miktarı >3g/100mL), glukoz seviyesi romatoid artritte beklenen düşük değerin, tersine normal düzeylerdebulunur, lökositler orta derecede artmıştır, akut dönemde polimorf nüveli lökositler fazladır, daha sonra lenfositlergörülür. Plevra sıvısı immünkompleksleri, lupus hücresi ve düşük kompleman düzeylerini içermektedir.

Perikardit, plöreziden daha az sıklıkta ortaya çıkar (%20-30), otopsi çalışmalarında %60 olarak bildirilmiştir. Tanıgöğüs ağrısı ve perikardiyal frotman bulgusu ile mümkündür, ancak asemptomatik veya sessiz olgular dagörülebilir. Perikardit elektrokardiyografik ve ekokardiyografik bulgular gösterebilir. Klinik bulgu olmadanekokardiyografide perikardiyal sıvı saptanabilir. Adeziv kronik perikardit ve kalp tamponadına neden olacak kadarsıvı birikimi çok nadirdir. Lupus perikarditli her hastada rutin olarak perikardiyosentez yapılması gerekmez. Ancakinfeksiyon şüphesi varsa, uygun örnek alınarak kültüre gönderilir. Perikard sıvısında kompleman düzeyi düşükdeğerlerdedir, lupus hücresi ve antinükleer antikor pozitif bulunur. SLE’da periton inflamasyonu klinikte sıkgörülmez, akut seyirli bulantı, kusma, yaygın karın ağrısı olan hastalarda düşünülebilir. Asit, peritonitli olguların%11’inde bildirilmiştir.

176|

5. Pulmoner Bulgular

Plevral bulgular dışında pulmoner parankim değişiklikleri hastaların %10-20’inde saptanmıştır. Hastalardainterstisiyel pnömöni, pulmoner vaskülit (emboli,hemoraji), interstisyel fibrozis ve fibrozise sekonder pulmonerhipertansiyon görülebilir.

Lupusta interstisiyel pnömöni, akut veya kronik olarak gelişir. Akut form ateş, dispne, öksürük nadiren hemoptiziile bakteriyel pnömöniye benzer, ancak mikroorganizma saptanmaz. Radyografide tek veya bilateral infiltratlarve lineer atelektazik görünüm bulunur. Çoğu zaman plevral sıvı da vardır. Mortalitesi yüksek olan bir durumdur.Yüksekdoz kortikosteroid ile tedavi edilmeli, immünsüpresif (siklofosfamid veya azathioprin) eklenebilir.

Kronik lupus pnömönisi, diffüz interstisyel akciğer hastalığıdır. Kuru öksürük, efor dispnesi semptomları ile akciğerkaidelerinde raller bulunur. Pulmoner interstisyel fibrozise sekonder olarak pulmoner hipertansiyon gelişebilir.Lupus ile birlikte sekonder Sjögren sendromlu hastalarda interstisyel akciğer hastalığı araştırılmalıdır. Pulmonerhemoraji çok düşük orandadır, ancak mortalite riski yüksektir. Akut başlayan ateş, dispne, öksürük ve hemoptizisemptomları ile birlikte kısa sürede arteriyel hipoksi, akut respiratuar distres sendromuna neden olabilir. Alveolarhemoraji, ödem gibi spesifik olmayan pulmoner lezyonlar bazen araya giren infeksiyonlar, konjestif kalp yetmezliğive renal yetmezlik gibi nedenlere sekonder gelişebilir. Ateş olmadan ani gelişen nefes darlığı ve hemoptizivarlığında pulmoner emboli araştırılmalıdır. Bu hastalarda anti-fosfolipid antikorlar pozitif olabilir.

Pulmoner hipertansiyon pulmoner vaskülit, tekrarlayan tromboemboliler, interstisyel fibrozis gibi nedenlerle gelişir,nadir görülür, prognozu kötüdür.

Büzüşen akciğer sendromu hastaların diyafram hareketlerinin bozulması ve solunum kaslarının zayıflığındankaynaklanan nadir bir durumdur. Nefes darlığı semptomu vardır. Parankim patolojisi bulunmaz.

6. Kardiyo-vasküler Bulgular

Sistemik lupus eritematozusta kalbin her üç tabakası da çeşitli derecelerde hastalığa katılır. Perikardit yukardaanlatıldı. Gerçek miyokard tutulumu perikarditten daha az sıklıktadır. Miyokardit (%5-10) ekseri ateş, iletimbozuklukları ve kreatin kinaz yüksekliği ile kendini gösterir. Açıklanamayan takikardi, dispne miyokarditidüşündürmelidir, daha nadir olan ağır miyokarditte galo ritmi, ağır kalp yetmezliği bulguları ve aritmiler (PRuzaması, fibrilasyon veya flatter) görülebilir. İletim bozuklukları miyokardit dışında, hipertansif kardiyomiyopati,ağır nefrit, antimalaryal ilaç kullanımı veya lupus aktivasyonu ile birlikte olabilir. Miyokard infarktüsü ve koronerarterit nadir görülür. Hipertansiyon ve kortikosteroid tedavi koroner aterosklerozu hızlandırabilir. Endokardit klinikolarak çoğunlukla sessiz olmasına rağmen, otopsi çalışmalarında %30 oranında saptanmıştır. Libman Sacksendokarditi SLE’nin iyi bilinen bir bulgusudur. Klinik olarak önemli lezyonlar nadiren gelişir. Verrüköz lezyonlar,3-4 mm genişlikte ve kalbin her bölgesine yerleşir, kalbin sol tarafında daha sıktır. Trans özafagiyal ultrasonografiverrülerin gösterilmesinde yardımcı olabilir. Lezyonların iyileşme döneminde kapaklarda fonksiyon bozukluğugelişebilir. Lupusda valvüler kalp hastalığı genellikle mitral kapaktadır, mitral valv prolapsusuna darastlanabilir.Valvülopatiler antifosfolipid antikorlar ile birlikte bulunabilir. Vaskülitik bulgular SLE’de sık bulunur,genellikle küçük damar vasküliti olarak cilt lezyonları, dijital ülser ve gangren oluşumu ile kendini gösterir. Koronerveya mezanterik vaskülit geliştiğinde hayatı tehdit eder. Hastaların %10’nunda daha çok alt ekstremitelerde,nadiren renal venlerde ve vena cava inferiorda tromboz gelişebilir.

7. Böbrek Bulguları

Hastaların >%70’i, hastalıklarının bir döneminde böbrek hastalığına sahiptirler. İmmünfloresan veya elektronmikroskobik incelemelerin sağladığı ilave bilgilerle hastaların hemen hepsinde farklı derecelerde böbreğin hastalığakatıldığını saptamak mümkündür. Hastalarda akut nefrit atakları, değişik derecelerde kronik böbrek hastalığı,nefrotik sendrom veya kronik böbrek yetmezliği bulguları bulunabilir. Bir kısım hastanın klinik olarak böbrekhastalığına ait herhangi bir işareti bulunmaz.

|177

Lupusa bağlı böbrek tutulumunu değerlendirmede; ödem, hipertansiyon, idrar miktarı, idrarda renk değişikliğiönemlidir. Üriner taş, enfeksiyon ve diğer nedenler dışlandıktan sonra mikroskobik olarak büyük büyütmede>5 ya da daha fazla eritrosit, hematüri varlığına işaret eder. Hastaların %35-90’ında idrar sedimenti anormaldir.Mikroskobik hematüri veya piyüri ve silendirler (eritrosit, tübüler, granüler) veya proteinüri bulunur. SLE sınıflamakriterlerine (ACR) göre 24 saatlik idrarda proteinüri miktarı > 500 mg olmalıdır.

Böbrek tutulumu laboratuvar olarak tam idrar analizi ve 24 saatlik idrar iincelemeleri, elektrolitler (sodyum,potasyum kalsiyum, magnezyum, fosfat gibi), serum albumin, kolesterol, kreatinin ve kompleman düzeyleri,ile değerlendirilmelidir.

Böbrek biyopsisi SLE tanısı için gerekli değildir, ancak renal aktiviteyi değerlendirmek, prognozu belirlemek vetedaviye yön vermek için biyopsinin altın standart olduğu görüşü hakimdir. Kontrendike bir durum yoksa aktifidrar sedimenti olan çoğu hastaya böbrek biyopsisi yapılabilir. Sitotoksik tedavi başlamadan önce veya proteinüri>500-1000 mg/gün olan hastalarda da böbrek biyopsisi düşünülebilir. Biyopsi böbrek hastalığını daha kesintanımlar, inflamasyon (aktivite) ve kronikleşme (kronisite) hakkında bilgi verir. Lupus nefritinde aktivite bulguları;glomerüler lökosit infiltrasyonu, hücresel kresentler, interstisyumda mononükleer hücre infiltrasyonu, fibrinoidnekroz, hyalen trombüslerdir. Kronisite bulguları ise glomerüler skleroz, fibröz kresentler, tubuler atrofi, interstisyelfibrözisdir.

Aktivite bulguları tedavi ile geriye dönebilir, kronisite bulguları ise geriye dönüşümsüzdür. Yaygın kronisite bulgularıolan hastada immünsüpresif tedavinin bir yararı beklenemez.

Dünya Sağlık örgütünün lupus nefriti sınıflandırması (Tablo 1’de), Nefroloji Birliği ve Renal Patoloji Birliği tarafındanyapılan sınıflandırma (Tablo 2’de) gösterilmiştir (Bkz patoloji bölümüne).

Histopatolojik Özelliklerle Birlikte Olan Klinik Bulgular:

• Mezangial değişiklikler gösteren patoloji genellikle klinik bulgu vermez, bazen hafif proteinüri veya hematuri,lökositüri gibi idrar sediment anormalliği gösterir. Nadiren progresyon gösterip, diğer lupus nefrit tiplerine

dönüşebilir.

• Fokal glomerülonefritli hastalarda klinik olarak hipertansiyon ve böbrek yetmezliği gelişebilir. Hematuri,lökositüri ve proteinüri vardır.

• Diffüz proliferatif glomerülonefrit orta derecede veya nefrotik düzeyde proteinüri, hematuri, hipertansiyon,ödem ve renal fonksiyon bozukluğu ile birlikte olup serum C3 ve C4 düzeyleri düşük, anti ds-DNA antikoruyüksek ve prognozu kötüdür.

• Membranöz glomerülonefrit, hafiften nefrotik düzeye kadar değişen proteinüri yanında hematuri ve lökositüribulunabilir. Membranöz glomerülonefritli hastalar nefrotik sendrom ile karakterizedir, nadiren diffüz proliferatifglomerülonefrite dönüşür ve kronik renal yetmezliğe gidebilir.

• Sklerozan glomerülonefrit, fokal ve global glomerüler skleroz, fibröz kresent ve vasküler skleroz sonucu ağırrenal yetmezlik tablosu gösterir.

Erken tedavi böbrek yetmezliğine gidişi ve mortaliteyi azaltır. Böbrek yetmezliği gelişmişse hastalar değerlendirilerekkronik diyaliz programına alınır. Üremik hastaların ve diyaliz tedavisinde olanların hastalık aktivitesinde sıklıklagerileme gözlenir. Diyaliz tedavisinde olan hastalara uygun koşullar sağlandığında böbrek nakli yapılabilir, ancakböbrek dışı hastalık aktivitesinin kontrol altına alınmış olması tercih edilir. Nakil sonrası böbrekte lupus aktivasyonolasılığı düşük sıklıkta vardır.

Nöropsikiyatrik bulgular

Sistemik lupus eritematozuslu hastalarda nöropsikiyatrik semptomlar, santral ve periferik sinir sistemini kapsar.Subklinik durumlardan hayatı tehdit eden ciddi nörolojik, nöropsikiyatrik belirtilere kadar geniş bir çeşitlilik gösterir.Santral sinir sistemi bulguları çok değişkendir. Baş ağrısı (bazen migren tipi), fokal veya yaygın konvülziv nöbetler

178|

(%15-20), psikoz, depresyon ve değişken seyir gösteren nörokognitif fonksiyon (konsantrasyon güçlüğü,öğrenme zorluğu, hafıza bozukluğu gibi) anormallikleri görülebilir. Bu belirtiler hakkında özet bilgiler aşağıdaverilmiştir.

Baş ağrısı: Baş ağrısından yakınan lupus hastasında ateş veya birlikte infeksiyon, immünsupresif tedavi,antifosfolipid antikor pozitifliği, antikoagülan tedavi, fokal nörolojik işaretler, mental durum değişikliği, menenjizimve yüksek SLE aktivitesi gibi yüksek risk belirtileri varsa, aseptik /septik menenjit, sinus venöz tromboz (Antifosfolipidantikor pozitif hastalarda), serebral ve subaraknoid hemoraji dışlanmalıdır.

Serebrovasküler hastalık: Serebral tromboembolik olaylar iskemik inme ve/veya geçici iskemik atak yadaparezilerle ortaya çıkabilir. Serebral hemoraji; antifosfolipid antikorlar, trombositopeni ve anevrizmaların varlığındagelişebilir. Serebral vaskülit ise nadirdir. Serebral diffüz vaskülitte yüksek ateş, baş ağrısı ve konfüzyon görülür.Menenjizm bulguları, konvülziyonlar ve psikoz eklenebilir, tedavi edilmezse fatal olabilir. Bu tabloda steroid psikozuve menenjiyal enfeksiyonlar dışlanmalıdır. Serebrovasküler hastalık için riskler; sıklıkla yüksek hastalık aktivitesiveya ciddi hasar, süreklilik gösteren orta-yüksek titrelerde antifosfolipid antikor varlığı, kalp kapak hastalığı veileri yaştır.

Kognitif fonksiyon bozukluğu: Çoğu SLE hastasında (%50) hafif-orta derecededir ve dalgalı bir seyir gösterir.Düşünme ve anlatımda güçlük, konfüzyon hissi, yorgunluk, hafıza bozukluğu ile kendini gösterir. Ciddi kognitifbozukluk hastaların %3-5’inde görülür.

Akut konfüzyonda dikkat azlığı ile şuur bulanıklığında dalgalanmalar gözlenir.

Organik beyin sendromunda hafıza, algılama ve uyum bozuklukları, hesap yapamama ve deliryum görülebilir.

Nöbetler çoğu tek izole olaylardır, tekrarlayan nöbetler (epilepsi) az sıklıktadır.

Kore SLE’da ensık görülen hareket bozukluğu olup irregüler, istemsiz hareketlerdir. Hastalığın seyrinde erkenolarak ortaya çıkabilir.

Kraniyal nöropatiler; görme bozuklukları veya kaybı, papil ödemi, nistagmus veya pitoz bulguları ile ortayaçıkabilir. Retinopati vaskülite sekonder olarak gelişir. Göz dibi muayenesinde eksudalar “cytoid bodies”, hemorajilerve optik nörit saptanabilir.

Periferik nöropatiler (motor,sensoriyal veya miks) hastaların %10 ‘unda görülür. Polinöropati (%2-3) ve dahaaz mononöropati (tek, multipleks), akut inflamatuar demyelinizan poliradikülonöropati olarak gelişebilir. Hastalardaağrı, duyu bozukluğu, kas zayıflığı ve atrofi bulunur.

Depresyon ve psikoz gelişebilir. Reaktif depresyon hastaların %20-40’ında bulunur. Psikoz daha az sıklıktadır.

Nöropsikiyatrik belirtilerin <%40’ı lupusla ilişkilidir, diğer kısmı hastalığın yada tedavinin komplikasyonları sonucugelişebilir yada infeksiyona, metabolik anormalliklere, elektrolit değişikliklerine ve ilaç yan etkilerine olabilir. İlaçyan etkilerinin santral sinir sistemi bulgularından sorumlu olacağı hatırlanmalıdır; örneğin indometasin’e bağlıbaş ağrısı, ibobrufen altında aseptik menenjite benzer tablo, antimalaryal tedavi sırasında hiperirritabilite,kortikosteroide bağlı psikoz, öfori, affektivite değişikliği, immünsüpresif tedaviye bağlı serebral infeksiyon gibi.Prednizon ≥1mg/kg/gün alan hastaların yaklaşık %10’unda kortikosteroide bağlı psikiyatrik hastalık gelişebilir.Psikozdan ziyade sıklıkla duygu-durum bozukluğu vardır. Psikoz, steroid kullanımına bağlı ise ilaç kesildiğindedüzelme beklenir.

SLE aktivitesi veya organ hasarı olan, önceden nöropsikiyatrik bulguları olan ve de antifosfolipid antikor pozitifliğibulunan hastalar nöropsikiyatrik tutulum için risk altındadır. Herhangi bir sebep olmaksızın yeni başlamış nörolojikve psikiyatrik semptomları olan SLE hastalarında ve sürekli orta-yüksek antifosfolipid antikor pozitifliği olanlardanöropsikiyatrik tutulumdan şüphe edilmelidir. Nöropsikiyatrik lupus belirtilerinde çeşitli patolojik mekanizmalarsorumlu tutulmaktadır. Bunlar arasında antikor aracılı (antifosfolipid antikor ve anti-ribozomal-P antikor ) vasküler

|179

veya nöronal hasar, inflamatuar medyatörlerin intratekal üretimi ve hızlanmış ateroskleroz bulunur. SLE’unklinik ve immunopatojenik yönünün anlaşılmasında önemli ilerlemelere rağmen nöropsikiyatrik lupus içindiyagnostik ve terapötik güçlükler devam etmektedir.

Santral sinir sistemi semptomları olan hastada beyin omurilik sıvısında (BOS) hücre, protein ve IgG artışı;serumda anti-nöronal antikor pozitifliği; manyetik rezonans görüntülemede anormallikler lupusun serebraltutulumuna işaret edebilir. Epileptik nöbetleri olan hastada BOS’daki pozitif immunolojik testlerle birlikte EEGpatolojiktir.

9. Gastrointestinal Sistem Bulguları

Lupus hastalarında spesifik olmayan gastrointestinal semptomlar görülür. İştahsızlık, bulantı, kusma veabdominal ağrı, periton inflamasyonuna (aseptik peritonit), barsağın vasküler hastalığına (mezanterik vaskülit)veya ilaç tedavilerine (NSAIİ ve kortikosteroid) bağlı gelişebilir. Mezanter vaskülit intestinal iskemi-infarktüsveya perforasyona kadar ilerliyebilir. Özafagusun hastalığa katılımı özafajit, özafagus ülserasyonu veya özafagusmotilite bozukluğu şeklindedir. Pankreatit ve kronik hepatit nadirdir.

10. Hematopoetik ve Lenforetiküler Sistem Bulguları

Aktif dönemde hematolojik anormallikler hemen daima vardır.Anemi en sık bulgudur ve hastalık aktivasyonuile belirginleşir. Anemi nedenleri ; normokrom normositer kronik hastalık anemisi, hipokrom mikrositer demireksikliği anemisi (ilaçlara bağlı gastrointestinal sistem kanama, beslenme bozukluğu gibi nedenlerle), böbrekyetmezliği, otoimmün hemolitik anemi, eşlik eden pernisiyöz anemi (megaloblastik) olabilir. Kemik iliği hipoplazisiveya aplazisi nadirdir. En sık görülen normokrom normositik anemi olup demir ve demir bağlama kapasitesidüşük değerler gösterir. Bu durum kronik inflamasyona ve elemental demirin yolunu, eritroblastlardanmakrofajlara doğru değiştirmesine bağlıdır. Hemolitik anemi (Coombs testi pozitif) hastaların <%10’undagörülür. Trombositopeni (<100.000/mm3) ve lökopeni (<4000/mm3) ve belirgin lenfopeni (<1500/mm3) vardır.Ciddi trombositopeni %10’dan daha az sıklıktadır. Lökositoz akut infeksiyona veya steroid tedavisine bağlıdır.Eritrosit sedimentasyon hızı aktif hastalık süresince yüksektir.

Hafif veya orta derecede splenomegali hastaların %20’inde bulunur. Hastalığın klinik olarak aktif olduğudönemlerde hastaların yarısında çocuklarda daha sık olarak yaygın lenf bezi büyüklüğü vardır. Büyük boyutlardalenfadenopati olduğunda malignite ekarte edilmelidir.

11. Göz Bulguları

Aktif dönemde, genç hastalarda konjunktivit veya episklerit görülür.Hastaların %10’unda yavaş ilerleyenkeratokonjunktivitis sikka bulunur. Retinal arter inflamasyonu geçici veya nadiren kalıcı körlüğe sebep olur.Retinal damarlara yakın beyaz eksudalar “cytoid cisimler” hastalığın aktif olduğunu gösterir ve santral sinirsistemi tutulumu ile birlikte bulunabilir.

V. Laboratuvar Bulguları

1. Hematolojik Testler

Hastalığın aktif döneminde hematolojik anormallikler hemen daima vardır.Anemi en sık semptomdur, kronikinflamasyona, renal yetmezliğe,ilaçlara ve kan kaybına bağlı olarak gelişebilir. Hastalık için karakteristik anemitipi otoimmün hemolitik anemidir (Coombs pozitif). Lökopeni (2500-4000/mm3) ve lenfopeni (<1500/mm3)genellikle aktif hastalık ile birlikte bulunur. Trombositopeni (<100 000/mm3) trombosit antikorların varlığı ilegelişebildiği gibi ilaca veya viral infeksiyonlara bağlı olarak da görülebilir. Pıhtılaşma faktörlerine karşı antikorlarkoagülasyon anormalliklerine neden olur.

180|

2. Böbrek Testleri

Böbrek tutulumunun laboratuvar değerlendirilmesi kapsamında elektrolitler (sodyum, potasyum kalsiyum,magnezyum, fosfat gibi), albumin ve kolesterol düzeyleri, kreatinin, tam idrar analizi, 24 saatlik idrar analizi vekompleman düzeyleri incelenmelidir. Aktif böbrek hastalığında proteinüri,hematuri, silendirler (granüler, eritrositve lökosit) bulunur. Serum kreatinin yüksek düzeyleri geçici veya kalıcı olabilir.Serum kreatinin klirens düşebilir.

Hastalığın seyrini takipte başlıca laboratuvar testleri; idrar analizi,serum kreatinin değeri,lökosit sayımı,eritrositsedimentasyon hızı,serum kompleman değerleri ve anti-ds-DNA antikorudur.

3. Akut Faz Cevabını Değerlendirmede Kullanılan Testler

Akut faz proteinleri, herhangi bir hastalık için spesifik değildir. İnflamatuar romatolojik patolojilerin, mekanikpatolojilerden ayrılmasında çok yararlıdır. Akut faz cevabının göstergesi olarak eritrosit sedimentasyon hızı (ESH)ve CRP günlük pratikte en sık kullanılan testlerdir. Eritrosit sedimentasyon hızı,aktif hastalarda artmıştır, ancakaktiviteyi iyi yansıtmamaktadır. Lupusda CRP değerleri genellikle yüksek bulunmaz, ancak artrit, serozit varlığındaartış saptanır ve hastalık aktivitesinin takibinde çok yararı yoktur.

4. İmmünolojik Laboratuvar Testleri

Sistemik inflamatuar romatizmal bir hastalık olan SLE’da otoantikorlar; nükleus proteinlerine, immünglobulinlere,hücremembran moleküllerine ya da diğer yapılara karşı oluşabilir. Bazı otoantikorlar; tanıda, sınıflandırmada, hastalıkaktivitesini izlemde, prognostik değerlendirmede önemlidir.

A. Otoantikorlar

• Lupus Eritematozus (LE) Hücresi: Tarihsel değeri olan LE hücreleri, antinükleer antikor (ANA) tarafındanopsonize edilmiş nükleusu temsil eder, %70-90 oranında bulunur, SLE’a spesifik değildir ve tanı için artıkkullanılmamaktadır .

• Antinükleer Antikor (ANA): Nükleus/nükleolus/sitoplazmadaki çeşitli protein-nükleik asitlere karşı antikorvarlığını gösteren bir otoantikor ailesidir. Otoreaktif antikorlar nükleer antijenlerle sınırlı değildir, nükleus dışındaolan sitoplazmadaki yapılara karşı da gelişebilir (Tablo 3). Hastada kuvvetli klinik şüphe varsa, tanıyı destekleyenen iyi tarama testi antinükleer antikor (ANA) tayinidir. ANA hastaların %95-98’inde pozitifdir, ancak SLE içinspesifik değildir. Sağlıklı bireylerde düşük titrasyonlarda ANA pozitifliği %5, ileri yaşlarda %15-25 oranında bulunur.Diğer bağ dokusu hastalıklarında, kronik infeksiyonlarda, kronik karaciğer parankim hastalığında da pozitif olduğuhatırlanmalıdır. ANA tayini için kullanılan en yaygın teknik indirekt immünfloresan mikroskop (IIF) incelemesidir.HEp-2 hücreler ANA tayini için en duyarlı substrattır. ANA titresi (>1/160) ve boyanma örnekleri klinik yorumlamadaanlamlı ve önemlidir.

HEp-2 hücrelerin boyanma örnekleri hasta serumunda mevcut antikor tipini yansıtmaktadır: Nükleer homojenboyanma örneği anti-histon antikor varlığına, nükleer benekli boyanma örneği ise anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-RNP antikor varlığına işaret etmektedir. Anti-ds-DNA antikorları periferik nükleer boyanma örneği ve anti-ribozomalP antikoru ise sitoplazmik boyanma örneği gösterir. Organ veya sistem tutulumu olmadan yada diğer laboratuvarbulguları negatifken tek başına ANA pozitifliğinin, hastalık tanısında bir önemi yoktur. Ancak hasta belirli aralıklarlatakip edilmelidir. ANA negatif olan SLE’lu hastaların yaklaşık %65’inde anti-Ro antikoru pozitiftir. “ANA negatiflupus” olarak tanımlanan ve literatürde bildirilen az sayıdaki hastalarda klinik tablo SLE’a benzer, ancak serozite,cilt bulguları ve fotosensitivite daha sık bulunur.

Klinik bulgularla birlikte ANA pozitif örnekler, daha spesifik testler ile teyid edilmelidir, örneğin ds-DNA antikorlar,Ro/La/Sm/ RNP antikorlar gibi. SLE’lu hastaların tanınmasını sağlarlar. SLE’daki otoantikorlar ve klinik ilişkileriTablo 3’de görülmektedir.

|181

ds-DNA; double stranded DNA, ITP; idyopatik trombositopenik purpura, MBDH; miks bağ doku hastalığı, RNP;ribonukleer protein.

Antijen spesifitesi Hastalığın herhangi bir dönemindepozitiflik oranı (%) (herhangi bir yöntem ile)

Olası klinik ilişki

dsDNA 60-90 Nefrit, hastalık aktivitesi

Nükleozom 60-80 Nefrit

Sm 10-30 SLE dışında nadirdir

RNP 30-40 MBDH /overlap bulgular

Ro 30 Sjogren/cilt tutulumu/konjenital kalp bloku

La 10 Sjogren/cilt tutulumu/konjenital kalp bloku

Ribosomal P 5-10 Nöropsikiatrik SLE, hastalık aktivitesi

Histon 50-80 İlaç ilişkili SLE, idyopatik SLE, hastalık aktivitesi

C1q 40-50 Nefrit

Fosfolipidler 30-40 Trombotik komplikasyonlar/ fetal kayıp/ITP

Tablo 3. SLE’da patojenik otoantikorlar, sıklığı ve olası klinik ilişkileri

Anti -DNA Antikorlar

Anti ds-DNA antikorların, yüksek titreleri SLE için spesifiktir. Tayin yöntemine bağlı olarak SLE hasta serumunda%60-90 oranında pozitif bulunur. ELISA, Chritidia lucilia (IIF) veya Farr yöntemleri ile tayin edilir. ELISA ve IIFteknik (crithidia lucilia ile) en sensitif ve yaygın kullanılan yöntemlerdir. Anti ds-DNA antikor düzeylerinde artışçoğunlukla hastalık alevlenmesini yansıtır, özellikle böbrek hastalığının aktivasyonu ile korelasyon gösterir. Diğerotoimmün romatizmal hastalıklarda nadirdir.

Anti SS-A (Ro) ve Anti SS-B(La) Antikorlar

Ro ve La antikorları SLE, Sjögren sendromu ve diğer otoimmün hastalıklarda bulunur. Ro antikorun iki tipi (Ro52ve Ro 60) vardır. SLE’da, anti-Ro60 antikorları predominanttır, Sjogren sendromunda her ikisi de bulunur.Anti-Ro antikoru SLE hastalarında yaklaşık %30, anti-La antikoru yaklaşık %10 oranında bulunur, özellikle konjenitalkalp bloğu olan “neonatal lupus”lu bebeklerde ve annüler cilt lezyonları ile karakterize subakut kutanöz lupusluhastalarda pozitifdir. Lupuslu gebelerde anti-Ro antikor test edilmeli ve fetusta kardiyak ritim takip edilmelidir.Anti-Ro60 antikorunun lökopeni, trombositopeni, interstisiyel pnömoni ve vaskülit ile yakın ilişkisi olduğu bildirilmiştir.Anti-Ro negatif iken, anti-La nadiren pozitif bulunur.

Anti Sm (Smith) Antikor

Hastaların %30’unda pozitif bulunan Anti-Sm antikor hastalık için spesifiktir, ANA ve ds-DNA antikoru gibihastalığın sınıflandırma kriterleri arasındadır.

Anti-histon Antikorlar

IgG ve IgM tipi anti-histon antikorlar SLE’da %50-80 arasında pozitiftir. Ancak alt tiplerinin klinik spesifiteleri çokiyi bilinmemektedir. İlaca bağlı lupusta antihiston antikorlar IgM tipidir.

Anti-nukleozom Antikorlar

Kromatine karşı antikorlar (anti-nükleozom) aktif lupuslu ve renal tutulumlu hastaların %60-80’ında yüksektitrelerde bulunmuştur. Anti-ds-DNA negatif olan hastalarda antinükleozom antikor pozitifliği çok anlamlıdır, ancak

182|

günlük klinik pratikte yaygın olarak kullanılmamaktadır. Anti-C1q antikorlar,lupus nefriti ile kuvvetli birliktelikgöstermektedir, hastalık seyrinin takibinde önemli olduğu bildirilmiştir.

Anti RNP antikorları,SLE’de %30-40 arasında düşük titrede bulunur. Anti-ribozomal P antikorlar, psikiyatriksemptomların işareti olabilir,ancak litaratür verileri çelişkilidir.

Romatoid Faktör (RF), hastaların %15-19’unda düşük titrede pozitifdir. Klinikte anti-Ro/La pozitifliği ve Sjögrensendromu ile birlikte bulunur.

• Antifosfolipid Antikorlar (AFA)

Antifosfolipid antikorlar (AFA), hücre membran fosfolipidlerine karşı gelişen bir grup antikorları içermektedir. AFAkapsamında bilinen antikardiyolipin, anti-β2 glikoprotein 1 ve lupus antikoagülanı, SLE’lu hastalarda %30-40oranında bulunur ve klinikte tekrarlayan arteriyel ve/veya venöz trombo-oklüsiv olaylarda artmış risk ve /veyaobstetrik morbidite (gebelikte erken ve geç fetal kayıplar) ile birliktedir. Klinik bulgularla birlikte AFA varlığı bazıotoimmün (SLE gibi), infeksiyöz, hematolojik ve malign hastalıklarla birlikte olduğunda, sekonder antifosfolipidsendrom (AFS), altta yatan bir hastalık olmaksızın bulunduğunda primer antifosfolipid sendrom olarak adlandırılır(bkz Antifosfolipid Antikor Sendromu).

Antikardiyolipin antikorların (AKA) tüm izotipleri (IgG,IgM,IgA) SLE’lu hastalarda bulunabilir. IgG tipi AKA trombozaeğilim yaratır, gebelik seyrinde ilave bir risk oluşturur. AKA negatif SLE olgularında da trombotik komplikasyonlargörülebilir.

IgG-anti-ß2 glikoprotein 1 antikorları primer AFS’da ve SLE ‘da tromboz riski ile daha yakın ilişkilidir. SLE’luhastaların yaklaşık %25’inde pozitif olabilir.

LA (lupus antikoagülanı), AKA negatif olanlarda da bulunabilir, tromboza yatkıınlık yapabilir. LA, hastalık aktivitesiniizlemede kullanılmaz.

Antifosfolipid antikor, yalancı pozitif sifiliz reaksiyonuna neden olur ve lupuslu hastaların %15’inde pozitifdir. AFAvarlığında aktif parsiyel tromboplastin zamanında uzama saptanır, ancak kanamaya sebep olmaz.

Diğer Antikorlar: Lupuslu hastalarda hücre membran yapılarına (eritrosit, lenfosit, granülosit, trombosit) karşıantikorlar bulunmaktadır. Örneğin; Coombs pozitif test anti-eritrosit antikorların varlığını gösterir.

B. Serum Proteinleri

Serum albumini negatif akut faz proteini olarak aktif SLE’da düşük bulunur .Renal kayıplarla da hipoalbuminemigörülür. Serum globulin fraksiyonları olguların çoğunda yüksek bulunur ve protein elektroforezinde poliklonalartış örneği gösterir. Akut faz yanıtında, böbrek tutulumu ve serum lipid değişiklikleri ile ilişkili olarak alfa 2 vebeta bandlarında artış görülür. Serum IgG, IgA ve IgM düzeyleri izole veya kombine artış gösterir. SLE’dahastalarda selektif IgA eksikliği bulunabilir. Bu hastalara intra venöz immünglobulin verilmesi gerekli olduğundaIgA içeriği düşük olan preparatlar seçilmelidir. Serum immünkompleks düzeyleri hastalık aktivitesini yansıtmaz.Kriyoglobulin pozitifliği olabilir.

C. Serum Kompleman Proteinleri

Düşük düzeyde hemolitik kompleman komponentleri (C3 ve C4 değerleri) hastalık aktivitesine işaret eder, özelliklelupus nefritini yansıtır. Hipokomplamentemi ile birlikte anti ds-DNA antikor pozitifliği nefritin varlığı açısındanuyarıcıdır. Lupusta konjenital kompleman eksikliklerinin varlığı da hipokomplementemiye neden olabilir.

Tüm sonuçlar klinik detayların ışığında klinisyen tarafından yorumlanmalıdır. Klinik işaretler olmadan laboratıuvarbulgusu ile hastalık tanısı konulamaz,ancak hasta bilgilendirilerek belirli zaman aralıklarında pozitif testlerin kontrolüönerilir.

|183

Tablo 4. SLE sınıflandırma kriterleri, American Rheumatology Association (ARA) Kriterleri 1982(güncelleme 1997) (24)

1.Malar raş

2.Diskoid raş

3.Güneşe duyarlılık

4.Oral ülserler

5. Non eroziv artrit

6.Serozit

a)Plörit

veya

b)perikardit

7.Böbrek bozukluğu

a)proteinüri >0.5 g/gün veya 3+

veya

b)hücre silendirleri

8.Nörolojik bulgular

a)Nöbetler

veya

b)psikoz

9.Hematolojik bozukluklar

a)hemolitik anemi veya

b)lökopeni <4000/mm3 (en az iki defa) veya

c)lenfopeni <1500/mm3 (en az iki defa) veya

d)trombositopeni <100 000/mm3

10.İmmunolojik bozukluklar

a) Anti-ds-DNA antikorun pozitif olması

b) Anti-Sm antikorun pozitif olması

c) Pozitif antifosfolipid antikor varlığı;

1. IgG veya IgM tipi antikardiyolipin antikor varlığı

2. Standart metod ile lupus antikoagülan test pozitifliği

3. Son 6 ay içinde yalancı pozitif sifiliz test pozitifliği

11. ANA pozitifliği

VI. Tanı

Klinik tanı dikkatli öykü,klinik semptomların ve tüm sistemik muayenenin değerlendirilmesine bağlıdır. Rutin kanve idrar incelemesi gereklidir. SLE’un, benzer diğer durumlardan ayırt edilmesi için American RheumatologyAssociation (ARA) tarafından 1982 yılında tanımlanan ve 1997 yılında gözden geçirilen SLE sınıflandırma kriterlerikullanılır (Tablo 4). Hastalarda 11 kriterden 4’ünün varlığı halinde SLE kriterlerine uygun olduğu kabul edilmiştir.

SLE sınflandırma kriterlerinin hastalık seyrini, alevlenme ve remisyon dönemlerini değerlendirmede katkısı yoktur.

Hastalık aktivitesini değerlendirmede çeşitli sistemler geliştirilmiştir, en çok kullanılanlar: “SLE Disease Activity

İndex” (SLE DAI), “The British Isles Lupus Assesment Group” (BILAG) ve “SLE Activity Measure” (SLAM). Bu

değerlendirmelerde hastalık aktivitesi bazı klinik ve laboratuvar bulguları ile puanlandırılır. Tedavi planında veya

değiştirilmesinde yol göstericidir.

Tanıda Problemler

Çeşitli organ ve dokuda kimi zaman iyileşme, kimi zaman alevlenme dönemleri ile seyreden lupus, öncelikle

yakın ilişkisi olan diğer konnektif dokuyu hastalıklarının ayırıcı tanısında gözönünde tutulmalıdır. Her bir hastalığın

sınıflandırılmasında kullanılan kriterlerin tanı değerleri sınırlıdır, örneğin erken dönemde olan veya hafif seyirli olgular,

SLE olduğu halde sınıflama kriterlerlerini doldurmamış olabilir ve bu hastaların tedaviye ulaşımları sınırlanmış olur.

Diferansiye olmamış (andiferansiye) konnektif doku hastalıkları olarak tanımlanan hastalarda mevcut bulgular

genellikle tek bir konnektif doku hastalığının tanı kriterlerini tamamlamaya yetmez. Bu hastalarda SLE tanısını

öngörmek, tanı ve tedaviyi planlamak açısıdan önemlidir. Ancak hiçbir klinik bulgu veya serolojik özellik SLE

tanısını öngörmede tek başına belirleyici değildir.

184|

SLE diğer otoimmün bozukluklarla (otoimmün hemolitik anemi,idyopatik trombositopenik purpura gibi) veyadiğer konnektif doku hastalıklarla (sekonder Sjögren sendromu, miks bağ dokusu hastalığı gibi) birliktelikgösterebilir.

İlaca bağlı lupusun tanınması önemlidir. Genellikle klinik bulgular hafif derecededir ve ilacın kesilmesi ile geriyedönüşlüdür.

ANA-negatif lupus olguları az sayıda bildirilmesine rağmen tanıda değerlendirilmesi gereken bir durumdur.

VII. Tedavi

Kronik otoimmün hastalıkların çoğunda olduğu gibi, SLE düşük ve yüksek derecede aktivite dönemleri ileseyreder. Hastalığın aktivitesini düzenli aralıklarla değerlendirme, aktivasyon dönemlerini erken saptama, tedavibaşlangıcında veya değiştirmede kolaylık sağlar.

Tedavi, etkilenen organlara göre planlanır ve bulguların tipi ve ağırlığı ile ilişkilidir. Hastalığın kompleks tablosu,tedavinin sürdürülmesinde hekimin yanında hastanın da aktif olarak katılımını gerektirir.

Genel olarak hayatı tehdit etmeyen, organ hasarı ile birlikte olmayan hastalar konservatif olarak tedavi edilmelidir.Analjezik, NSAİİ’lar ve antimalaryal ilaçlar bu amaçla verilir. Diğer yandan hasta, hayatı tehdit edici major organlarıngeriye dönüşümsüz fonksiyon kaybı ile risk altında ise agresif tedavi gereklidir. Bu tedavi immünsupresyonuiçermektedir. SLE’nin bazı klinik tablolarında immünsüpresif tedavi dışında alternatif tedaviye (antikoagülan,splenektomi, psikoaktif ilaçlar gibi) ve trombozu önlemede profilaktik tedaviye gereksinim olabilir. Bunlar dışındaek tedavi olarak proteinüriyi azaltmak ve renal fonksiyonları korumak için ACE inhibitörleri veya anjiotensin IIreseptör blokerleri, hiperlipidemi durumunda statinler verilmelidir. SLE tedavisinde kullanılan başlıca ilaçlar,NSAİİ’lar, anti-malaryal ilaçlar, glukokortikoidler ve immünsüpresif ajanlardır.

Nonsteroidal Antiinflamatuar İlaçlar

Bu grup ilaçlar ateş,artralji/artrit ve serozit durumunda etkilidir. Hafif semptomları olan hastalarda sık kullanılır.Plevrave perikartta sıvı birikimi, indometasine sıklıkla cevap verir. Glukokortikoid alan hastalarda NSAİİ eklenmesi,glukokortikoidlerin daha düşük dozlara geçilmesini sağlar. Bu grup ilaçlarla tedavi sırasında nefrotoksisite,gastrointestinal semptomlar ve hemoraji, hepatotoksisite takip edilmelidir. NSAİİ kullanımına bağlı tuz retansiyonu,kanbasıncında yükselme, alt ekstremitelerde ödem görülebilir, glomerüler filtrasyonda azalma,renal fonksiyondayavaş veya progresif olarak bozulma gelişebilir. Bu nedenle lupus nefritli hastalara NSAİİ verilmesinden kaçınılmalıdır.Ayrıca bu grup ilaçlar baş ağrısı,baş dönmesi,konfüzyon ve depresyon yapabilir, bu nedenle NSAİİ yan etkileriile hastalığın santral sinir sistemi belirtileri karışabilir. Antifosfolipid antikor pozitifliği olan hastalara düşük dozaspirin (100 mg/gün) verilir.

Antimalaryal İlaçlar

Cilt, kas-iskelet sistemi semptomları, hafif derecede ateş, halsizlik,malazi hali olan hastalarda yararlıdır. Antimalaryalilaçların antiinflamatuar ve immünsüpresif etkisi bildirilmiştir. NSAİİ’larla birlikte verilebilir.Bu grup ilaçlardan klorokin(Chloroquine) ve hidroksiklorokin (Hydroxychloroquine) iyi bilinmektedir. Klorokinin etkisi, hidroksiklorokine göredaha kuvvetli,ancak retinal toksisite sıklığı daha fazladır, bu nedenle hidroksiklorokin tercih edilmektedir ve günde200-400 mg (45 kg’dan az olan hastalarda dozu azaltmak gerekir) veya 5-7mg/kg verilir. Klorokin dozu, günde250 mg veya 4 mg/kg’dır. Tedaviye 6 ay içinde cevap alınmazsa ilaç kesilmelidir. Antimalaryal ilaçların en önemlitoksik etkileri retina hasarıdır. Bu nedenle 4-6 ayda bir peryodik göz muayeneleri tedavi süresince yapılmalıdır.Antimalaryal ilaçlar korneada depolanabilir, bulanık görme, fotofobi ilacın kesilmesinden sonra geriler ve genelliklegeçer. Hastalık uzun bir süredir remisyonda ise doz azaltılır (günlük doz haftada iki kez veya günaşırı verilebilir),zaman zaman da kesilebilir.

|185

Glukokortikoidler

Lupusun aktif ve akut belirtilerinin tedavisi için önemlidir.Fulminan seyirli hastalarda hayat kurtarıcı olabilir. Ortaderecede aktif hastalar için oral yoldan, ağır olanlarda parenteral veya bolus şeklinde verilebilir. Glukokortikoidgrubu ilaçlardan prednison, plazma yarı ömrü kısa olduğundan tercih edilir. Lupusda glukokortikoidler, ağır ciltlezyonlarında, serozit, myokardit, hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik tutulum,nefrit,sistemik vaskülit veNSAİİ’lara yanıt vermeyen sistemik bulgularda verilir. Glukokortikoidlerle tedaviye yanıt genel olarak ateş, plörezi,perikardit ve hemolitik anemide iyidir, santral sinir sistemi ve böbrek tutulumunda yavaş yanıt alınır. Bu grupilaçlar genellikle hafif dercede aktivite gösteren hastalarda düşük doz (≤15 mg/gün), oral olarak tek doz sabahverilir, uzun süreli remisyon sağlandıktan sonra yavaş olarak 2.5-10 mg/gün dozlara inilir. Orta derecede aktifolanlarda doz (0.5/kg/gün) verilir, yanıt alınmayan durumlarda doz arttırılır ve günlük doz iki ve üçe bölünür. Klinikve laboratuvar olarak aktivite göstergeleri kontrol edilerek düzelme varsa ekseri 2-3 hafta sonra doz indiriminebaşlanır, kontrol altında yavaş olarak düşük doza kadar inilir. Uzun süre remisyonda kalan hastalar için bu dozdaha aşağı çekilebilir. Hastalık aktivitesi yüksek, hayatı tehdit eden ciddi semptomlu hastalarda (ciddi hemolizveya trombositopeni, böbrek ve beyin tutulumu, sistemik vaskülit gibi) glukokortikoid günlük dozu (1-2 mg/kg)iki ve üçe bölünerek verilir. Yüksek doz tedavi süresi 6-8 haftayı geçmemeli,istenilen düzelme sağlanmaz iseimmünsüpresif tedavi eklenmeli veya ağır vakalarda immünsüpresif tedavi, glukokortikoid tedavisi ile birliktebaşlanabilir.Hastalık aktivitesi kontrol altına alındıktan sonra yavaş olarak glukokortikoid dozu indirilir ve gündetek doza geçilir. Hızlı indirme semptomların alevlenmesine yol açar. Operasyon ve infeksiyon gibi stres durumlarındaglukokortikoid dozu arttırılmalıdır. Ani kesilmeler akut sürrenal yetmezliğine yol açar. Tedaviye bağlı olan yanetkiler dikkatli izlenmeli ve önlemler alınmalıdır. Gün aşırı glukokortikoid tedavi ile yan etkiler azalır. Tedavininbaşlangıcında gün aşırı tedavi, aktif hastalarda uygun olmayabilir, hastanın steroid almadığı günler semptomlarıartabilir. Hastalığın uzun süre remisyonda kalması halinde glukokortikoidler kesilerek takip edilmesi düşünülebilir.

Fulminan seyirli vakalarda, yaygın vaskülit,ağır nörolojik tutulum ve ciddi pulmoner hemorajisi bulunanlarda pulsesteroid (intravenöz metil-prednisolon) en az bir saatlik sürede infüzyon şeklinde üç gün arka arkaya 1 g/günverilir. Hastalık aktivitesini uzun süre kontrol eder. Hipotalamo-pitüiter- adrenal aksı baskılamaz, osteoporozayol açmaz, tuz tutucu etkisi azdır. Pulse steroid tedavisinin yan etkileri arasında hiperglisemi, hipertansiyon, akutpsikoz, gastrik hemoraji, ani ölüm ve aritmiler sayılabilir.

İzole cilt lezyonları için kortikosteroid (topikal veya lezyon içine) uygulanabilir.

İmmünsüpresif İlaçlar

Bu grup ilaçlar arasında kortikosteroid ile birlikte oral veya parenteral siklofosfamid (cyclophosphamid) kullanımılupus nefritinde sıklıkla uygulanır. Histopatolojik sınıflama tedavi için bir rehberdir. Hastalık aktivitesini kontrol altınaalmak için sınıf III ve IV lupus nefritinde başlangıç döneminde (indüksiyon), standart bir tedavi (NIH=NationalInstitutes of Health Rejimi) ile ilk altı aylık dönem için 3-4 hafta aralıklarla intravenöz pulse siklofosfamid(750-1000 mg) verilir, 4-6 kür uygulamadan sonra düzelme saptandığında tedavi aralıkları uzatılarak(her 2-3 ayda bir) 1-2 yıl sürdürülür. Avrupanın bazı ülkelerinde uygulanan “Eurolupus” rejiminde daha düşükdoz iv siklofosfamid (6x500mg) kullanılmaktadır. Siklofosfamide bağlı hemorajik sistit oluşmasını önlemek içinsıvı alımı arttırılır ve siklofosfamid tedavi ile birlikte Mesna verilir. Siklofosfamidinin başlıca yan etkileri; nötropeni,bulantı, kusma, alopesi,gonadal yetmezlik (özellikle iv tedavi alan kadın hastalarda), malignensi (uzun sürelitedavilerde) ve servikal displazidir. Günlük oral dozlar, iv yola göre daha sık hemorajik sistite ve daha az gonadalyetmezliğe neden olurlar. SLE hasta popülasyonun genellikle doğurganlık yaşlarında olması, siklofosfamidtedavisine bağlı ovariyal yetmezlik riskinin önemini daha da arttırmaktadır. Bu nedenle yeni tedavi rejim araştırmalarısürdürülmektedir. Bu bağlamda son yıllarda klinik tecrübelere dayanarak lupus nefritinde (proliferatif ve membranöz)antiproliferatif etkili mycophenelate mofetil’in (MMF) indüksiyon fazında kullanımı giderek artmaktadır. Lupusnefriti idame tedavisinde ise azathioprin veya MMF verilmektedir. Ayrıca MMF trombositopeni ve hemolitikanemide de kullanılmaktadır.

186|

Sınıf I ve II lupus nefritinde immünsüpresif tedavi gerekli olmayabilir,ancak renal parametreler yakından takipedilirek gerektiğinde biyopsi tekrarlamasına gidilir.

Ağır cilt lezyonları olanlarda oral veya paranteral siklofosfamid önerilmektedir. Santral sinir sistemi tutulumundave vasküler lezyonlarda klinik durumun ağırlığına göre siklofosfamid ve kortikosteroid (pulse metilprednizolon)kullanılabilir.

Azatiyopirin (azathioprine) siklofosfamide göre etkisi daha az, ancak daha emniyetlidir. Günlük doz 2-3mg/kg’dır.Lupus nefriti, immün trombositopeni, immün hemolitik anemi, vaskülit, ağır cilt lezyonları ve santral sinir sistemitutulumunda kullanımı, birlikte verilen kortikosteroid dozunun düşürülmesine büyük katkı sağlar. Kullanım süresincekemik iliği ve karaciğere toksik etkisi kontrol edilmelidir.

Diğer bir immünsüpresif ajan olan siklosporin (cyclosporin) ile immün trombositopenili lupus hastalarında iyisonuç alınmaktadır. Siklosporin tedavisi sırasında hastalar nefrotoksisite yönünden takip edilmelidir. Klorambusillupus nefritinde etkili olmuştur, ancak hematolojik yan etkiler nedeniyle kullanımı sınırlıdır.

Biyolojik ajanlardan Abatecept (CTLA-4Ig) ile deneysel lupus nefritinde iyi sonuçlar alınmıştır. Orta derecede aktifve ağır SLE hastalarında çalışmalara göre anlamlı klinik düzelme ve kortizon dozunda düşme sağladığını bildirdi.

B hücre hedefli tedavilerden olan Rituximab (anti-CD20 monoklonal antikor) vaka serilerinde ciddi ve dirençlilupus semptomlarının tedavisinde özellikle otoimmün sitopenilerde etkili bulunmuştur, lupus nefritinde yüzgüldürücü olabilir. Yine B hücrelerine yönelik tedavilerden olan Belimumab (anti-BLyS :B lenfosit stimülatörinhibitörü) ile devam eden çalışmanın ilk raporunda hastalık aktivitesinde orta derecede düzelme saptanmıştır.

SLE’da inme veya geçici iskemik atak tedavisi (trombolitik/cerrahi/diğerleri) genel popülasyonda olduğu gibiyapılır. Sekonder korunma; kardiyovasküler risk faktörlerinin kontrol altına alınması, antiagregan tedavi, gerektiğindekarotis endoarterektomi yapılması düşünülebilir.

Plazmaferez ile dolaşımdan immünkompleksler uzaklaştırılabilir. İmmün trombositopenilerde, intravenözimmünglobulin tedavisi verilebilir. Kök hücre nakli bu hastalarda geçmiş yıllara göre gelişme göstermektedir.

VIII. Prognoz

Son yıllarda gelişen teknoloji ile hastalığın hafif formlarının erken tanınması, tedavinin eskiye göre daha hızlı veetkin olması prognozu olumlu yönde etkilemiştir ancak böbrek tutulumu önemini ilk sırada korumaktadır, onusantral sinir sistemi izlemektedir. Erken hasar (tanıdan sonraki ilk 1-2 yıl) genellikle hastalık ile ilişkilidir. Geç hasarise uzun süren hastalık ve immünsüpresif tedaviye bağlı infeksiyon, ateroskleroz ve malignensi gelişmesi ileilişkilidir.Sağ kalım ilk 10 yılda %92-98 olmasına rağmen genel popülasyona göre ölüm riski 2 ile 5 katı artmıştır.Günümüzde beş yıllık yaşam %97, 10 yıllık yaşam %93 ve 15 yıllık yaşam %83 olarak bildirilmiştir. Hastaların%2-10’unda tam remisyon gelişebilir.

IX. Lupus ve Gebelik

Bu konu başka bir bölümde “Gebelikte romatizmal hastalıklar ve tedavisi” başlığında verilmiştir. Burada SLEkapsamında gebelik ile ilgili bilgileri vurgulamak amacı ile kısa bir özet verilecektir.

Lupuslu olgularda fertilite normaldir, bu nedenle doğum kontrolü gereklidir. Gebelik sırasında ve postpartumdönemde hastalığın alevlenmesi ortalama %50 oranında görülür. Hastalığı hafif seyreden veya iyi kontrol altındaolan hastalarda alevlenmeler hafif düzeydedir. Annede hastalık alevlemeleri prematüre bebek doğumu ile ilişkilidir.Gebelik hastalığın inaktif olduğu en uygun zamanda planlanmalıdır. İyi kontrol altına alınmış olgularda 3-6 aylıkremisyondan sonra gebelik oluşmuşsa nefrit aktivasyonu % 7-10 oranında görülebilir. Serolojik olarak C3, C4düşüklüğü, aktivasyon işaretidir. Aktif lupus nefritli gebe hastalarda hipertansiyon ve preeklamsi riski %1.8-30.5’dur (normal gebelikte % 0.5-1). Gebelik sırasında lupus nefritinin aktivasyonu ağır anürik böbrek yetmezliğinehatta maternal ölüme yol açabilir. Aktif lupus nefritli hastaların gebe kalmaları önlenmelidir.

|187

Lupuslu hastalarda spontan abortus genel popülasyona göre 2-3 katı artmıştır. Aktif hastalarda prematür doğum,yaklaşık %60 oranında bildirilmiştir.

Antifosfolipid antikor sendrom; spontan abortus, erken doğum, ölü doğum ve preeklamsi gibi gebelikkomplikasyonlarının nedeni olarak bilinir. Gebelik öncesi antifosfolipid antikor araştırılmasının önemi vardır. Erkenfetal kayıpları ve antifosfolipid antikor pozitifliği olan gebelerde düşük doz aspirin (100mg/gün) ve düşük molekülağırlıklı heparin verilmesi önerilmektedir. Lupuslu hastalarda gebelik öncesinde anti-Ro ve anti-La antikorlarabakılmalıdır. Pozitiflik durumunda neonatal lupusa bağlı konjenital kalp bloku gelişme riski akılda tutulmalıdır.

Gebelik süresince lupus tedavisinde NSAİ ilaçlar verilmemelidir (günde 100 mg düşük doz aspirin hariç). Sonzamanlarda gebelikte antimalaryal ilaçlara devam edilmesi yönünde uygulamalar bulunmaktadır. Kortikosteroidlerdüşük ve orta dozda aktivasyon durumunda verilebilir, prednisone tercih edilmelidir.

X. Neonatal Lupus

Neonatal lupus konjenital kalp blokları, hepatit, hemolitik anemi, trombositopeni ve yaygın raşlar ile karakterizebir sendromdur. Annede bulunan anti-Ro52, anti-Ro60 ve anti-La antikorları son trimestirde plasentayı geçerve nadiren bebekte patolojiye neden olur (<%5).

Serolojik inceleme kordon kanında veya antenatal dönemde anne kanında yapılabilir. Tam atriventriküler bloköncesi erken atrial kontraksiyonları veya orta derecede olabilecek perikardiyal effüzyonu saptamak amacı ileekokardiyografi ve obstetrik ultrasonografi ile 16. haftadan itibaren, en az 2 haftada bir takip edilmelidir. Bazenciddi kalp blokları kortikosteroid kullanımını gerektirebilir. Yeni doğanda, anneden geçen bu otoantikorların titresiilk altı ay içinde tedricen azalır ve kaybolur.

XI. İlaca Bağlı Lupus

Bazı ilaçlarla tedavi sırasında, lupusun klinik ve serolojik belirtileri görülebilir. İlk sırada chlorpromazine, methyl-dopa, hydralazine, procainamide ve isoniazid, ikinci sırada penicillamine, quinidine ve dilantin, üçüncü sıradaise bir çok antibiyotik, altın tuzları ve griseofulvin bu klinik tablodan sorumlu görünmektedirler. Hastalık genellikleilaçların kullanımından birkaç ay sonra başlar. İlaca bağlı lupusun klinik belirtileri, sıklıkla konstitüsyonel semptomlar,ateş, artrit ve serözittir. Santral sinir sistemi ve renal tutulum beklenmez. Laboratuvarda lökopeni, ANA ve RFpozitifliği görülür. Anti ss-DNA antikor sık olarak bulunur, ancak ds-DNA antikoru negatiftir. Hastaların %90’nındaanti-histon antikorları pozitiftir. Kompleman seviyeleri genel olarak düşüktür.İlaca bağlı lupusda, sorumlu ilacınkesilmesi ile semptomlar geriler.

XII. SLE’da Ko-morbidite

SLE hastaları geleneksel risk faktörleri ile açıklanamayan artmış kardiyovasküler morbiditeye sahiptirler. SLE’dakarotid ultrasonografi ile plak varlığı ve/veya artmış intima-medya kalınlığı ile tanımlanan ateroskleroz hızlanmıştır.Prematür ateroskleroz daha uzun lupus hastalık süresi, yüksek hasar skoru ve daha az agresif immünsüpresiftedavi ile ilişkilidir. Preklinik ateroskleroz tanımı için hangi taramanın yapılması konusunda fikir birliği yoktur. SLE’daspesifik primer ve sekonder korunma stratejilerini (aspirin, statinler, antimalaryal tedaviler gibi) belirlemek içinklinisyenler her hasta için kardiyovasküler riski değerlendirmelidir. Agresif tedavi inflamasyonun aterojenik etkileriniminimize ederek hastalık aktivitesini kontrol edebilir ve risk faktörleri değişebilir.

Lupusta tüm ölümlerin %20-40’ı infeksiyon kaynaklıdır. İnfeksiyonlara hassasiyet; hastalık süresi aktivitesi,lökopeni, glukokortikoid (orta/yüksek doz) immünsüpresif kullanımı ve nefrit ile ilişkilidir. İnfluenza ve pnömokoklarakarşı aşılanma esastır. Hastalık alevlenmesini tetiklediği yönünde görüşler olmasına rağmen inaktif aşılar emniyetlidir,ancak immünsüpresif tedavi altında immün cevap sınırlı olabilir. Canlı aşılar (kızamık, kabakulak, kızamıkçık, polio,varisella, suçiçeği) immünsüprese olmuş veya günde >20 mg prednizon kullanan hastada kontrendikedir.

188|

Hematolojik maligniteler,özellikle non-Hodgkin lenfoma, servikal, meme ve akciğer kanseri daha sık görülür.SLE’lu kadınlarda human papillomavirus (HPV) infeksiyon riski artmıştır. Bu nedenle >30 yaş SLE’lu kadınhastalarda servikal sitoloji ve HPV DNA testi kombine edilerek tarama yapmak tercih edilebilir.

XIII. Hastanın Hastalık Hakkında Bilmesi Gerekenler ve Alınması GerekenKoruyucu Önlemler

Yeni tanı almış olan hastada emosyonel bir reaksiyon, genel tedirginlik hali gözlenir, bu nedenle hastanın psikolojikbir desteğe ihtiyacı olabilir. Hastanın anlayacağı bir dilde hastalık hakkında bilgi dışında, uyku, dinlenme, güneşışığından korunma, infeksiyon riski, beslenme, egzersiz ve doğum kontrolü konularında bilgiler verilmelidir. Günlükyaşamda SLE’lu hastalar normalden daha fazla dinlenmelidir. Aktif hastalık durumunda istirahate önemverilmelidir.Ultraviyole ışığından korunmak için, geniş kenarlı şapkalar ve uygun giysiler giyilmeli. Güneş ışınlarınınkuvvetli olduğu saatlerde dışarı çıkmamalı. Ultaviyole B koruyucu faktör (>15) içeren kremler kullanılmalı. Bazıilaçlar (tetrasiklin), UV ışığına hassasiyeti arttırır. Lupus eritematozuslu hastalarda, kortikosteroid ve immünsüpresiftedavi, kalp kapak anomallikleri, ülserli cilt lezyonları ve kronik böbrek yetersizliği gibi durumlar infeksiyona meyliarttırırlar. Ateşli hastaların hekime kısa zamanda müracaatı, infeksiyon olup olmadığının incelenerek, gereklitedaviye uygun dozlarda erken başlanılması önemlidir. Yılda bir kez influenza aşısı yapılmalıdır. Splenektomiyitakiben pnömokok aşısı yapılır. Hastalığın aktif dönemlerinde aşılardan kaçınılmalıdır. İmmünsupresif tedavialtındaki hastalarda immünizasyon daha az etkilidir. Diş ve genitoüriner sistem girişimlerinde antibiyotik profilaksisigereklidir. Antibiyotiklerden özellikle penicilline ve sulfonamide semptomları aktive edebilir, ancak bazı durumlardakontrol altında verilebilir. Methyldopa, hydralazine,antiepileptik ilaçların kullanımı kontrendike olmamakla birliktelupusa benzer semptomlara neden olabileceği hatırlanmalıdır. Cerrahi girişim,infeksiyon, doğum, abortus vepsikolojik stres hastalığı alevlendirebilir. Sitotoksik statik alan hastalar ve aktif nefritli hastalar gebelik önleyicitedbirler almalıdır. Hastaların izah edilemeyen kilo kaybı, halsizlik, sıvı artışı ve ateş gibi belirtileri olduğunda,doktora başvurmaları önerilir.

Hafif veya orta derecede egzersizlerle (istirahat ve gevşeme peryotları içeren) eklem hareketleri rahatlar,kardiyovasküler komplikasyonlar önlenebilir.

Oral kontraseptif ilaç kullanımında genel olarak hafif veya orta derecede lupus alevlenmesi ve antifosfolipidantikor pozitif hastalarda tromboz riskinde artma olduğu bilgileri yanında, bugünkü yaklaşım, antifosfolipidantikoru negatif, sigara içmeyen, hastalığı stabil olan genç kadın hastalarda kullanımı düşünülebilmekte ve düşükmiktarda estrojen içeren preparatların seçilmesi önerilmektedir.

Kaynaklar1. Hahn B H. Systemic lupus erythematosus and related syndromes Kelly WN, Harris ED,Ruddy S,Sledge CB (eds).In Text-book of

Rheumatology WB Saunders Company, 1997 pp:1015-1056.

2. Bertsias GK, Salmon JE, Boumpas DT. Therapeutic opportunities in systemic lupus erythematosus:state of the art and prospects forthe new decade Ann Rheum Dis 2010;69: 1603-11

3. D’Cruz DP, Khamastha MA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus Lancet 2007; 369:587-596.

4. Schaller J. Lupus in childhood. Clin Rheum Dis 1982;8:219-228.

5. Ballau SP, Khan MA, Kushner I. Clinical features of systemic lupus erythematosus. Difference related to race and age of onset. ArthritisRheum 1982; 25:55-60

6. Petri M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16: 847-858.

7. Sullivan KE. Genetics of systemic lupus erythematosus: clinical implications. Rheum Dis Clin North Am 2000; 26: 229-256.

8. Yang Y, Lhotta K, Chung EK, Eder P, Neumair F, Yu CY. Complete complement components C4A and C4B deficiencies in human kidneydiseases and systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2004 15;173:2803-14.

9. Walport MJ, Davies KA, Botto M. C1q and systemic lupus erythematosus. Immunobiology 1998;199: 265-285.

10. Cooper GS, Dooley MA,Treadwell EL, St Clair EW, Parks CG,Gilgeson GS. Hormonal, environmental and infectious risk factors fordeveloping systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998; 41: 1714-1724.

11. Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus. N Eng J Med 2008; 358:929-939.

|189

12. Munoz LE, Gaip US, Franz S, Sheriff A, Voll RE, Kalden JR, Hermann M. SLE-a disease of clearance deficiency? Rheumatology (Oxford)2005; 44: 1101-1107.

13. Sheriff A, Gaipl US, Voll RE, Kalden JR, Herrmann M.Apoptosis and systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am.2004;30(3):505-27.

14. Kaplan MJ. Apoptosis in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol 2004;112:210-8.

15. Korn T Betteli E, Oukka M, Kuchroo VK. IL-17 and TH 17 cells. Annu Rev Immunol 2009; 27: 485-517.

16. Garrett-Sinha LA, John S, Gaffen SL. IL-17 and the Th17 lineage in systemic lupus erythamatosus. Curr Opin Rheumatol 2008;20:519-525.

17. Graham RR, Kozyrev SV, Baechler EC, Reddy MV,Plenge RM,Bauer JW, Ortmann WA et al. Argentina and Spanish Collaborative Groups,Pons-Estel B, Petri M, Daly M Gregersen PK et al. A common haplotype of interferon regulatory factor 5 (IRF5. Nat Genet 2006;38:550-555.

18. Linker -Israeli M, Deans RJ, Wallace DJ,Prehn J, Ozeri-Chen T, Klinenberg JR. Elevated levels of endogeneous IL-6 in systemic lupuserytehmatosus. A putative role in pathogenesis J Immunol 1991;147:117-123.

19. Sherer Y, Gorstein A, Fritzler MJ, Shoenfeld Y. Autoantibody explosion in systemic lupus erythematosus: more than 100 different antibodiesfound in SLE patients. Semin Arthritis Rheum 2004;34. 301-37.

20. Arbuckle MR,McClain MT, Rubertone MV, Scofield RH, Dennis GJ, James JA, Harley JB. Development of autoantibodies before theclinical onset of systemic lupus erythematosus. New Eng J Med 2003; 349:1526-1533.

21. McClain MT, Arbuckle MR, Heinlein LD, Dennis GJ, Roebuck J, Rubertone MV, Harley JB, James JA. The prevalance,onset, and clinicalsignificance of antiphospholipid antibodies prior to diagnosis of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum 2004; 50:1226-1232.

22. Tan EM, CohenAS, FriesJF,Masi AT,McShane DJ,Rothefield NF, Schaller JG,Talal N,Winchester RJ. The 1982 revised criteria for theclassification of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum 1982;25:1271-77.

23. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum 1997; 40: 1725.

24. Hughes GRV Systemic lupus erythematosus Hughes GRV. (ed).In Connective tissue diseases Blackwell Scientific publications 1994,P 4-75.

25. Bombardier C,Gladman DD, Urowitz MB,Caron D, Change CH. Derivation of the SLEDAI.A disease activity index for lupus patients.Thecomittee on prognosis studies in SLE. Arthritis Rheum 1992;35:630-640.

26. Steinberg AD. Systemic lupus erythematosus Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett JC (eds). In Textbook of Medicine. WB Saunders1992, P 1522-29.

27. Gladman DD, Urowitz MB Systemic lupus eythematosus.Clinical features .Klippel JH,Dieppe PA,Mosby Year Book Europe Limited 1998ps 7. 7.1-17.

28. Weening JJ,D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, Balow JE,Bruijn JA,Cook T, Ferrario F, Fogo AB, Ginzler EM,Hebert L, Hill G, Hill P, Jentte JC, Kong NC, Lesavre P, Lockshin M, Looi LM,Makino H, Moura LA,Nagata M .The classification ofglomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004 ; 15: 241-50.

29. Bertolaccini ML, Hughes GRV, Khamasta MA .Systemic lupus erythematosus. In Daignostic Criteria in Autoimmune Diseases, ShoenfeldY, Cervera R, Gershwin ME (eds) Humana Press, NewJersey USA, 2008 pp:3-8.

30. Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrorado MJ, Laing H, Khamashta MA, Mathieu A, Hughes GRV. Neuropsychiatric manifestations in systemiclupus erythematosus : Prevalance and association with antiphosholipid antibodies. J Rheumatol 2003; 30: 985-92.

31. Hanly JG, Urowitz MB, Su L. et al. Prospective analysis of neuropsychiatric events in an international disease inception cohort of patientswith systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2010; 69:529-35.

32. Egner W. The use of laboratory tests in the diagnosis of SLE. J Clin Pathol 2000.;53:424-32.

33. Fritzler M.J, Pauls J.D, Kinsella TD, et al. Antinuclear, anticytoplasmic and anti-Sjögren’s syndrome antigen-A (SS-A/Ro) antibodies infemale blood donors. Clin Immunol Immunopathol 1985;36: 120-128.

34. Altıntaş ND, Tiryaki O,Tutkak H, Düzgün N. An Analysis of the relationship between different autoantibodies and clinical findings in a groupof Turkish patients with systemic lupus erythematosus. Gazi Medical Journal 2008;19(3): 126-132.

35. Düzgün N, Şahin M, Genç Y, Tutkak H.Antinucleosome antibodies and systemic lupus erythematosus. Ann NY Academy Science2007;1109:421-428.

36. Sibbitt WLJ. Magnetic resonance and computed tomographic imaging in the evolution acute neuropsychiatric disease in lupuserythematosus. Ann Rheum Dis.48 1014,1989.

37. Harley JB,Gaither KK. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am. 1988;14:43-56.

38. Buyon JP,Ben-chetrit E,Karp S,Rubey RA,Pompeo L,Reeves WH, Tan EM. Acquired congenital heart block pattern of maternal antibodyresponse to biochemically defined antigens of the SS-A/Ro,SS-B/La system in neonatal lupus. J Clin Invest 1989;84:627.

190|

39. Bombardieri C, Gladman CC, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivation of the SLEDAI: a disease activity index for lupus patients.Arthritis Rheum 1992; 35: 630-664.

40. Düzgün N, Mete T. Premature myocardial infarction in a young woman with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int2006;27:114-115.

41. Düzgün N, Erden A. Ateroskleroz ve otoimmün romatizmal hastalıklar .Türkiye Klinikleri 2008;28: 508-512.

42. Hahn BH Management of systemic lupus erythematosus Ruddy S, Harris ED,Sledge C (eds). In Kelley's Textbook of Rheumatology,WB Saunders Company ,Philadelphia 2001,1125-1136.

43. Francis L, Perl A. Pharmacotherapy of systemic lupus erythematosus. Expert Opin Pharmacother 2009;10:1481-94.

44. Gordon C, Jayne D, Pusey C, Adu D et al. European consensus statement on the terminology used in the management of lupusglomeulonephritis Lupus 2009;18:257-263.

45. Touma Z, Gladman DD, Urowitz MB, Beyene J, Uleryk EM, Shah PS.Mycophenolate Mofetil for Induction Treatment of Lupus Nephritis:A Systematic Review and Metaanalysis. J Rheumatol. 2011;38(1):69-78.

46. Appel GB,Contreras G, Dooley MA, Mycophenelate mofetil versus cyclophophamide in the treatment for induction treatment of lupusnephritis. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1103-12.

47. Houssiau FA, D'Cruz DP, Sangle SR,et al. Azathioprine Versus Mycophenelate mophetil for Maintaenance Immunosuppression ofproliferative lupus nephritis: results of a randomized trial MAINTAIN) Arthritis Rheum 2009; 60:1150.

48. Merill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, et al. The efficacy and safety of abatecept in SLE: results of a 12-month exploratory study.ACR2008,abstract L15.

49. Merill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ. et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to severely active systemic lupus erytehmatosus: the randomized, double-blind,phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Arthritis Rheum 2010 ;62:222-33

50. Wallace DJ,Stohl W, Furie RA et al. A phase II, randomised,double-blind,placebo-controlled, dose-ranging study of belimumab in patientswith active systemic lupus erytehmatosus. Arthritis Rheum 2009;61:11168-78.

51. Clowse ME. Managing contraception and pregnancy in the rheumatologic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24:373-385.

52. Abu-Shakra M,Urowitz MB, Gladmann DD, Gough J. Mortality studies in systemic lupus erythematosus: results from a single centerII.Predictor variables for mortality. J Rheumatol 1995; 22: 1265-1270.

|191