1 Sistema motorio

1.1 Cenni storici

Nella seconda metà del 1700 Luigi Galvani, con i suoi esperimenti su arti inferiori di rana, scoprì checiò che causa la contrazione dei muscoli è uno stimolo elettrico: egli infatti riuscì a far muovere l’artosezionato iniettando corrente all’interno del nervo sciatico con una pila. Un secolo dopo questi esper-imenti si scoprì l’eccitabilità corticale, cioè che stimolando alcune zone di corteccia era possibile farmuovere la parte controlaterale del corpo; questi risultati vennero ottenuti tra gli altri da due scien-ziati tedeschi che applicarono corrente continua nella regione pericruciata della corteccia di un caneottenendo contrazioni muscolari: queste però non potevano essere mantenute perchè la corrente con-tinua provocava elettrolisi. Nello stesso periodo, cioè verso la fine del 1800, nacque anche la scienzadella citoarchitettonica grazie ai lavori portati avanti da Brodmann: egli scoprì infatti che la corteccianon è uniforme ma presenta caratteristiche tipiche a seconda della funzione. Un grande contributo aquesto campo fu dato da Penfield, il quale pensò di trattare l’epilessia farmacoresistente eliminandotessuto cerebrale: per poter eliminarlo con sicurezza doveva sapere la sua funzione e grazie ai suoistudi riuscì a produrre delle mappe dell’eccitabilità corticale; la rappresentazione grafica del suo la-voro, l’omuncolo di Penfield, è ancora presente in ogni testo di fisiologia pur essendo un’idea ormaisuperata: l’unico concetto realmente corretto che egli evidenziò è che la rappresentazione corticale diuna porzione del corpo è proporzionale alla sua innervazione e non alla sua superficie. In generale ilavori di tutti questi scienziati evidenziarono la presenza in qualche modo di una mappa dei movimentinella corteccia motoria, ma oramai questa idea è stata provata come sbagliata.

1.2 Corteccia motoria primaria e vie motorie

Negli ultimi vent’anni l’idea della corteccia motoria come sede di mappatura dei movimenti è stataabbandonata. Importante è fare distinzione tra due concetti: movimento ed azione; il movimento èafinalistico, cioè non persegue sempre un obiettivo mentre l’azione è sempre orientata a d uno scopo.Nel cervello i movimenti sono rappresentati molto poco, la maggior parte delle aree motorie è invecetesa a pianificare e controllare le azioni, cioè movimenti specifici organizzati per un obiettivo.

Le nuove teorie portarono alla realizzazione di molti esperimenti volti a capire il funzionamentocorticale motorio. La prima idea era che la corteccia primaria potesse essere coinvolta nel controllodella forza, cioè che ci fosse un rapporto diretto tra intensità di scarica e attivazione muscolare. Unesperimento per provare questa ipotesi venne condotto con una scimmia il cui compito era ricevereuno stimolo e premere su un trasduttore di forza aumentando l’intensità della sua azione per tutta ladurata dello stimolo. In effetti il risultato è che prendendo una popolazione di neuroni si nota una certacorrispondenza tra forza e frequenza di scarica, ma la visione è ancora troppo semplicistica.

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In esperimenti più complessi quel che si è cercato di fare è dissociare la direzione del movimento dallaforza dello stesso: ci si chiede dunque se i neuroni motori primari codifichino per la forza in terminiassoluti o per l’intensità in una determinata direzione. Le condizioni sperimentali sono quelle dellafigura, venne cioè inventato un compito in grado di dissociare lo sviluppo della forza dalla direzionedel movimento. L’animale appoggia il braccio ad un supporto e tiene una maniglia collegata a duecavi sulle cui estremità sono attaccati due pesi: se l’animale deve flettere il polso e ha un peso dallato opposto alla flessione trova molta resistenza, se invece il peso è dall’altro lato nella flessione nontrova sforzo, ma nel rimanere fermo si. Le registrazioni A, B e C mostrano tre condizioni sperimentali.In A si vede l’attivit senza pesi ai capi, quindi l’animale non viene ne tirato ne spinto; quando vienedato il comando per la flessione l’attività tonica degli estensori cessa e compare l’attivazione muscolareche precede il movimento: l’attivazione neuronale deve essere sempre precedente a quella muscolarein quanto occorrono almeno 100msec di latenza per avere un inizio di movimento. Nei 100msec dilatenza si individua un periodo di latenza centrale legato alla trasmissione dell’impulso, e un periododi latenza periferica legato all’attivazione del neurone e della risposta motoria. Nella condizione Babbiamo un carico sui muscoli flessori che devono vincere una resistenza maggiore: l’elettromiografiasegna una maggior attività; in C le condizioni sono opposte: è l’estensione a richiedere più attivazionein quanto il peso fletterebbe di suo l’arto. Questo esperimento mostra come la risposta del neuronesia diversa a seconda del carico applicato, pur ottenendo sempre lo stesso movimento in termini didirezione.

All’inizio degli anni ’80 Georgopoulous propose un’idea diversa anche se non ancora corretta; egliallenò una scimmia a muovere un joystick con otto possibili direzioni a seguito di un’istruzione visiva(una luce accesa in una delle otto direzioni). La registrazione dei neuroni motori durante questo tipo diprove evidenziò risultati riassunti in figura:

Il neurone in esame si vede rispondere molto quando la scimmia deve agire verso sinistra, mentre nellealtre direzioni la scarica è minore se non addirittura inibita; mappando diverse popolazioni si ottienela figura di destra: questa suggerirebbe una predilezione dei neuroni questa volta per il movimento,o meglio per la direzione del movimento. Alcuni anni dopo questi esperimenti, un allievo del loroautore intuì che questi pattern vettoriali di attivazione erano in realtà descrizioni della percentuale diattivazione di un agonista rispetto all’antagonista e viceversa e che si potevano rappresentare comefunzione sinusoidale. Una funzione sinusoidale esclude la possibilità di fenomeni tutto o nulla: sievidenzia un range preferenziale ma anche a gradi intermedi ci sarà sempre una certa risposta. Allaluce di questa nuova interpretazione si può dire che Georgopoulous aveva trovato non una codificaastratta della direzione, ma una codifica angolare precisa per l’esecuzione di un movimento.

A partire dalla corteccia primaria (area 6 e parte dell’area 4 di Brodmann) nasce il sistema cor-ticospinale, che attraversa la capsula interna, raggiunge le piramidi bulbari e in parte decussa; ilcontingente maggiore di fibre decussa e si porta a formare il fascio corticospinale laterale, mentre ilcontingente minore rimane ipsilaterale e va a formare il fascio corticospinale anteriore.

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La via corticospinale laterale si porta ad innervare prevalentemente le porzioni distali della musco-latura, quindi soprattutto gli arti; la via corticospinale anteriore si distribuisce invece alla muscolaturaassiale.

Le vie corticospinali sono le uniche vie motorie in uscita dalla corteccia, ma ad esse si affiancanoanche altri collegamenti che prendono origine dal tronco dell’encefalo:

• Via vestibolospinale

• Via reticolospinale

• Via rubrospinale

• Via tettospinale

Tutte queste vie sono più caudali rispetto alla corteccia, ma questa manda moltissime proiezioni dis-cendenti che vi prendono contatto in modo da poterle controllare: la corteccia superiore prende dunqueil controllo di queste vie evolutivamente più antiche già presenti. In ambito clinico queste vie sono im-portanti perchè ad esempio permettono il (parziale) recupero motoro di un individuo che ha subito unalesione del fascio corticospinale a livello delle piramidi.

La via corticospinale laterale comprende i fasci di assoni dei neuroni gigantopiramidali i qualirisiedono in corteccia e raggiungono direttamente i motoneuroni spinali: la loro funzione non puòessere assunta dalle vie tronco encefaliche, e quindi viene totalmente perduta in caso di lesione. Lafunzione principale dei neuroni gigantopiramidali è il controllo indipendente delle articolazioni delledita.

Lo studio di come la corteccia sia in grado di controllare il midollo spinale passò per diversi es-perimenti chiave. Il primo esperimento fu condotto in ambito del riflesso da grattamento: punto dipartenza è una rana decerebrata che, se stimolata con una sostanza irritante in un punto della cute,porta per via riflessa la zampa posteriore a grattare quel punto. La traiettoria della zampa posteriorecambia a seconda del punto stimolato, quindi il midollo da solo integra varie informazioni proprio-cettive e forma una mappa della superficie corporea: la corteccia primaria dunque avrà il compito diassolvere compiti più complessi.Un secondo esperimento più complicato e recente mise in luce che la codifica motoria a livello spinaleè piuttosto complessa rispetto a come la si pensava. In questo esperimento si prende una rana decere-brata, la si blocca in una posizione e si sfrutta una tavola con un pattern di buchi 3x3 per imporre unaposizione fissa ad uno degli arti inferiori. L’arto bloccato è collegato ad un trasduttore di forza, quindise stimolato a muoversi non sarà in grado di farlo ma la forza che lo avrebbe mosso viene registrata

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come somma di vettori. Quando lo sperimentatore stimolava il midollo spinale nella regione intermediadelle corna grigie, quella con gli interneuroni, si otteneva un insieme di vettori; l’esperimento venivaripetuto per ognuno dei buchi della tavoletta ottenendo alla fine una serie di grafici che presentavanotutti la stessa caratteristica: i campi di forza prodotti avevano un punto di equilibrio. In altre parolequando viene stimolato il midollo, la zampa tende a muoversi, ma in una specifica direzione, cioè versoil suo punto di equilibrio.

Questo esperimento evidenzia la presenza di una codifica dello spazio intorno all’animale a livello degliinterneuroni spinali: esiste un sistema che mappa lo spazio associando punti cutanei a movimentidegli arti. Questa mappa è facilmente accessibile e coordinabile, cioè per raggiungere un punto a metàvia tra due equilibri basta sfruttare i campi di forza attivandoli in maniera opportuna.Un dato importante su come la corteccia controlla il midollo è dato dalla distribuzione delle proiezionicorticospinali, ottenibile tramite iniezione di un tracciante. In una scimmia evoluta la lamina IX èquella dove finiscono quasi tutte queste proiezioni, mentre in animali meno evoluti, quale il gatto,la stessa lamina è molto più vuota. Indietreggiando sempre più nella scala evolutiva si raggiungonoestremi opposti: l’opossum ha un fascio corticospinale che raggiunge le corna dorsali anzichè quelleanteriori; la corteccia dell’opossum controlla il midollo nel modo meno evoluto possibile: in praticaevoca meccanismi riflessi.

La corteccia motoria primaria compare negli animali insieme alla mano, che non a caso ha granderappresentazione insieme al volto e alle labbra. La ragione che spinge alla nascita di questa cortecciaspecializzata è la necessità di controllare direttamente i motoneuroni spinali: l’uomo, animale conla corteccia più evoluta, ha infatti il maggior numero osservabile di neuroni gigantopiramidali. Lacorteccia primaria non è dunque un’area che mappa i muscoli o le forze, ma qualcosa che si è evolutoper usare questo tipo di informazioni già contenute a livello midollare.

La superficie della corteccia motoria primaria è molto più piccola di quanto detto da Brodmann e aldavanti di essa è presente l’area premotoria o area 6; l’area 4, o area motoria primaria, si trova quasiesclusivamente all’interno del solco centrale. In aggiunta alla rappresentazione motoria in area M1 neesiste un altra sulla faccia mediale degli emisferi che prende il nome di area motrice supplementareM2: a cosa dovrebbe servire avere due mappe motorie? La prima ipotesi fu che l’area M2 servisse peril controllo della bimanualità, ma tutto fu messo di nuovo in crisi quando fu scoperta la stimolazioneintracorticale, non più sovracorticale, della corteccia: si scoprirono molte rappresentazioni diverse invarie zone corticali. L’area 4 fu suddivisa in sottoaree e venne scoperto un mosaico di aree motorievarie; ognuna delle aree motorie frontali è collegata ad un bersaglio parietale e queste connessioni sonobidirezionali.

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Tra gli esempi meglio compresi di connessioni corticali sensomotorie vi è quello del controllo deimovimenti oculari. All’interno del solco intraparietale nella porzione ventrale esistono le aree LIP cheproiettano diffusamente a livello dei campi oculari frontali. All’interno delle aree LIP è codificata unamappa retinotopica dello spazio che viene traslata per essere centrata sulla testa: in questi neuroni èavvenuta una prima trasformazione, passando da coordinate retinotopiche a coordinate craniotopiche.I neuroni LIP servono a comunicare ai campi oculari frontali il modo migliore per organizzare i movi-menti oculari. Esperimenti recenti mostrano che con una microstimolazione elettrica dei campi ocularifrontali è possibile produrre un movimento saccadico e, cambiando posizione, cambiare la direzione delmovimento; sulla base di questi risultati è stato possibile mappare il campo visivo in termini motori,oltre a calcolare la quantità di corrente necessaria a produrre un movimento. Un risultato interessantevenne dal calcolo della soglia, cioè la corrente che evoca un movimento solo nella metà dei casi; unavolta trovato questo valore ci si pose a metà di esso e si ottene un netto miglioramento nella capacitàpercettiva dell’animale. Utilizzando una corrente a metà di quella soglia un animale è in grado di ori-entare meglio la sua attenzione e di rilevare variazioni di luminosità in uno stimolo che in condizioninormali sarebbero impercettibili.

Il concetto fondamentale è che l’area motoria primaria, o area 4, si sviluppa tardivamente in sensoevolutivo ed esiste perchè si ha necessita di guadagnare il controllo diretto dei singoli motoneuronispinali in modo da non aver più bisogno di percorsi già preconfezionati. La corteccia premotoria èdiversa in questo senso in quanto sfrutta le sinergie e i neuroni che la compongono non rispondonosolamente al movimento attivo ma anche alla stimolazione sensoriale: un neurone che comanda laflessione di un dito ad esempio risponde anche alla stimolazione tattile del dito stesso. A livello cere-brale la percezione è un fenomeno attivo e non una registrazione di eventi e viviamo sempre in modopredittivo. Gli esperimenti di Moore e Fallah hanno evidenziato che stimolando la corteccia dei campioculari frontali al di sotto della soglia un animale da esperimento riconosce variazioni di luminosità del25%, quandi in assenza di prestimolazione la variazione minima è 50%: la scimmia diventa dunquepiù brava a riconoscere uno stimolo luminoso. Il fenomeno attenzionale consiste nel preparare unmovimento degli occhi senza attuarlo, in modo da rendere i neuroni dei campi oculari frontali prontiall’arrivo del comando vero e proprio. In corteccia premotoria esistono neuroni che iniziano ad atti-varsi quando viene data un’informazione relativa al bersaglio e che aumentano sempre di più la loroattività fino al momento in cui l’azione ha inizio: questi dunque aumentano la salienza percettiva delsistema. Lavorando nella stessa direzione nel 2006 venne dimostrato il fenomeno detto cover visualattention, cioè il fenomeno per cui se compare uno stimolo in un punto che ci aspettiamo gli occhisi dirigono verso di esso più velocemente. Il cover visual attention può essere inibito iniettando unantagonista del gaba nella corteccia premotoria: la capacità di attenzione è persa, e questa perdita èlegata ad un’azione su un’area motoria, non sensitiva. Un test ad uso umano che si basa sullo stessoprincipio è il test di Posner. L’esperimento può essere raffinato chiedendo ai soggetti di effettuare iltest con la testa ruotata di 30°: a livello retinico non cambia nulla, ma quando la testa è ruotata nonè possibile programmare movimenti impossibili per l’occhio, quindi il vantaggio dovrebbe essere perso;effettivamente si nota che in condizione frontale il vantaggio attenzionale viene mantenuto mentre se il

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soggetto ha la testa ruotata e lo stimolo appare in un’area dove non possono arrivare gli occhi ecco cheil vantaggio è perduto: non è possibile direzionare l’attenzione dove gli occhi non possono andare.

Una regione fondamentale della corteccia motoria è la cosiddetta area F4, i cui neuroni hannomolte proprietà interessanti. Un neurone che controlla ad esempio la rotazione della testa verso de-stra presenta spesso un campo recettivo tattile sulla guancia destra; inoltre se ci si avvicina con lamano al campo recettivo senza toccare la cute il neurone scarica ugualmente: si ha in questo casoun’associazione motoria, tattile e visiva. Questa è una prova che il sistema nervoso costruisce tramitel’esperienza dei movimenti il cosiddetto spazio peripersonale: la regione di spazio esplorabile diventadunque quasi parte del corpo stesso. Nel ’95 nella stessa area sono stati ritrovati dei neuroni con campirecettivi visivi centrati nel braccio; se cambia il punto di fissazione degli occhi per questi neuroni noncambia nulla, ma se il braccio viene spostato ecco che il campo lo segue: le coordinate sono passatedunque da retiniche a corporee. Il vantaggio di un sistema di questo tipo è enorme, perchè se devomuovere un braccio mi conviene che l’origine delle coordinate sia il braccio stesso, e non che questasia sempre ed inevitabilmente a livello degli occhi.

Altra regione importante è la cosiddetta area AIP, collegata all’area frontale F5, che controlla leazioni della mano in movimenti finalizzati. Esperimenti in quest’area hanno evidenziato risposte adesempio ogni volta in cui una scimmia tocca del cibo: quando l’oggetto non è cibo questi neuroni nonscaricano. Lo stesso neurone è in grado di rispondere sia che il cibo sia preso con la sinistra che con ladestra, quindi non si tratta di muscoli ma effettivamente di oggetti. Esistono neuroni diversi con speci-ficità diverse, alcuni molto specifici hanno diversi gradi e rispondono ad esempio ad oggetti piccoli esoffici. Nella regione premotoria F5 esistono anche neuroni visivi che rispondono non quando si avvic-ina un oggetto, ma quando si avvicina un’oggetto afferrabile: questo dimostra che la conoscenza deglioggetti non è sempre ed esclusivamente visiva ma richiede anche una conoscenza dell’uso dell’oggetto,quindi un’interazione fisica. La separazione tra mondo visivo e motorio è esclusivamente accademica:il cervello funziona con molte modalità in parallelo, e i neuroni puramente sensitivi o puramente motorisono pochissimi. Nella stessa regione della mano F5 sono presenti i neuroni mirror, che si attivanoquando la scimmia vede un altro individuo fare qualcosa: si ha una risposta visiva e motoria. L’in-terazione mano-oggetto è quel che attiva il neurone: se l’azione viene mimata e basta non c’è risposta,così come quando utilizzo un oggetto o una tecnica che non fa parte del repertorio motorio tipico del-la scimmia. Le rappresentazioni motorie che servono a compiere un’azione servono dunque anche aclassificare gli oggetti e si trovano nelle stesse porzioni di cervello: nello stesso neurone coesistono unarisposta visiva, una motoria e a volte una somatosensitiva. Il vantaggio di questo tipo di configurazioneè che il cervello è in grado di recuperare informazioni motorie senza per questo muoversi, cosa cheaccadrebbe se gli schemi motori fossero custoditi in neuroni con quella sola funzione.

Un dato interessante viene dalla clinica: le lesioni delle regioni prefrontali generano nei pazienticomportamenti istintivi ed automatici di imitazione ed utilizzo; un fenomeno classico di questi soggetti èl’ecolalia, cioè la ripetizione automatica della parole dette da un’altra persona. Se si va ad esaminare unsoggetto umano per studiare i neuroni specchio si nota che questi sembrano attivi nell’area premotoria6, nell’area 40, in una regione temporale e sempre ed invariabilmente nell’area di Broca, quella per laproduzione del linguaggio. Un paziente con una lesione nell’area di Broca non riesce a riconoscere leazioni degli altri, esiste dunque un collegamento tra comprensione dell’azione degli altri ed espressioneverbale.

1.3 Cervelletto

Nella prima metà del 1900 ci si rese conto che esiste un linguaggio comune nel sistema motorio;l’apprendimento di un nuovo schema non è legato ad un determinato effettore, ma vengono createprocedure trasferibili ai vari effettori del corpo (ad esempio è possibile scrivere con un piede). Unrisvolto clinico è il fatto che se un effettore subisce un danno, con relativamente poco allenamento èpossibile trasferire lo schema motorio alle aree residue vicariando così la funzione persa. La differenzasta in strutture prevalentemente sottocorticali che hanno il compito di rendere automatiche le coseche la corteccia pianifica al momento dell’apprendimento. Le strutture che forniscono questo tipo dicoordinamento sono il cervelletto e i gangli della base.

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Il cervelletto contiene almeno la metà dei neuroni del cervello, ed è presente in animali filogeneti-camente antichissimi; questa struttura, pur essendo enorme, è uguale a se stessa in ogni sua parte.Le varie porzioni di corteccia cerebellare sono citologicamente uguali, ma le connessioni che ricevonosono tra loro molto diverse; si distinguono diverse aree cerebellari sulla base delle connessioni da essestabilite, da un lato con i nuclei cerebellari profondi, dall’altro con le altre regioni della corteccia.

La corteccia cerebellare è suddivisa in tre strati, non più in sei come la gran parte della cortecciatelencefalica; questi tre strati sono, dal più esterno:

• Strato molecolare

• Strato delle cellule del Purkinje

• Strato delle cellule granulo

L’altra fondamentale caratteristica del cervelletto è la presenza dei nuclei profondi, che dal più medialeal più laterale prendono i nomi di

• Nucleo del fastigio

• Nucleo interposito, nell’uomo suddiviso in nucleo globoso e nucleo emboliforme

• Nucleo dentato

Sulla base delle proiezioni che la corteccia del cervelletto invia a questi nuclei profondi è possibile in-dividuare quattro regioni. Il lobulo flocculo nodulare è l’unica porzione che non proietta ai nucleiprofondi, in quanto le sue fibre efferenti sono dirette al nucleo vestibolare laterale e hanno a che farecon l’organizzazione dei riflessi. La regione centrale, detta verme, è l’unica che ha una corrisponden-za anatomica e proietta principalmente al nucleo del fastigio. Le regioni paravermiane proiettanoinvece in direzione del nucleo interposito, in entrambe le sue parti. L’ultima porzione del cervellettoin questa divisione è la regione laterale, la più recentemente acquisita, che proietta in direzione delnucleo dentato. Un risvolto clinico importante nelle lesioni che interessano il lobulo flocculo nodu-lare è l’opistotono, sintomo riscontrabile anche negli animali tetanizzati: in sostanza si tratta di unaiperestensione della testa. In un animale già decerebrato e quindi rigido di suo è possibile ottenere unulteriore aumento di tensione producendo una lesione al cervelletto nella porzione vestibolare.

Lo studio della stimolazione del cervelletto ha dimostrato che esiste una sorta di rappresentazionesomatotopica del corpo: in particolare le porzioni mediali del corpo vengono rappresentate a livello delverme, mentre nelle porzioni intermedie sono rappresentate le porzioni prossimali della muscolaturaassile. Le porzioni distali degli arti, compresa la mano, sono rappresentate nella porzione più lateraledel cervelletto, che coerentemente è quella che ha subito uno sviluppo maggiore con l’evoluzione. Nelcorso di vari studi è stato inoltre dimostrato che il cervelletto è coinvolto in operazioni cognitive oltreche motorie, tra le quali il mantenimento dell’attenzione, il linguaggio e lo sviluppo di alcune emozioni.

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Nella seconda metà dell’800 gli studi di Luciani sulle lesioni cerebellari distinsero due tipologie didanno: emicerebellectomia e cerebellectomia totale. I suoi studi evidenziarono che dopo un periododi alcuni mesi dopo la lesione si assiste spesso ad un recupero funzionale discreto. Nei primi mesi dopole lesioni i segni clinici sono invece diversi a seconda della regione di corteccia cerebellare interessata:

• Lesione del lobulo flocculo nodulare: i problemi sono di equilibrio e di coordinazione tra la testae gli occhi.

• Lesione del verme: i problemi sono di mantenimento della postura eretta e del controllo dellamuscolatura assile, si parla soprattutto di atassia.

• Lesione del paraverme: i problemi sono legati al raggiungimento di un oggetto con l’arto superi-ore, si nota inoltre un tremore intenzionale (diverso dal tremore a riposo tipico del Parkinson).In queste lesioni si notano anche perdita di forza e dismetria, cioè errato calcolo delle distanze.

• Lesione della regione laterale: si manifestano problemi di coordinazione visomotoria e di con-trollo fine delle dita (le dita si muovono, ma è quasi impossibile afferrare oggetti piccoli). Un altroaspetto tipico di queste lesioni è la parola scandita, cioè l’incapacità di creare collegamenti trafonemi diversi.

Al passare di un periodo di circa sei mesi dal danno, tutti questi sintomi tendono a regredire quasidel tutto e quasi spontaneamente: l’unico deficit permanente è quello di controllo della muscolaturadistale. La ragione di questo pattern di regressione è legata al fatto che la muscolatura distale èrappresentata nell’area più recente, che ha meno possibilità di essere vicariata se presenta problemi.

A livello cellulare, nel cervelletto sono rappresentate varie tipologie cellulari, tra le quali la più impor-tante è la cellula del Purkinje. La cellula del Purkinje è molto grande e i suoi dendriti sono trasversalirispetto all’andamento delle pliche; queste cellule rappresentano l’unico output del cervelletto e sonotutte inibitorie. I nuclei cerebellari profondi sono invece eccitatori per i nuclei talamici cui proiettano:danni a questi nuclei riducono l’inibizione talamica, e quindi compare l’opistotomo.

La circuiteria neuronale del cervelletto poggia fondamentalmente su due sistemi di fibre: le fibrerampicanti e le fibre muscoidi. Le fibre rampicanti originano dal complesso olivare inferiore o dalcomplesso olivare bulbare e hanno un enorme grado di convergenza, cioè terminano a livello di massimocinque pirenofori delle cellule di Purkinje; queste fibre rampicanti hanno a che fare con l’acquisizione ela memorizzazione dei movimenti volontari al fine di renderli fluidi e automatici. Le fibre muscoidi, cherappresentano la quantità maggiore, hanno origini promiscue e un altissimo grado di divergenza: ogni

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fibra si produce in migliaia di terminazioni nervose che terminano nello strato granulare e formanocontatti sinaptici con i frequentissimi glomeruli sinaptici. Il glomerulo sinaptico è formato dunquedall’espansione terminale di una fibra muscoide in sinapsi con diversi dendriti dei microneuroni chesi trovano così in contatto da due lati: internamente le fibre muscoidi li eccitano, esternamente lecellule del Golgi li inibiscono. Numericamente i contatti eccitatori dalle fibre muscoidi sono molto piùnumerosi dei contatti inibitori dalle cellule del Golgi.

Le afferenze al cervelletto sono diverse a seconda della regione, in particolare:

• Il lobulo flocculo nodulare riceve informazioni dall’organo vestibolare e le sue fibre efferenti sonodirette al nucleo vestibolare, soprattutto il laterale.

• Il verme riceve informazioni dai tratti spino-cerebellari ventrale e dorsale. Il tratto dorsaletrasporta informazioni dalla periferia sensoriale, il ventrale informazioni relative allo stato degliinterneuroni del midollo spinale. In questo modo il cervelletto si garantisce informazioni sia ditipo sensoriale che di tipo spinale. L’output del verme è verso il nucleo del fastigio, che a suavolta proietta in direzione di nuclei vestibolari e formazione reticolare, i cui fasci reticolospinalicontrollano la muscolatura assile.

• La porzione intermedia riceve informazioni dai tratti spinocerebellari, ma questa volta in re-lazione alle porzioni prossimali degli arti. Il compito è poi trasferire questi output ai nucleiinterpositi per e da qui, tramite il nucleo rosso, alle vie rubrospinali.

• Il cerveletto laterale riceve informazioni da tutta la corteccia parietofrontale, prefrontale, motoriaprimaria, somatosensitiva primaria e parietale superiore (in pratica tutto tranne la visiva): questeproiezioni vengono elaborate e dirette verso il nucleo dentato, da cui si raggiunge il talamo maanche la corteccia, soprattutto sensitiva e motoria.

Le informazioni che raggiungono il cervelletto servono fondamentalmente a fare un confronto tra quelloche sta succedendo (info sensitive) e quello che vorremmo accadesse (info spinali): in sostanza si cercadi ottimizzare l’esecuzione delle azioni sulla base delle ifnromazioni periferiche. Un esempio classi-co di questo viene dal porre un soggetto su una pedana in grado di muoversi in varie direzioni senzapreavviso: ai primi movimenti il soggetto viene scosso molto o addirittura cade, ma dopo alcuni tentativil’equilibrio migliora per azione del cervelletto, in questo caso della porzione mediale, sul controllo pos-turale. L’azione svolta dal cervelletto in questo caso è la modulazione dei guadagni sui riflessi spinali:un paziente cerebllare non è in grado di compiere questa operazione e non si adatta mai. Il cervellettolaterale viene invece attivato in compiti diversi, ad esempio lo si vede all’opera lanciando delle freccette:in un soggetto sano disturbato nella visione del bersaglio tramite occhiali prismatici la correzione dellamira è automatica e avviene ad opera di questa regione. In un paziente cerebellare laterale mancal’adattamento visomotorio anche se si rende conto di sbagliare.

La capacità del cervelletto di intervenire nelle azioni in corso è legata ad un particolare tipo dipotenziale d’azione detto spike complesso, un tipo di spike enorme e duraturo seguito da un trenodi altri spikes che lentamente calano in ampiezza. Questo è un fenomeno calcio dipendente che siverifica quando viene registrata una forte incongruenza tra il programma motorio e la realtà dei fatti.Gli spikes complessi sono calcio dipendenti e questo permette loro di essere coinvolti in processi diplasticità cellulare legati ad un apprendimento, in pratica questi spikes non sono fini a se stessi malasciano una traccia mnemonica.

1.4 Nuclei della base

Nella concezione più vecchia di funzionamento del sistema motorio le regioni premotorie servono apianificare il movimento e a mandare le informazioni alla corteccia motoria primaria. Dalla cortecciaM1, tramite le vie dirette al midollo spinale o le vie indirette tronco-encefaliche, vengono poi raggiuntii motoneuroni e quindi azionata la muscolatura. Questo tipo di concezione è troppo sequenziale ederrato.

La corteccia motoria non è una stazione subordinata alle aree premotorie, ma piuttosto è un areamaggiormente evoluta che controlla singole articolazioni in modo diretto: non si tratta dunque di unsecondo gradino, ma ha importanza pari o superiore alla corteccia premotoria. La corteccia premotoria,grazie alle sinergie spinali preformate, riesce in realtà da sola ad organizzare gran parte del movimento:

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aree motorie e premotorie non sono dunque in serie, ma in parallelo. Il cervelletto si era visto inserirsi inquesto contesto con un lavoro di comparazione che permetteva la fluidità dei movimenti, la correzionedegli errori, la reazione agli imprevisti e la modulazione dei riflessi.

I nuclei della base sono un ulteriore sistema di controllo motorio e ricevono informazioni anch’essida quasi tutta la corteccia. In base ad osservazioni cliniche di soggetti malati di Parkinson si ipotizzavache queste strutture fossero necessarie all’iniziazione dei movimenti, ma in realtà hanno un ruolomolto più complesso: in realtà sono coadiuvanti della corretta esecuzione dei movimenti. Una grandedifferenza tra cervelletto e nuclei della base è il fatto che una lesione cerebellare tende a regredire,mentre le lesioni dei nuclei della base sono spesso distruttive e tendenti alla progressione.

Dal punto di vista anatomico i costituenti dei nuclei/gangli della base sono:

• Lo striato, stazione di ingresso del sistema, suddiviso in due porzioni: nucleo caudato e putamen

• Il globo pallido, suddiviso in un segmento esterno e un segmento interno

• La sostanza nera, suddisa in pars reticulata e pars compacta

• Il nucleo subtalamico di Lewis

Funzionalmente queste varie porzioni sono divise in afferenti (lo striato), efferenti (globo pallidointerno e pars reticulata) ed intrinseche (globo pallido esterno, nucleo subtalamico, pars compacta).

Il corpo striato, sede di arrivo delle connessioni afferenti, è formato da regioni diverse dette striosomiposte all’interno di una matrice. Al suo interno si riconoscono tre tipologie di neurone:

• Neuroni spinosi medi (95%), rappresentano l’uscita di questa struttura

• Neuroni non spinosi grandi (1-2%), sono interneuroni colinergici

• Neuroni non spinosi medi (2-3%), sono coinvolti in circuiti locali

I neuroni spinosi medi si possono dividere in due gruppi a seconda del recettore dopaminergico cheesprimono:

• D1: sono neuroni che utilizzano le dinorfine (oppiodi endogeni) e la sostanza P

• D2: sono neuroni che rilasciano encefalina

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I neuroni di tipo D2 proiettano al segmento esterno del globo pallido, mentre quelli D1 proiettanoal segmento interno e alla sostanza nera; indipendentemente dalla proiezione, tutti questi neuronirilasciano GABA e sono quindi sempre inibitori.

La divisione in due porzioni della sostanza nera è fondamentale in quanto le due parti hanno ruolidiversi: la pars reticulata, insieme al globo pallido interno, rappresenta l’uscita del sistema, mentre lapars compacta è una fonte fondamentale di dopamina che va ad agire sui neuroni spinosi medi dellostriato. La produzione di dopamina da parte della pars compacta ha la funzione di inibire i neuroni D2e di facilitare l’operato dei neuroni D1: in altre parole inibisce la via indiretta e potenzia la via diretta.

La circuiteria dei nuclei della base prevede due vie, una definita diretta e una definita indiretta:

La via diretta a partire dallo striato raggiunge il globo pallido interno e la pars reticulata inibendo questedue regioni: dato che queste normalmente hanno funzione di inibire il talamo, si ha un’eccitazionetalamica e quindi un avvio del ciclo motorio. La via indiretta agisce lungo un percorso leggermente piùlungo; l’agente principale è il globo pallido esterno aiutato dal nucleo subtalamico di Lewis. Lo scopodella via è riattivare la funzione inibitoria sul talamo da parte del globo pallido interno e della parsreticulata della sostanza nera: questo si realizza tramite la secrezione di glutamina eccitante a livellodei due nuclei precedentemente inibiti. La secrezione avviene principalmente ad opera del nucleosubtalamico, che tuttavia è controllato e solitamente inibito a sua volta dal globo pallido esterno. Laregistrazione dell’attività dei vari nuclei della base fornisce informazioni circa il loro senso pratico: inuclei di uscita ad esempio hanno un’attività tonica sempre presente che inibisce il talamo. Un datointeressante è che le modulazioni delle attività dei nuclei della base sono successive all’inizio dell’attivitàmuscolare, cioè non è possibile che questi nuclei servano a far iniziare il movimento. Il loro ruolo èancora in gran parte ignoto.

Malattia di Parkinson La malattia di Parkinson, nota da almeno un secolo e mezzo, è stata per lungotempo misteriosa e collegata ad una degenerazione della pars compacta della sostanza nera. La corre-lazione al metabolismo della dopamina venne scoperta e si intuì una possibile terapia tramite la som-ministrazione di levo-dopa, un intermedio di biosintesi che è in grado di attraversare la barriera ema-toencefalica. La levo-dopa deve essere fornita insieme ad un inibitore dell’enzima dopa-decarbossilarsiper evitare la sua trasformazione in dopamina a livello periferico. Questa terapia funziona nell’arco dipoche ore dalla prima somministrazione del farmaco, ma non ferma la morte dei neuroni: dopo alcunianni di terapia non è più sostenibile in quanto mancano comunque i neuroni in grado di convertire lalevo-dopa. Le manifestazioni classiche del morbo di Parkinson sono da dividersi in due categorie:

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• Sintomi negativi: difficoltà ad iniziare il movimento e a fermarlo, lentezza nell’eseguirlo e deteri-oramento del riflesso posturale.

• Sintomi positivi: rigidità fino alla produzione del segno della ruota dentata (se viene piegatopassivamente l’avambraccio sembra che nel gomito ci sia una ruota dentata che scatta), tremorea riposo

Il morbo è dunque il risultato di una degenerazione della via nigro-striatale con degenerazione deinuclei del rafe, de locus coeruleus e del nucleo motore del vago. L’età media di insorgenza è intorno ai58 anni.

Malattia di Huntington La malattia di Huntington è una patologia autosomica dominante che simanifesta in giovani adulti che iniziano a presentare alcuni deficit motori per poi diventare dementi emorire nell’arco di quindici anni. Dal punto di vista biochimico la patologia comporta una riduzionedella produzione di acetilcolina e di gaba. I segni tipici sono la corea, cioè dei movimenti che ricordanouna danza, la diminuzione del tono muscolare e la demenza. Non esiste alcuna terapia specifica,si cerca di ridurre la corea somministrando anti-dopa che però tendono a far comparire discinesietardive, tipo movimenti del volto o della lingua. La malattia di Huntington e il morbo di Parkinson sonoentrambe malattie che interessano soprattutto la via diretta.

Ballismo Il ballismo è una patologia specifica della via indiretta che vede lesionato il nucleo subta-lamico: si manifestano movimenti di proiezione degli arti (tipo lancio di una freccetta). Un fenomenovisto di frequente è l’emiballismo, in cui i movimenti interessano una sola metà del corpo. Questa pa-tologia non è di tipo neurodegenerativo e tende a recuperare: nel periodo di recupero si somministranonarcolettici per limitare i danni dei movimenti inconsulti.

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