SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Meropenem Sandoz 500 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju Meropenem Sandoz 1000 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 bočica od sadržava 500 mg ili 1000 mg meropenema u obliku meropenem trihidrata. 1 bočica Meropenem Sandoz 500 mg praška za otopinu za injekciju ili infuziju sadržava 45 mg (2 mmola) natrija. 1 bočica Meropenem Sandoz 1000 mg praška za otopinu za injekciju ili infuziju sadržava 90 mg (4 mmola) natrija. Cjeloviti popis pomoćnih tvari naveden je u točki 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Prašak za otopinu za injekciju ili infuziju. Bijeli do blijedožuti kristalni prašak. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Injekcije Meropenem Sandoz su indicirane za liječenje sljedećih infekcija u odraslih i djece starije od 3 mjeseca (vidjeti točke 4.4 i 5.1): – Pneumonije uključujući izvanbolničke i bolničke pneumonije – Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze – Komplicirane infekcije mokraćnog sustava – Komplicirane intraabdominalne infekcije – Infekcije u trudnoći i nakon porođaja – Komplicirane infekcije kože i potkožnog tkiva – Akutni bakterijski meningitis – Bakterijske infekcije u bolesnika s febrilnom neutropenijom. Neophodno je pridržavati se službenih uputa o pravilnoj primjeni antibakterijskih lijekova. 4.2. Doziranje i način primjene Doziranje lijeka i trajanje liječenja ovise o vrsti i težini infekcije, te o reakciji bolesnika na liječenje. Kod bolničkih infekcija uzrokovanih bakterijom Pseudomonas aeruginosa ili Acinetobacter spp. preporučuje se doza do 2 g meropenema triput na dan za liječenje odraslih i adolescenata, te doza do 40 mg/kg tjelesne mase triput na dan za liječenje djece. Odrasli i adolescenti Infekcija Doziranje svakih 8 sati Pneumonije uključujući izvanbolničke i bolničke pneumonije 500 mg ili 1 g

Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze 2 g Komplicirane infekcije mokraćnog sustava 500 mg ili 1 g Komplicirane intraabdominalne infekcije 500 mg ili 1 g

1

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

Infekcije u trudnoći i nakon porođaja 500 mg ili 1 g Komplicirane infekcije kože i potkožnog tkiva 500 mg ili 1 g Akutni bakterijski meningitis 2 g Bakterijske infekcije kod febrilne neutropenije 1 g

Meropenem se obično daje kao intravenska infuzija u trajanju od 15 – 30 minuta (vidjeti točke 6.2., 6.3. i 6.6.). Ako se primjenjuje u dozi do 1 g, može se dati kao intravenska injekcija u trajanju približno 5 minuta. Malo je podataka o sigurnosti primjene intravenske injekcije u dozi od 2 g u odraslih bolesnika. Doziranje u odraslih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega U odraslih bolesnika i adolescenata, preporučuje se smanjiti dozu ako je klirens kreatinina manji od 51 ml/min, kako je prikazano u tablici. Klirens kreatinina (ml/min)

Doza (na osnovi doza od 500 mg, 1 g ili 2 g) Učestalost doziranja

26 – 50 10 – 25 <10

cijela doza (100 %) polovica doze (50 %) polovica doze (50 %)

svakih 12 sati svakih 12 sati svaka 24 sata

Meropenem se iz organizma odstranjuje hemodijalizom i hemofiltracijom. Potrebnu dozu lijeka treba dati nakon završetka hemodijalize. Nema potvrđenih preporuka za doziranje meropenema u bolesnika na peritonealnoj dijalizi. Doziranje u odraslih bolesnika s oštećenom funkcijom jetre U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ne treba prilagođavati dozu (vidjeti točku 4.4.). Stariji bolesnici U starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina većim od 50 ml/min ne treba prilagođavati dozu. Djeca Djeca mlađa od 3 mjeseca Nije utvrđena učinkovitost i sigurnost primjene meropenema u djece mlađe od 3 mjeseca niti postoje preporuke za doziranje. Ipak, ograničeni broj farmakokinetičkih podataka za tu dobnu skupinu bolesnika preporučuje dozu od 20 mg/kg, svakih 8 sati (vidjeti točku 5.2.). Djeca u dobi od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne mase Infekcija Doziranje svakih 8 sati Pneumonije uključujući izvanbolničke i bolničke pneumonije 10 ili 20 mg/kg

Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze 40 mg/kg Komplicirane infekcije mokraćnog sustava 10 ili 20 mg/kg Komplicirane intraabdominalne infekcije 10 ili 20 mg/kg Komplicirane infekcije kože i potkožnog tkiva 10 ili 20 mg/kg Akutni bakterijski meningitis 40 mg/kg Bakterijske infekcije kod febrilne neutropenije 20 mg/kg

U djece s tjelesnom masom većom od 50 kg primjenjuju se doze za odrasle. Nema podataka o primjeni meropenema u djece s oštećenom funkcijom bubrega. Meropenem se obično daje kao intravenska infuzija u trajanju od 15 – 30 minuta (vidjeti točke 6.2., 6.3. i 6.6.).

2

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

Ako se primjenjuje u dozi do 20 mg/kg može se dati kao intravenska injekcija u trajanju od približno 5 minuta. Malo je podataka o sigurnosti primjene intravenske injekcije u djece u dozi od 40 mg/kg. 4.3. Kontraindikacije Primjena injekcija Meropenem Sandoz kontraindicirana je u bolesnika: – preosjetljivih na meropenem ili na bilo koju pomoćnu tvar lijeka – preosjetljivih na bilo koji antibiotik iz skupine karbapenema – s teškom reakcijom preosjetljivosti (npr. anafilaksija, teške kožne reakcije) na bilo koji beta-

laktamski antibiotik (npr. penicilini ili cefalosporini). 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Kod izbora meropenema, u liječenju svakog bolesnika, treba procijeniti potrebu primjene antibiotika iz skupine karbapenema ovisno o težini infekcije, prevalencije otpornosti na druge odgovarajuće antibiotike i rizika rezistencije bakterije na karbapenem. Kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, zabilježene su teške reakcije preosjetljivosti, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti točke 4.3. i 4.8.). Bolesnici koji su preosjetljivi na karbapeneme, peniciline ili na druge beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi i na meropenem. Prije početka liječenja meropenemom, treba pažljivo provjeriti ranije reakcije preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike. Ako se pojavi teška alergijska reakcija na meropenem, liječenje treba prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere. Kao i kod drugih antibiotika, tijekom primjene meropenema može se javiti blagi do po život opasni kolitis i pseudomembranski kolitis. Stoga, u bolesnika koji dobiju proljev tijekom ili neposredno nakon liječenja meropenemom treba uzeti u obzir mogućnost pojave pseudomembranskog kolitisa (vidjeti točku 4.8.). U tom slučaju, treba prekinuti primjenu lijeka i poduzeti odgovarajuće mjere za liječenje najčešćeg uzročnika Clostridium difficile. Kontraindicirana je primjena pripravaka koji koče crijevnu peristaltiku. Ponekad su tijekom primjene karbapenema uključujući i meropenem, zabilježeni slučajevi konvulzija (vidjeti točku 4.8.). Tijekom liječenja meropenemom, treba pažljivo pratiti funkciju jetre zbog rizika od hepatotoksičnosti (poremećaj funkcije jetre s kolestazom i citolizom) (vidjeti točku 4.8.). U bolesnika koji su već imali bolesti jetre, tijekom liječenja meropenemom treba pažljivo pratiti funkciju jetre. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ne treba prilagođavati dozu (vidjeti točku 4.2.). Tijekom liječenja meropenemom može se pojaviti lažno pozitivni direktni ili indirektni Coombsov test. Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema i valproične kiseline/natrijevog valproata (vidjeti točku 4.5.). U bolesnika koji su na dijeti s ograničenim unosom natrija, treba voditi računa da 1 bočica Meropenem Sandoz 500 mg praška za otopinu za injekciju ili infuziju sadržava 45 mg (2 mmola) natrija, a 1 bočica Meropenem Sandoz 1000 mg praška za otopinu za injekciju ili infuziju sadržava 90 mg (4 mmola) natrija. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu provedena posebna ispitivanja interakcije s drugim lijekovima, osim s probenecidom.

3

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

Probenecid kompetitivno inhibira izlučivanje meropenema kroz bubrege i tako povećava vrijeme polueliminacije i razinu meropenema u plazmi. Oprez je potreban kod istodobne primjene probenecida i meropenema. Mogući učinci meropenema na vezanje za bjelančevine u plazmi ili na metabolizam drugih lijekova nisu ispitivani. Postotak vezanja meropenema za bjelančevine u plazmi vrlo je nizak, pa se stoga ne očekuju interakcije s drugim tvarima na temelju vezanja na bjelančevine plazme. Istovremena primjena karbapenema može smanjiti razine valproične kiseline u krvi. U dva dana zabilježeno je smanjenje razine za 60 – 100 %, zbog čega se ne preporučuje istovremena primjena valproične kiseline i antibiotika iz skupine karbapenema (vidjeti točku 4.4.). Oralni antikoagulansi Istodobna primjena antibiotika i varfarina može utjecati na protrombinsko vrijeme. Zabilježeno je više slučajeva jačeg antikoagulantnog učinka u bolesnika koji su uzimali oralne antikoagulanse, uključujući varfarin i istovremeno dobivali antibiotike. Povećanje INR teško je procijeniti, jer je ovisno o infekciji, dobi i kliničkom stanju bolesnika. Preporučuje se češće praćenje INR tijekom liječenja i odmah nakon istovremene primjene antibiotika i oralnih antikoagulansa. 4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća Malo je podataka o primjeni meropenema u trudnica. Ispitivanja u životinja nisu pokazala izravne ili neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti točku 5.3.). Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena meropenema u trudnoći. Dojenje Nema podataka o izlučivanju meropenema u majčino mlijeko. Ispitivanja u životinja pokazala su da se meropenem izlučuje u mlijeko ženki u vrlo niskim koncentracijama. Uzimajući u obzir koristnost liječenja za majku treba odlučiti o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja meropenemom. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu izvršena ispitivanja o učinku lijeka na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima 4.8. Nuspojave Analiza ispitivanja 4872 bolesnika s 5026 ekspozicija terapiji meropenemom, pokazala je da su najčešće zabilježene nuspojave povezane s meropenemom bile proljev (2,3 %), osip (1,4 %), mučnina/povraćanje (1,4 %) i upale na mjestu primjene (1,1 %). Najčešće prijavljene nuspojave povezane s meropenemom kod pretraga bile su trombocitoza (1,6 %) i povećane vrijednosti enzima jetre (1,5 – 4,3 %). U nastavku su navedene nuspojave prema organskim sustavima i učestalosti: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), manje česte (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do < 1/1000), vrlo rijetke (<1/10000) i nije poznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka). Infekcije i infestacije Manje često: oralna i vaginalna kandidijaza Poremećaji krvi i limfnog sustava Često: trombocitemija Manje često: eozinofilija, trombocitopenija, leukopenija, neutropenija Nije poznato: agranulocitoza, hemolitična anemija Poremećaji imunološkog sustava Nije poznato: angioedem, anafilaksija (vidjeti točke 4.3. i 4.4.)

4

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja Manje često: parestezija Rijetko: konvulzije (vidjeti točku 4.4.) Poremećaji probavnog sustava Često: proljev, povraćanje, mučnina, bol u trbuhu Nije poznato: kolitis povezan s primjenom antibiotika (vidjeti točku 4.4.) Poremećaji jetre i žuči Često: povišene transaminaze, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena laktat dehidrogenaza u krvi Manje često: povećane razine bilirubina u krvi Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip, pruritus Manje često: urtikarija Nije poznato: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, eritema multiforme Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često: povećana razina kreatinina i ureje u krvi Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: upala, bol Manje često: tromboflebitis Nije poznato: bol na mjestu primjene. 4.9. Predoziranje Relativno predoziranje je moguće, posebice u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ako je doziranje veće nego što je preporučeno (vidjeti točku 4.2.). Ograničena iskustva nakon stavljanja lijeka u promet pokazala su da su simptomi predoziranja jednaki nuspojavama (vidjeti točku 4.8.), obično su blagi i reverzibilni nakon prekida liječenja ili smanjenja doze. Predoziranje se liječi simptomatski. U osoba s normalnom funkcijom bubrega, meropenem se brzo izlučuje preko bubrega. Meropenem i njegov metabolit mogu se odstraniti hemodijalizom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: karbapenemi ATK-oznaka: J01DH02 Mehanizam djelovanja Baktericidno djelovanje meropenema osniva se na inhibiciji sinteze stanične stjenke Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, putem vezanja na bjelančevine koje vežu penicilin (PBP). Odnos farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava (PK/PD) Kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, utvrđeno je da je učinkovitost meropenema razmjerna vremenu tijekom kojeg su njegove koncentracije u plazmi više od minimalnih inhibitornih koncentracija (T > MIC). U ispitivanjima na nekliničkim modelima meropenem je pokazo aktivnost kada su njegove koncentracije u plazmi bile više od minimalnih inhibitornih koncentracija uzročnika tijekom približno 40 % razdoblja doziranja. U kliničkim uvjetima ta ciljna vrijednost nije utvrđena.

5

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

Mehanizam razvoja rezistencije Bakterijska rezistencija na meropenem može nastati zbog: (1) smanjene permeabilnosti vanjske membrane Gram-negativnih bakterija (zbog smanjene proizvodnje porina), (2) smanjenog afiniteta ciljnih PBP, (3) povećane ekspresije komponenti efluksne pumpe i (4) proizvodnje beta-laktamaza koje mogu hidrolizirati karbapeneme. Lokalizirani klasteri infekcija zbog bakterija rezistentnih na karbapenem su zabilježeni u EU. Nema ciljne ukrižene rezistencije između meropenema i sredstava iz skupine kinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu pokazivati rezistenciju na više od jedne skupine antibiotika kada mehanizam koji je u podlozi uključuje impermeabilnost i/ili efluksnu pumpu(e). Granične vrijednosti Kliničke granične vrijednosti testiranja MIC prema kriterijima Europskog povjerenstva za testiranje osjetljivosti bakterija (EUCAST).

EUCAST kliničke granične vrijednosti MIC za meropenem (2009-06-05, v. 3.1) Mikroorganizam Osjetljiv (mg/l) Otporan (mg/l)

Enterobacteriaceae ≤2 >8 Pseudomonas ≤2 >8 Acinetobacter ≤2 >8 Streptococcus skupine A, B, C, G ≤2 >2 Streptococcus pneumoniae1 ≤2 >2 Drugi streptokoki 2 2 Enterococcus – – Staphylococcus2 vidjeti3 vidjeti3 Haemophilus influenzae1 i Moraxella catarrhalis ≤2 >2

Neisseria meningitidis2,4 ≤0,25 >0,25 Gram-pozitivni anaerobi ≤2 >8 Gram-negativni anaerobi ≤2 >8 Granične vrijednosti nevezane za bakterijsku vrstu5 ≤2 >8

1 Granične vrijednosti meropenema za Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae kod meningitisa su 0,25/1 mg/l. 2 Sojevi čije su vrijednosti MIC iznad S/I granične vrijednosti rijetki su ili još nisu izolirani. Ako se otkriju takvi izolati, treba ponoviti postupak identifikacije i testove za određivanje antibakterijske osjetljivosti i u slučaju pozitivnog nalaza proslijediti izolat u referentni laboratorij. Međutim, dok se ne dokaže klinički učinak, sojeve čije su MIC vrijednosti iznad trenutačno prihvaćene granične vrijednosti za rezistentne uzročnike (vrijednosti označene kurzivom) treba prijaviti kao rezistentne. 3 Osjetljivost stafilokoka na meropenem utvrđuje se posredno na temelju osjetljivosti prema meticilinu. 4 Granične vrijednosti meropenema za Neisseriu meningitidis odnose se samo na meningitis. 5 Granične vrijednosti koje nisu vezane za pojedine vrste utvrđene su uglavnom na temelju PK/PD podataka i neovisne su o distribuciji MIC za specifične vrste. Primjenjuju se na vrste koje nisu navedene u tablici i napomenama. - Ne preporučuje se određivati osjetljivost, jer meropenem nije indiciran za liječenje infekcije uzrokovane navedenim uzročnikom. Prevalencija stečene rezistencije može varirati ovisno o zemljopisnom području i mijenja se tijekom vremena za pojedine vrste, pa je poželjno uzeti u obzir lokalne epidemiološke podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teške infekcije. Ako je lokalna prevalencija rezistentnih sojeva toliko velika da je učinkovitost lijeka kod pojedinih vrsta infekcija upitna, treba potražiti savjet stručnjaka.

6

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

Vrste koje su u pravilu osjetljive Gram-pozitivni aerobi Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (meticilin-osjetljiv)£ Staphylococcus species (methicillin-osjetljiv) uključujući Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (skupine B) Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (skupine A) Gram-negativni aerobi Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitides Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Gram-pozitivni anaerobi Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P anaerobius, P. magnus) Gram-negativni anaerobes Bacteroides caccae Bacteroides fragilis skupina Prevotella bivia Prevotella disiens Vrste kod kojih bi stečena rezistencija mogla predstavljati problem Gram-pozitivni aerobi Enterococcus faecium$† Gram-negativni aerobi Acinetobacter species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Inherentno rezistentni organizmi Gram-negativni aerobi Stenotrophomonas maltophilia Legionella species Drugi mikroorganizmi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii

7

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

Mycoplasma pneumoniae $ Vrste koje pokazuju prirodnu intermedijarnu osjetljivost £ Svi meticilin-rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem † Stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više zemalja EU 5.2. Farmakokinetička svojstva U zdravih ispitanika srednje vrijeme polueliminacije iz plazme je približno 1 sat, srednji volumen raspodjele približno 0,25 l/kg (11 - 27 l), a srednji klirens 287 ml/min pri 250 mg, odnosno 205 ml/min pri 2 g. Nakon 30-minutne intravenske infuzije doza od 500, 1000 i 2000 mg, srednje vršne koncentracije u plazmi (Cmax) iznosile su približno 23, 49 i 115 mikrograma/ml, što odgovara površini ispod krivulje (AUC) od 39,3, 62,3 i 153 mikrograma.h/ml. Nakon 5-minutne intravenske infuzije doza od 500 i 1000 mg vršne koncentracije u plazmi (Cmax) iznose 52 mikrograma/ml, odnosno 112 mikrograma/ml. Nakon ponovljenih doza meropenema svakih 8 sati u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega ne dolazi do akumulacije lijeka. U ispitivanju s 12 bolesnika koji su dobivali meropenem u dozi od 1000 mg svakih 8 sati nakon kirurškog zahvata radi intraabdominalne infekcije vršne koncentracije u plazmi (Cmax) i vrijeme polueliminacije bili su slični kao u zdravih ispitanika, ali je volumen raspodjele bio veći, tj. 27 l. Distribucija Prosječno vezanje meropenema na bjelančevine u plazmi iznosi približno 2 % i ne ovisi o koncentraciji. Nakon brze intravenske primjene (tijekom 5 minuta ili kraće) farmakokinetika meropenema je bieksponencijalna, što je daleko manje izraženo nakon 30-minutne intravenske infuzije. Meropenem dobro prodire u brojne tjelesne tekućine i tkiva, uključujući pluća, bronhalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tekućinu, tkivo ženskih spolnih organa, kožu, fascije, mišiće i peritonealni eksudat. Metabolizam Meropenem se metabolizira hidrolizom beta-laktamskog prstena, pri čemu nastaje mikrobiološki neaktivan metabolit. In vitro, meropenem je za razliku od imipenema slabije podložan hidrolizi humanom dehidropeptidazom-I (DHP-I), pa stoga nije potrebno istodobno primijeniti i inhibitor DHP-I. Eliminacija Meropenem se primarno izlučuje nepromijenjen putem bubrega, približno 70 % (50 – 75 %) doze izluči se u nepromijenjenom obliku tijekom 12 sati. Daljnjih 28 % se nalazi u obliku mikrobiološki neaktivnog metabolita. Fekalna eleminacija iznosi samo približno 2 % doze. Izmjereni bubrežni klirens i učinak probenecida pokazuju da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj sekreciji. Renalna insuficijencija U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega povećava se površina ispod krivulje (AUC) i produžava vrijeme polueliminacije meropenema. U usporedbi sa zdravim ispitanicima (klirens kreatinina > 80 ml/min), AUC vrijednost povećana je 2,4 puta u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 33 – 74 ml/min), 5 puta u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 4 – 23 ml/min), a čak 10 puta u bolesnika liječenih hemodijalizom (klirens kreatinina < 2 ml/min). AUC biološki neaktivnog metabolita s otvorenim prstenom također je znatno povećana u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Stoga se preporučuje prilagoditi dozu meropenema u bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti točku 4.2.). Meropenem se odstranjuje iz organizma hemodijalizom. Klirens tijekom hemodijalize je 4 puta veći od klirensa kod anuričnih bolesnika. Insuficijencija jetre Ispitivanje u bolesnika s alkoholnom cirozom jetre nije pokazalo učinke bolesti jetre na farmakokinetiku meropenema nakon višekratnog doziranja.

8

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

Odrasli Farmakokinetička ispitivanja u odraslih bolesnika pokazala su da nema značajnijih farmakokinetičkih razlika u odnosu na zdrave ispitanike s istom bubrežnom funkcijom. Populacijski model razvijen na temelju podataka dobivenih u 79 bolesnika s intraabdominalnom infekcijom ili pneumonijom, ukazao je na ovisnost centralnog volumena o tjelesnoj masi i ovisnost klirensa o klirensu kreatinina i životnoj dobi. Djeca Farmakokinetika u dojenčadi i djece s infekcijom nakon primjene doza od 10, 20 i 40 mg/kg pokazala je vrijednosti Cmax slične onima kod odraslih bolesnika nakon doze od 500, 1000, odnosno 2000 mg. Usporedba je pokazala konzistentnu farmakokinetiku između doza i poluvremena slična onima opaženim kod odraslih kod svih osim kod najmlađih ispitanika (<6 mjeseci, t1/2 1,6 sati). Srednje vrijednosti klirensa meropenema iznosile su 5,8 ml/min/kg (6-12 godina), 6,2 ml/min/kg (2-5 godina), 5,3 ml/min/kg (6-23 mjeseca) i 4,3 ml/min/kg (2-5 mjeseci). Približno 60 % primijenjene doze se izlučilo mokraćom tijekom 12 sati u nepromijenjenom obliku, dok se približno 12 % izlučilo u obliku metabolita. Koncentracije meropenema u cerebrospinalnoj tekućini djece oboljele od meningitisa iznose približno 20 % koncentracija izmjerenih u plazmi iako se vrijednosti kod pojedinačnih bolesnika značajno razlikuju. Farmakokinetika meropenema u novorođenčadi koja zahtijeva terapiju antiinfektivima pokazala je veći klirens u novorođenčadi veće kronološke ili gestacijske dobi, s ukupnim prosječnim poluvremenom od 2,9 sati. Monte Carlo simulacija temeljena na populacijskom PK modelu pokazala je da doza od 20 mg/kg svakih 8 sati postiže 60 %T>MIC za P. aeruginosa kod 95 % nedonoščadi i 91 % donesene novorođenčadi. Starije osobe Farmakokinetička ispitivanja u zdravih starijih osoba (65 – 80 godina) pokazala su smanjenje klirensa iz plazme koje korelira sa smanjenjem klirensa kreatinina uvjetovanog životnom dobi, dok je ne-bubrežni klirens tek neznatno smanjen. Zbog toga u starijih bolesnika ne treba prilagođavati dozu meropenema, osim kod onih s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti točku 4.2.). 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Ispitivanja u životinja pokazala su da bubrezi dobro podnose meropenem. Zabilježeni su histološki dokazi renalnog tubularnog oštećenja u miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i više nakon jednokratne primjene, te u majmuna pri dozi od 500 mg/kg u sedmodnevnom ispitivanju. Meropenem se općenito dobro podnosi od strane središnjeg živčanog sustava. Utjecaj na središnji živčani sustav zabilježen je u ispitivanjima akutne toksičnosti u glodavaca pri dozama preko 1000 mg/kg. Pri intravenskoj primjeni meropenema u glodavaca, LD50 je veća od 2000 mg/kg. U ispitivanjima s ponovljenim dozama kod pasa u trajanju do 6 mjeseci opaženi su samo manji učinci, uključujući smanjenje parametara vezanih uz eritrocite.

Nije bilo dokaza mutagenog potencijala u konvencionalnom slijedu testova, niti dokaza reproduktivne toksičnosti uključujući teratogeni potencijal, u ispitivanjima kod štakora pri dozama do 750 mg/kg, te kod majmuna do 360 mg/kg.

U preliminarnom ispitivanju kod majmuna, pri dozi od 500 mg/kg uočen je povećani broj pobačaja.

Nije primijećena povećana osjetljivost na meropenem u mladunčadi u usporedbi s odraslim životinjama. Životinje su dobro podnosile intravenski oblik lijeka.

Ispitivanja u životinja su pokazala da jedini metabolit meropenema ima sličan toksikološki profil.

9

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Natrijev karbonat, bezvodni 6.2. Inkompatibilnosti Meropenem Sandoz se ne smije dodavati ili miješati s drugim lijekovima, osim s infuzijskim otopinama koje su navedene u točki 6.6. 6.3. Rok valjanosti Prašak za otopinu za injekciju ili infuziju: 2 godine Pripremljena otopina: rekonstituiranu otopinu za injekciju ili infuziju treba odmah upotrijebiti. Vrijeme od početka pripreme otopine do završetka davanja intravenske injekcije ili infuzije ne smije biti dulje od jednog sata. S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu treba odmah uporabiti. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja. Pripremljena otopina ne smije se zamrzavati. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Meropenem Sandoz 500 mg 1 bezbojna staklena bočica (20 ml) s gumenim čepom i „flip off“ poklopcem. 10 bezbojnih staklenih bočica (20 ml) s gumenim čepom i „flip off“ poklopcem. Meropenem Sandoz 1000 mg 1 bezbojna staklena bočica (30 ml) s gumenim čepom i „flip off“ poklopcem. 10 bezbojnih staklenih bočica (30 ml) s gumenim čepom i „flip off“ poklopcem. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Intravenska injekcija Meropenem Sandoz za primjenu u obliku intravenske injekcije treba otopiti sa sterilnom vodom za injekciju (5 ml na 250 mg meropenema), pri čemu se dobije koncentracija od približno 50 mg/ml. Pripremljena otopina je bezbojna do žuta. Intravenska infuzija Meropenem Sandoz za primjenu u obliku intravenske infuzije može se otopiti s 0,9 %- otopinom natrijevog klorida ili 5 %-tnom otopinom glukoze za infuziju (50 – 200 ml). Svaka bočica je namijenjena isključivo za jednokratnu primjenu. Otopinu za injekciju ili infuziju treba pripremiti i primijeniti u skladu sa standardnim aseptičnim postupcima. Prije uporabe, pripremljenu otopinu treba protresti. Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Hrvatska.

10

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 1 bočica Meropenem Sandoz 500 mg, klasa rješenja: UP/I-530-09/09-01/340 10 bočica Meropenem Sandoz 500 mg, klasa rješenja: UP/I-530-09/09-01/340 1 bočica Meropenem Sandoz 1000 mg, klasa rješenja: UP/I-530-09/09-01/341 10 bočica Meropenem Sandoz 1000 mg, klasa rješenja: UP/I-530-09/09-01/341 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 19.08.2010./- 10. DATUM PRIPREME TEKSTA SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Travanj, 2015.

11

H A L M E D

23 - 04 - 2015 O D O B R E N O