Embed Size (px)
Citation preview
1
SAŢETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Implicor 50 mg/5 mg filmom obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg metoprololtartarata i 5mg ivabradina (što odgovara 5,390 mg
ivabradinklorida).
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Bijela, okrugla, filmom obložena tableta (50/5 mg) promjera 8,5 mm s utisnutom oznakom na jednoj strani
i na drugoj.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Implicor je indiciran kao zamjenska terapija za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris u
odraslih bolesnika s normalnim sinusnim ritmom koji su već dobro kontrolirani s istodobnom primjenom
metoprolola i ivabradina u istim dozama.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza Implicora je jedna tableta dvaput dnevno, jednom ujutro i jednom navečer.
Implicor se mora koristiti samo u bolesnika kontroliranih stabilnim dozama pojedinih komponenti
primijenjenih istodobno kada je metoprolol u optimalnoj dozi.
Preporučeno je da se odluka o titriranju doze liječenja temelji na serijskom mjerenju srčane frekvencije
putem EKG-a ili 24-satnog ambulantnog mjerenja; titriranje se mora učiniti s pojedinačnim komponentama
metoprololom i ivabradinom, osiguravajući da se bolesnik održava na optimalnoj dozi metoprolola i
ivabradina. Ako se tijekom liječenja, broj otkucaja srca smanji ispod 50 otkucaja u minuti u mirovanju ili
bolesnik osjeti simptome povezane s bradikardijom kao što su omaglica, umor ili hipotenzija, doza se mora
titrirati na nižu s pojedinačnim komponentama metoprololom i ivabradinom, osiguravajući da se bolesnik
održava na optimalnoj dozi metoprolola. Nakon smanjenja doze, mora se pratiti srčana frekvencija (vidjeti
dio 4.4).
Liječenje se mora prekinuti ako srčana frekvencija ostane ispod 50/min ili simptomi bradikardije ustraju
usprkos smanjenju doze.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
2
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i klirensom kreatinina iznad 15 ml/min nije potrebno
prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2).
U bolesnika s klirensom kreatinina ispod 15 ml/min Implicor se mora upotrebljavati uz mjere opreza.
Oštećenje funkcije jetre Implicor se smije primjenjivati u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre.
Pri primjeni u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nužan je oprez.
Primjena Implicora je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i
5.2).
Starije osobe
Implicor se može primijeniti u starijih osoba s oprezom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost primjene Implicora u djece i adolescenata nisu utvrĎene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Implicor se mora uzimati peroralno dvaput dnevno tijekom obroka. Izloženost metoprololu se povećava kada
se primjenjuje s hranom (vidjeti dio 5.2). To se mora uzeti u obzir u bolesnika koji trenutno uzimaju
metoprolol natašte i zamjenjuju ga s Implicorom.
4.3 Kontraindikacije
- preosjetljivost na djelatne tvari ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na druge beta-
blokatore (može se javiti križna preosjetljivost na beta-blokatore)
- simptomatska bradikardija
- kardiogeni šok
- sindrom bolesnog sinusnog čvora (uključujući sinusatrijski blok)
- AV-blok 2. i 3. stupnja
- akutni infarkt miokarda ili bolesnici sa sumnjom na akutni infarkt miokarda kompliciranim značajnom
bradikardijom, srčanim blokom prvog stupnja, sistoličkom hipotenzijom (manje od 100 mmHg) i/ili
teškom srčanom insuficijencijom
- teška (< 90/50 mmHg) ili simptomatska hipotenzija
- nestabilno ili akutno srčano zatajenje
- bolesnici s intermitentnom inotropnom terapijom s agonistima beta-receptora
- bolesnici s ugraĎenim elektrostimulatorom (broj otkucaja srca isključivo ovisi o pacemakeru)
- nestabilna angina
- teška periferna vaskularna bolest
- neliječeni feokromocitom
- teška insuficijencija jetre
- metabolička acidoza
- istodobna primjena sa snažnim inhibitorima citokroma P450 3A4 kao što su azolni antimikotici
(ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin,
telitromicin), inhibitori proteaze HIV-a (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2)
- istodobna primjena s verapamilom ili diltiazemom koji su umjereni inhibitori CYP3A4 s učinkom na
smanjenje srčane frekvencije (vidjeti dio 4.5)
- trudnoća, dojenje i žene generativne dobi koje ne koriste prikladne mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6)
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
3
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Posebna upozorenja
Nedostatak koristi u kliničkim ishodima u bolesnika sa simptomima kronične stabilne angine pektoris
Implicor je indiciran samo za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris jer ivabradin nema
koristi kod kardiovaskularnih ishoda (npr. infarkt miokarda ili kardiovaskularna smrtnost) (vidjeti dio 5.1).
Mjerenje srčane frekvencije
Budući da se srčana frekvencija može značajno mijenjati tijekom vremena, mora se razmotriti provoĎenje
serijskog mjerenja srčane frekvencije, putem EKG-a ili ambulantno 24-satno mjerenje, u bolesnika liječenih
ivabradinom kada se razmatra titriranje doze. Ovo se takoĎer odnosi i na bolesnike s niskom srčanom
frekvencijom, osobito kada se srčana frekvencija smanji ispod 50 otkucaja u minuti, ili nakon smanjenja
doze (vidjeti dio 4.2).
Srčane aritmije
Ivabradin nije učinkovit u liječenju ili prevenciji srčanih aritmija i vjerojatno gubi djelotvornost kada nastane
tahiaritmija (npr. ventrikulska ili supraventrikulska tahikardija). Zbog toga se Implicor ne preporučuje u
bolesnika s fibrilacijom atrija ili drugim srčanim aritmijama koje interferiraju s funkcijom sinusnog čvora.
Povećan je rizik nastanka fibrilacije atrija u bolesnika koji se liječe ivabradinom (vidjeti dio 4.8). Fibrilacija
atrija se češće javlja u bolesnika koji istodobno uzimaju amiodaron ili potentne antiaritmike skupine I.
Preporučuje se redovito kliničko praćenje bolesnika liječenih Implicorom zbog mogućeg nastanka fibrilacije
atrija (perzistentne ili paroksizmalne), tijekom koje se mora uključiti i praćenje EKG-a ukoliko je klinički
indicirano (npr. u slučaju pogoršanja kliničke slike angine pektoris, palpitacija, nepravilnog pulsa).
Bolesnike se mora upozoriti na znakove i simptome fibrilacije atrija te savjetovati da se obrate svom
liječniku ukoliko se oni pojave.
Ukoliko se razvije fibrilacija atrija tijekom liječenja, mora se pažljivo ponovno razmotriti omjer koristi i
rizika nastavka liječenja ivabradinom.
Bolesnike koji boluju od kroničnog srčanog zatajenja s intraventrikularnim provodnim defektom (blok lijeve
grane, blok desne grane) i s ventrikularnom disinkronijom mora se pažljivo pratiti.
Primjena u bolesnika s niskom srčanom frekvencijom
Ivabradin se ne smije primjenjivati u bolesnika u kojih je prije liječenja srčana frekvencija u mirovanju
sporija od 70 otkucaja u minuti.
Ukoliko se, tijekom liječenja Implicorom, srčana frekvencija u mirovanju uspori trajno na manje od 50/min,
ili ako bolesnik osjeti simptome koji su povezani s bradikardijom, kao što su omaglica, umor ili hipotenzija,
mora se provesti smanjenje doze pojedinačnih komponenti osiguravajući da je bolesniku održana optimalna
doza metoprolola ili prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).
Kombinacija s blokatorima kalcijevih kanala
Kontraindicirana je istodobna primjena Implicora s blokatorima kalcijevih kanala koji usporavaju srčanu
frekvenciju, kao što su verapamil ili diltiazem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Nema sigurnosnih pitanja vezanih
za primjenu ivabradina s nitratima i dihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala kao što je amlodipin.
Nije utvrĎena dodatna djelotvornost ivabradina u kombinaciji s dihidropiridinskim blokatorima kalcijevih
kanala (vidjeti dio 5.1).
Kronično zatajenje srca
Zatajenje srca mora biti uspješno kontrolirano prije razmatranja liječenja s ivabradinom. Implicor se mora
primjenjivati s oprezom u bolesnika s zatajenjem srca stupnja IV prema NYHA funkcijskoj klasifikaciji zbog
ograničene količine podataka u ovoj skupini bolesnika.
Moždani udar
Primjena Implicora ne preporučuje se neposredno nakon moždanog udara jer nema kliničkih podataka s
ivabradinom u ovim stanjima.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
4
Vid
Ivabradin utječe na funkciju mrežnice. Nije dokazan toksičan učinak ivabradina na mrežnicu nakon
dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1). U slučaju pojave pogoršanja vida mora se razmotriti mogućnost
prestanka liječenja ivabradinom. Nužan je oprez u bolesnika s retinitisom pigmentosa.
Mjere opreza pri uporabi
Zaustavljanje liječenje
Mora se izbjegavati nagli prekid liječenja sa beta-blokatorom, naročito u bolesnika sa ishemijskom bolesti
srca. Nakon prekida terapije mora odmah slijediti unos samog metoprolola osiguravajući da se bolesnik
održava na optimalnoj dozi metoprolola. Liječenje ivabradinom može biti prekinuto ako je to potrebno.
Doziranje samog metoprolola se mora postepeno smanjivati; idealno tijekom razdoblja od najmanje dva
tjedna, dok se u isto vrijeme započinje i nadomjesna terapija, ako je to neophodno. Ukoliko bolesnik razvije
ikakve simptome dozu se mora smanjiti još sporije.
Bolesnici s hipotenzijom
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s blagom do umjerenom hipotenzijom liječenih
ivabradinom, te se stoga Implicor mora primjenjivati s oprezom u tih bolesnika. Implicor je kontraindiciran u
bolesnika s teškim oblikom hipotenzije (krvni tlak < 90/50 mmHg) (vidjeti dio 4.3).
Fibrilacija atrija – srčane aritmije
Pri farmakološkoj konverziji u sinusni ritam, u bolesnika koji se liječe ivabradinom, nije zabilježena
opasnost od razvoja (prekomjerne) bradikardije. MeĎutim, s obzirom da nema dovoljno podataka, elektivna
DC-kardioverzija se mora razmotriti 24 sata nakon posljednje doze ivabradina.
Primjena u bolesnika s kongenitalnim QT-sindromom ili liječenih s lijekovima koji produljuju QT-interval
Mora se izbjegavati primjena Implicora u bolesnika s kongenitalnim QT-sindromom ili onih koji se liječe s
lijekovima koji produljuju QT-interval (vidjeti dio 4.5). Ukoliko se čini da je ta kombinacija potrebna, rad
srca treba pažljivo pratiti.
Smanjenje srčane frekvencije, kao što to uzrokuje ivabradin, može pogoršati QT prolongaciju, što može
uzrokovati teške aritmije, osobito Torsade de pointes.
Bolesnici s hipertenzijom koji zahtijevaju promjenu liječenja visokog krvnog tlaka
U ispitivanju SHIFT veći broj bolesnika liječenih ivabradinom doživio je epizode povišenog krvnog tlaka
(7,1%) u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom (6,1%). Ove epizode su se najčešće pojavile ubrzo
nakon promjene liječenja visokog tlaka, bile su prolazne i nisu utjecale na učinak liječenja ivabradinom.
Ukoliko se mijenja liječenje krvnog tlaka u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca liječenih ivabradinom
moraju se pratiti vrijednosti krvnog tlaka u odgovarajućim intervalima.
Bronhijalna astma i kronična opstruktivna bolest pluća
Iako je metoprolol kardioselektivni beta-blokator, savjetuje se oprez u bolesnika s bronhijalnom astmom i
kroničnom opstruktivnom bolesti pluća.
Ako je neophodno, može se propisati istodobna primjena bronhodilatatornih lijekova, koji selektivno
stimuliraju β-2 receptore, kao što je, na primjer, terbutalin. Ako bolesnik već primjenjuje stimulator β-2
receptora, ponekad može biti potrebno prilagoditi dozu.
Teška periferna arterijska bolest
U bolesnika koji boluju od perifernih arterijskih poremećaja (Raynaudova bolest ili sindrom, arteritis ili
kronična okluzivna arterijska bolest donjih ekstremiteta), beta-blokatori mogu pogoršati stanje. U tim
slučajevima, treba prekinuti liječenje s Implicorom i titrirati pojedinačne komponente individualno.
Kardioselektivni beta-blokator s djelomičnom aktivnošću agonista je poželjan i mora se primjenjivati s
oprezom.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
5
Feokromocitom
Kad je poznato ili se pretpostavlja da bolesnik ima feokromocitom, beta-blokatori se uvijek moraju
primjenjivati u kombinaciji s alfa-blokatorom.
Bolesnici sa šećernom bolešću
Savjetuje se oprez pri primjeni Implicora u bolesnika sa šećernom bolešću, pogotovo onih koji primjenjuju
inzulin ili peroralne antidijabetičke lijekova. Preporučuje se te bolesnike obavijestiti da beta-blokatori mogu
prikriti tahikardiju zbog hipoglikemije; meĎutim, drugi znakovi hipoglikemije kao što su omamljenost i
znojenje ne moraju nužno biti suprimirani i može se pojaviti pojačano znojenje.
Prinzmetalova angina
Beta-blokatori mogu povećati broj i trajanje napada u bolesnika s Prinzmetalovom anginom. Upotreba
kardioselektivnih beta-1 blokatora je moguća kod manjih i povezanih oblika, pod uvjetom da se primjenjuju
s vazodilatatorom.
Psorijaza
Prijavljeno je pogoršanje psorijaze s primjenom beta-blokatora. Bolesnicima s psorijazom ili s anamnezom
psorijaze mora se samo nakon pomno odvagnutih prednosti i rizika propisati beta-blokator.
Tireotoksikoza
Beta-blokatori mogu prikriti simptome tireotoksikoze.
Opća anestezija
Dugotrajno liječenje beta-blokatorima ne smije se rutinski prekinuti prije velike operacije. Smanjena
sposobnost srca da reagira na adrenergičku stimulaciju može povećati rizik od opće anestezije i kirurških
zahvata. Prije bilo kakve operacije koja zahtijeva opću anesteziju, anesteziolog mora biti obaviješten da se
bolesnik liječi s beta-blokatorom. Ako se smatra neophodnim prekinuti liječenje beta-blokatorom prije
operacije, to se mora učiniti postepeno i završiti oko 48 sata prije opće anestezije.
Starije osobe
Stariji bolesnici se moraju pomno pratiti, jer pretjerano sniženje krvnog tlaka ili broja otkucaja srca s beta-
blokatorima može dovesti do nedovoljne opskrbe krvlju vitalnih organa.
Alergijske reakcije
Savjetuje se oprez u bolesnika s anamnezom teških reakcija preosjetljivosti i u bolesnika podvrgnutih
desenzibilizacijskoj terapiji jer postoji opasnost od težih anafilaktičkih reakcija.
Metoprolol može povećati osjetljivost na alergene i težinu anafilaktičke reakcije. Terapija adrenalinom nema
uvijek željeni terapijski učinak u pojedinih bolesnika liječenih blokatorima beta-receptora (vidjeti takoĎer
dio 4.5).
4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Nisu uočene interakcije izmeĎu metoprolola i ivabradina u ispitivanjima interakcije provedenom u zdravih
dobrovoljaca. Informacije o interakcijama s drugim proizvodima koje su poznate za pojedine aktivne tvari
nalaze se u nastavku.
Kontraindikacije za istodobnu primjenu
Povezano s ivabradinom
Istodobna primjena potentnih CYP3A4 inhibitora kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol),
makrolidni antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, jozamicin, telitromicin), inhibitori proteaze HIV-a
(nelfinavir, ritonavir) i nefazodona je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Potentni CYP3A4 inhibitori
ketokonazol (200 mg jedanput dnevno) i jozamicin (1 g dvaput dnevno) su povećavali srednju vrijednost
izloženosti ivabradina u plazmi za 7 do 8 puta.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
6
Povezano s ivabradinom i metoprololom
- Umjereni CYP3A4 inhibitori: ispitivanja specifičnih interakcija u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika
pokazala su da je kombinacija ivabradina s diltiazemom ili verapamilom, lijekovima koji usporavaju
srčanu frekvenciju, uzrokovala povećanje koncentracije ivabradina (dvostruko do trostruko povećanje
AUC), te dodatno usporenje srčane frekvencije od 5 otkucaja u minuti. Kontraindicirana je istodobna
primjena ivabradina s tim lijekovima (vidjeti dio 4.3).
- Blokatori kalcijevih kanala kao što su verapamil ili diltiazem primijenjeni intravenski mogu povećati
snižavajući učinak beta-blokatora na krvni tlak, srčanu frekvenciju, kontraktilnost miokarda i
atrioventrikularno provoĎenje. Može doći do povećanja negativnih inotropnih i kronotropnih učinaka,
dakle, ovi lijekovi se ne smiju davati intravenski bolesnicima koji su liječeni beta-blokatora (vidjeti dio
4.3).
Istodobna primjena se ne preporučuje
Povezano s ivabradinom
- Lijekovi koji produljuju QT-interval
- kardiovaskularni lijekovi koji produljuju QT-interval (npr. kinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol,
ibutilid, amiodaron).
- ostali lijekovi koji produljuju QT-interval (npr. pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin,
pentamidin, cisaprid, intravenski eritromicin).
Mora se izbjegavati istodobna primjena ivabradina i kardiovaskularnih te ostalih lijekova koji produljuju
QT-interval jer se QT-prolongacija može pogoršati uslijed usporenja srčane frekvencije. Ukoliko je ta
kombinacija neophodna, potrebno je pažljivo pratiti rad srca (vidjeti dio 4.4).
Sok od grejpa: izloženost ivabradinu dvostruko se povećala nakon istodobne primjene soka od grejpa.
Stoga se tijekom liječenja ivabradinom mora izbjegavati konzumiranje soka od grejpa.
Povezano s metoprololom
Slijedeće kombinacije se moraju izbjegavati uz primjenu metoprolola:
- Derivati barbiturne kiseline: barbiturati (ispitano za pentobarbital) induciraju metabolizam metoprolola
putem indukcije enzima. Smanjene koncentracije metoprolola u plazmi sa smanjenim kliničkim učincima
(brži metabolizam u jetri) su zabilježene uz primjenu fenobarbitala. - Antihipertenzivi koji djeluju centralno (npr. klonidin)
- Može se javiti značajan porast krvnog tlaka ukoliko se liječenje s antihipertenzivima koji djeluju
centralno prekine naglo. Potrebno je izbjegavati nagli prekid antihipertenziva koji djeluju centralno. Nagli
prekid terapije antihipertenzivima koji djeluju centralno, osobito prije prethodnog prekida terapije beta-
blokatorima, može povećati rizik od pojave „povratne hipertenzije“.
- Istodobna primjena klonidina i neselektivnog beta-blokatora, a možda i selektivnog beta-blokatora,
povećava rizik od pojave povratne hipertenzije. Ukoliko se klonidin primjenjuje istodobno, primjena
klonidina mora se nastaviti još neko vrijeme nakon prekida terapije beta-blokatorom. - Antiaritmici skupine I (npr. kinidin, tokainid, prokainamid, ajmalin, amiodaron, flekainid i dizopiramid)
Beta-blokatori mogu povećati negativne inotropne učinke antiaritmika te njihov učinak na provodno
vrijeme u atriju. Osobito, u bolesnika s postojećim poremećajem sinusnog čvora, istodobna primjena s
amiodaronom može uzrokovati dodatne elektrofiziološke učinke, uključujući bradikardiju, asistoliju i
atrioventrikularni blok. Amiodaron ima izuzetno dugi poluvijek (približno 50 dana), što znači da se
interakcija može dogoditi i dugo nakon prekida primjene lijeka. Antiaritmici kao što su kinidin,
tokainamid, prokainamid, ajmalin, amiodaron, flekainid i dizopiramid mogu potencirati učinak
metoprolola na srčanu frekvenciju i atrioventrikularno provoĎenje.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
7
Istodobna primjena s oprezom
Povezano s ivabradinom
- Diuretici koji troše kalij (tiazidski diuretici i diuretici Henleove petlje): hipokalijemija može povećati
rizik nastanka aritmija. Budući da ivabradin može uzrokovati bradikardiju, kombinacija hipokalijemije i
bradikardije predstavlja predisponirajući čimbenik za nastanak teških aritmija, osobito u bolesnika koji
boluju od sindroma dugog QT intervala, neovisno je li sindrom priroĎen ili uzrokovan lijekovima.
- Umjereni CYP3A4 inhibitori: istodobna primjena ivabradina s drugim umjerenim CYP3A4 inhibitorima
(npr. flukonazol) je moguća uz početnu dozu od 2,5 mg dvaput dnevno, ako je srčana frekvencija u
mirovanju veća od 70/min te uz praćenje frekvencije srca.
- CYP3A4 induktori: CYP3A4 induktori (npr. rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum
[Gospina trava]) mogu smanjiti izloženost i aktivnost ivabradina. Pri istodobnoj primjeni lijekova koji
induciraju CYP3A4 može biti potrebno prilagoĎavanje doze ivabradina. Pokazalo se da istodobna
primjena ivabradina u dozi od 10 mg dvaput dnevno s Gospinom travom, smanjuje AUC ivabradina za
pola. Tijekom liječenja s ivabradinom mora se ograničiti uzimanje Gospine trave.
Povezano s metoprololom
Metoprolol je CYP2D6-supstrat, izoenzim citokroma P 450.
Tvari koje inhibiraju ili induciraju enzime mogu utjecati na koncentraciju metoprolola u plazmi.
- Rifampicin smanjuje koncentraciju metoprolola u plazmi.
- Cimetidin, alkohol i hidralazin mogu povećati koncentraciju metoprolola u plazmi. Metoprolol se većim
dijelom, ali ne i jedino, metabolizira putem jetrenog enzima citokroma CYP 2D6 (vidjeti dio 5.2).
- Tvari s inhibitornim učinkom na CYP 2D6, npr. selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina kao što
su paroksetin, fluoksetin i sertralin te takoĎer difenhidramin, hidroksiklorokin, celekoksib, terbinafin,
neuroleptici (npr. klorpromazin, triflupromazin, klorprotiksen) i vjerojatno propafenon mogu povećati
koncentraciju metoprolola u plazmi.
Inhibitorni učinak na CYP 2D6 je takoĎer prijavljen za amiodaron i kinidin (antiaritmici).
Metoprolol može smanjiti eliminaciju drugih lijekova (npr. lidokaina).
U bolesnika koji uzimaju blokatore beta-receptora, inhalacijski anestetici pojačavaju učinak na bradikardiju.
Kod započinjanja liječenja sa slijedećim lijekovima u bolesnika koji su liječeni metoprololom, doza
metoprolola se možda treba smanjiti:
- Nitrati mogu pojačati hipotenzivni učinak metoprolola
- Glikozidi digitalisa (digoksin)
Glikozidi digitalisa u kombinaciji s blokatorima beta-receptora mogu povećati vrijeme atrioventrikularne
provodljivosti i inducirati bradikardiju.
- Blokatori beta-receptora (npr. kapi za oči) ili MAO inhibitori
Mora se pažljivo pratiti bolesnike koji se istodobno liječe s metoprololom i drugim blokatorima beta-
receptora ili MAO-inhibitorima. Istodobna primjena s beta-blokatorima može uzrokovati bradikardiju i
pojačati hipotenzivni učinak.
- Adrenalin: ukoliko se, pod odreĎenim okolnostima, adrenalin primjenjuje u bolesnika koji primaju
blokatore beta-receptora, kardioselektivni blokatori beta-receptora imaju značajno manji učinak na
kontrolu krvnog tlaka nego neselektivni blokatori beta-receptora (vidjeti takoĎer dio 4.4).
- Parasimpatomimetički lijekovi
Istodobna primjena parasimpatomimetika može uzrokovati dugotrajnu bradikardiju.
- Nesteroidni protuupalni i antireumatski lijekovi (NSAID)
Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih i antireumatskih lijekova kao što je indometacin može
smanjiti antihipertenzivni učinak metoprolola.
- Inzulin i peroralni antidijabetici
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
8
Metoprolol može povećati njihov hipoglikemijski učinak te mogu biti prikriveni simptomi hipoglikemije.
U tom slučaju, mora se prilagoditi doziranje peroralnog antidijabetika.
Istodobna primjena drugih lijekova koju treba razmotriti
Povezano s ivabradinom
Ispitivanja specifičnih interakcija izmeĎu dva lijeka pokazala su da slijedeći lijekovi nemaju klinički
značajan učinak na farmakokinetiku i farmakodinamiku ivabradina: inhibitori protonske pumpe (omeprazol,
lanzoprazol), sildenafil, inhibitori HMG CoA reduktaze (simvastatin), dihidropiridinski blokatori kalcijevih
kanala (amlodipin, lacidipin), digoksin i varfarin. TakoĎer, ivabradin nije imao klinički značajan učinak na
farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina na farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina,
varfarina te na farmakodinamiku aspirina.
U kliničkim ispitivanjima faze III, slijedeći lijekovi su rutinski primjenjivani s ivabradinom bez dokaza
štetnih utjecaja: inhibitori konvertaze angiotenzina, antagonisti angiotenzina II, beta blokatori, diuretici,
anti-aldosteronski lijekovi, nitrati brzog i dugog djelovanja, inhibitori HMG CoA reduktaze, fibrati,
inhibitori protonske pumpe, peroralni antidijabetici, aspirin i ostali antitrombocitni lijekovi.
Citokrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin se metabolizira jedino citokromom CYP3A4 i vrlo je slab inhibitor tog citokroma. Pokazalo se da
ivabradin ne utječe na metabolizam i plazmatske koncentracije drugih CYP3A4 supstrata (blagi, umjereni i
jaki inhibitori). CYP3A4 inhibitori i induktori mogu stupiti u interakciju s ivabradinom i u klinički značajnoj
mjeri utjecati na njegov metabolizam i farmakokinetiku. U ispitivanjima interakcije izmeĎu dva lijeka
utvrĎeno je da CYP3A4 inhibitori povećavaju koncentraciju ivabradina u plazmi, dok ih induktori smanjuju.
Povećane koncentracije ivabradina u plazmi mogu biti povezane s rizikom od prekomjerne bradikardije
(vidjeti dio 4.4).
Povezano s metoprololom
Triciklički antidepresivi i neuroleptici: povećani antihipertenzivni učinak i rizik od ortostatske hipotenzije
(dodatni učinak).
Meflokin: rizik od prekomjerne bradikardije (dodatni bradikardni učinak).
Dipiridamol (i.v.): povećani antihipertenzivni učinak.
Alfa-blokatori koji se primjenjuju u urologiji (alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin):
povećani hipotenzivni učinak. Povećani rizik od ortostatske hipotenzije.
Ergotamin: povećani vazokonstriktivni učinak.
Relaksansi poprečno-prugaste muskulature: relaksansi poprečno-prugaste muskulature neuromuskularni
blokatori (pojačanje neuromuskularnog bloka).
Floktafenin: beta-blokatori mogu ometati kompenzacijsku kardiovaskularnu reakciju povezanu s
hipotenzijom ili šokom koji može biti induciran floktafeninom.
Antacid: zabilježeno je povećanje koncentracije metoprolola u plazmi kod istodobne primjene s antacidom.
Pedijatrijska populacija
Povezano s ivabradinom
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
9
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene generativne dobi
Žene generativne dobi moraju koristiti prikladne mjere kontracepcije tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).
Trudnoća
Uzimajući u obzir djelovanje pojedinih komponenti, primjena Implicora je kontraindicirana tijekom trudnoće
(vidjeti dio 4.3).
Nema podataka ili su podaci o primjeni ivabradina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su da postoje toksični učinci na reprodukciju. Ispitivanja su pokazala
embriotoksične i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Nije poznato koliki je potencijalni rizik primjene u ljudi.
Stoga je ivabradin kontraindiciran tijekom trudnoće.
Nema podataka ili su podaci o primjeni metoprolola u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).
Ispitivanja na životinjama s metoprololom ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Metoprolol se samo smije primijeniti tijekom trudnoće ako se
njegova primjena smatra neophodnom. Beta blokatori smanjuju perfuziju placente, što može dovesti do
intrauterine smrti ploda, pobačaja ili prijevremenog poroda. Nadalje, u fetusa i novoroĎenčeta se mogu javiti
nuspojave kao što su hipoglikemija, bradikardija, hipotenzija i otežano disanje. U novoroĎenčadi, u
postnatalnom razdoblju, postoji i povećani rizik od srčanih i plućnih komplikacija. U slučaju liječenja
tijekom trudnoće, mora se provoditi fetalno praćenje, a potom i nastaviti nekoliko dana nakon poroda.
Dojenje
Primjena Implicora je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Ispitivanja na životinjama ukazuju da se ivabradin izlučuje u majčino mlijeko. Žene kojima je neophodno
liječenje s ivabradinom moraju prestati dojiti, i odabrati drugi način hranjenja djeteta. Koncentracija
metoprolola u majčinome mlijeku otprilike je tri puta veća od koncentracije u plazmi.
Plodnost
Ne postoje klinički podaci o utjecaju primjene Implicora na plodnost.
Ispitivanja su pokazala da nema učinka na plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Na temelju postojećih podataka s pojedinim komponentama, primjena Implicora može utjecati na sposobnost
upravljanje vozilima ili rada sa strojevima.
Ivabradin može utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima. Bolesnik mora biti upozoren da
ivabradin može uzrokovati prolazne vidne poremećaje (uglavnom u obliku fosfena). Vidni poremećaji se
mogu dogoditi u situacijama u kojima može iznenada doći do promjene u intenzitetu svjetla, osobito tijekom
noćne vožnje. Ivabradin ne utječe na sposobnost rada sa strojevima. MeĎutim, u postmarketinškom praćenju
zabilježeni su slučajevi smanjene sposobnosti upravljanja vozilom zbog vidnih poremećaja.
Ivabradin može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnik mora biti upozoren
da se mogu javiti glavobolja, omaglica ili umor. Ti učinci mogu biti pojačani u slučaju istodobne primjene s
alkoholom ili pri promjeni lijeka.
4.8 Nuspojave
Niže navedeni sigurnosni profil Implicora se temelji na sigurnosnim profilima pojedinih sastojaka lijeka.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave ivabradina, svjetlosni fenomeni (fosfeni) i bradikardija, ovise o dozi i povezane su s
farmakološkim učinkom lijeka. Najčešće zabilježene nuspojave sa metoprololom su bradikardija, noćne
more, glavobolja, somnolencija, nesanica, omaglica, palpitacije, ortostatska hipotenzija, hladnoća u
perifernim dijelovima ekstremiteta, Raynaudova bolest, dispneja tijekom fizičke aktivnosti, mučnina,
konstipacija, proljev, bolovi u abdomenu, povraćanje, umor i poremećaj libida.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
10
Tablični popis nuspojava
Slijedeće nuspojave su zabilježene tijekom liječenja ivabradinom i metoprololom pojedinačno i razvrstane su
u skladu s klasifikacijom prema organskim sustavima, a prema učestalosti na sljedeći način:
vrlo česte: (> 1/10); česte: (> 1/100 i < 1/10); manje česte: (> 1/1000 i < 1/100); rijetke: (> 1/10 000 i <
1/1000); vrlo rijetke: (< 1/10 000); nepoznate (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih
podataka).
Klasifikacija prema
organskim
sustavima
Nuspojava
Učestalost Ivabradin Metoprolol
Poremećaji krvi i
limfnog sustava
Eozinofilija Manje često -
Trombocitopenija - Rijetko
Leukopenija - Vrlo rijetko
Poremećaji
imunološkog
sustava
Pogoršanje psorijaze - Manje često
Poremećaji
metabolizma i
prehrane
Hiperuricemija Manje često -
Hipoglikemija Manje često
Psihijatrijski
poremećaji
Noćne more, abnormalni snovi - Često
Depresija Manje često
Konfuzija Manje često
Halucinacije Manje često
Nervoza - Rijetko
Anksioznost - Rijetko
Depersonalizacija - Vrlo rijetko
Poremećaji
ţivčanog sustava
Glavobolja Često Često
Somnolencija - Često
Nesanica - Često
Omaglica Često Često
Sinkopa Manje često* Rijetko
Parestezije - Manje često
Stupor - Manje često
Gubitak pamćenja - Vrlo rijetko
Smanjena budnost, svijest - Manje često
Poremećaji oka Svjetlosni fenomeni (fosfeni) Vrlo često -
Zamagljen vid Često -
Oštećenje vida Manje često* Rijetko
Suhe oči - Manje često
Iritacija očiju - Manje često
Diplopija Manje često* -
Konjuktivitis - Rijetko
Smanjena lakrimacija - Rijetko
Kseroftalmija - Vrlo rijetko
Poremećaji uha i
labirinta
Vrtoglavica Manje često -
Tinitus - Rijetko
Oštećenje sluha, hipoakuzija - Vrlo rijetko
Gluhoća - Vrlo rijetko
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
11
Srčani poremećaji Bradikardija Često Često
AV blok prvog stupnja (produžen PQ interval u
EKG-u)
Često -
Ventrikularne ekstrasistole Često -
Fibrilacija atrija Često -
Palpitacije Manje često Često
Supraventrikularne ekstrasistole Manje često -
Zatajenje srca - Manje često
Kardiogeni šok - Manje često
Bol u prsima - Manje često
AV blok 1. stupnja - Manje često
Aritmije - Rijetko
Poremećaj provodljivosti u srcu - Rijetko
AV blok 2. stupnja Vrlo rijetko -
AV blok 3. stupnja Vrlo rijetko -
Sindrom bolesnog sinusnog čvora Vrlo rijetko -
Pogoršanje napada u bolesnika s anginom
pektoris
- Vrlo rijetko
Krvoţilni
poremećaji
Nekontrolirani krvni tlak Često -
Ortostatska hipotenzija (sa sinkopom) - Često
Hladnoća u perifernim dijelovima ekstremiteta - Često
Raynaudova bolest - Često
Hipotenzija (moguće povezana s
bradikardijom)
Manje često * -
Intermitentna klaudikacija - Manje često
Sniženje krvnog tlaka - Manje često
Suha gangrena (u bolesnika s teškim od ranije
poznatim poremećajem periferne cirkulacije)
- Vrlo rijetko
Poremećaji dišnog
sustava, prsišta i
sredoprsja
Dispneja tijekom fizičke aktivnosti - Često
Dispneja Manje često -
Bronhospazam (takoĎer i u bolesnika bez
opstruktivne bolesti pluća)
- Manje često
Rinitis - Rijetko
Poremećaji
probavnog sustava
Mučnina Manje često Često
Konstipacija Manje često Često
Proljev Manje često Često
Bol u abdomenu* Manje često* Često
Povraćanje - Često
Suha usta - Rijetko
Disgeuzija - Rijetko
Retroperitonealna fibroza - Vrlo rijetko
Poremećaji jetre i
ţuči
Abnormalni testovi jetrene funkcije - Rijetko
Abnormalna funkcija jetre - Rijetko
Hepatitis - Vrlo rijetko
Poremećaji koţe i
potkoţnog tkiva
Angioedem Manje često* -
Osip Manje često* Manje često
Psorijaza, osip sličan psorijazi - Manje često
Distrofična koža - Manje često
Urtikarija Rijetko* Manje često
Pojačano znojenje - Manje često
Alopecija - Rijetko
Eritem Rijetko* -
Pruritus Rijetko* -
Reakcija fotosenzibilnosti - Vrlo rijetko
Poremećaji
mišićno-koštanog
sustava i vezivnog
tkiva
Spazam mišića Manje često Manje često
Slabost mišića - Rijetko
Bolovi u zglobovima - Vrlo rijetko
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
12
Opći poremećaji i
reakcije na mjestu
primjene
Umor Manje često* Vrlo često
Opća slabost (moguće povezana s
bradikardijom)
Manje često* -
Edem - Manje često
Povećanje težine - Manje često
Opća slabost (moguće povezana s
bradikardijom)
Manje često* -
Pretrage Povišena vrijednost kreatinina u krvi Manje često -
Prolongiran QT interval u EKG-u Manje često -
Povišene vrijednosti transaminaza - Rijetko
Poremećaji
reproduktivnog
sustava i dojki
Poremećaj libida - Često
Seksualna disfunkcija/impotencija Rijetko
Peyronieva bolest - Vrlo rijetko
* Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava
Opis odabranih nuspojava
Svjetlosni fenomeni (fosfeni) su zabilježeni u 14,5% bolesnika, opisuju se kao prolazna povećana svjetlost u
ograničenom dijelu vidnoga polja. Obično ih potiču iznenadne promjene intenziteta svjetla. Fosfeni se mogu
takoĎer opisati kao aureola, rastavljanje slike (stroboskopski ili kaleidoskopski učinak), žarka svjetlost raznih
boja, ili višestruke slike (perzistencija retine). Fosfeni nastaju općenito unutar prva dva mjeseca liječenja,
nakon čega se mogu opetovano javljati. Općenito je zabilježeno da su fosfeni bili blagog do umjerenog
intenziteta. Svi su se fosfeni povukli tijekom ili nakon liječenja, od čega se većina (77,5%) povukla tijekom
liječenja. Manje od 1% bolesnika je mijenjalo zbog poremećaja vida svoj dnevni ritam i prekinulo liječenje
zbog fosfena.
Bradikardija je zabilježena u 3,3% bolesnika osobito unutar prva 2 do 3 mjeseca od početka liječenja. 0,5%
bolesnika imalo je tešku bradikardiju s brojem otkucaja u minuti ispod ili jednako 40/min.
U kliničkom ispitivanju SIGNIFY, fibrilacija atrija zabilježena je u 5,3% bolesnika koji su uzimali ivabradin
u usporedbi s 3,8% u skupini koja je uzimala placebo. Objedinjena analiza svih dvostruko slijepih kliničkih
ispitivanja faze II/III koja su trajala najmanje tri mjeseca i uključivala više od 40 000 bolesnika pokazala je
da je incidencija fibrilacije atrija bila 4,86% u bolesnika liječenih ivabradinom u usporedbi s 4,08% u
kontrolnim skupinama, što odgovara omjeru hazarda 1,26%, 95% CI [1,15-1,39].
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje
kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku
sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
4.9 Predoziranje
Nema podataka o predoziranju s Implicorom u ljudima.
Simptomi
Povezano s ivabradinom
Predoziranje može dovesti do teške i produljene bradikardije.
Povezano s metoprololom
Intoksikacija kao posljedica prekomjerne doze metoprolola može izazvati tešku hipotenziju, sinus
bradikardiju, atrioventrikularni blok, zatajenje srca, kardiogeni šok, asistoliju, bronhospazam, poremećaj
svijesti, komu, mučninu, povraćanje i cijanozu.
Istodobno uzimanje alkohola, antihipertenziva, kinidina ili barbiturata može pogoršati stanje bolesnika.
Prvi znaci se pojavljuju 20 minuta do 2 sata nakon uzimanja lijeka.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
13
Zbrinjavanje
Uz opće mjere (npr. ispiranje želuca koje treba razmotriti unutar 4 sata nakon unosa, a u slučajevima ozbiljne
intoksikacije, primjena medicinskog ugljena) bolesnika se mora premjestiti u jedinicu intenzivnog liječenja
gdje se mogu pratiti vitalni znaci i, ukoliko je potrebno, korigirati.
Tešku bradikardiju se mora liječiti simptomatski. U slučaju bradikardije sa slabom hemodinamskom
tolerancijom, može se razmotriti mogućnost simptomatskog liječenja koje uključuje intravensku primjenu
stimulatora betaadrenergičnih receptora, kao što je izoprenalin. Ukoliko je potrebno, može se primjeniti
privremeni elektrostimulator srca.
Potencijalni antidoti metoprolola su orciprenalin (0,5 – 1 mg i.v.), atropin 0,5 – 2 mg i.v. i početno glukagon
1 - 5 mg i.v. (max 10 mg). Mogu se dodatno primijeniti beta simpatomimetici, točne doze ovise o tjelesnoj
težini i učinku (npr. dobutamin, izoprenalin, orciprenalin i adrenalin). Doziranje može biti i iznad
preporučenih terapeutskih razina.
U slučaju napadaja preporučuje se spora intravenska primjena diazepama.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Blokatori beta-receptora, ostale kombinacije
ATK oznaka: C07FX05.
Ivabradin
Mehanizam djelovanja
Ivabradin je lijek za usporavanje srčane frekvencije, koji djeluje selektivnom i specifičnom inhibicijom If
struje predvodnika srčanog ritma, koja kontrolira spontanu dijastoličku depolarizaciju u sinusnom čvoru i
regulira srčanu frekvenciju. Učinci na srce odnose se specifično na sinusni čvor, bez učinka na intraatrijska,
atrioventrikulska ili intraventrikulska vremena provoĎenja, niti na kontraktilnost miokarda ili ventrikulsku
repolarizaciju.
TakoĎer postoji mogućnost interakcije ivabradina sa Ih strujom retine koja je vrlo slična srčanoj If. Ona
sudjeluje u temporalnoj rezoluciji vidnog sustava, smanjujući odgovor retine na jake svjetlosne podražaje. U
poticajnim okolnostima (npr. brze svjetlosne promjene), djelomična inhibicija Ih struje ivabradinom podliježe
svjetlosnim fenomenima koje bolesnici mogu povremeno doživjeti. Svjetlosni fenomeni (fosfeni) opisuju se
kao prolazno pojačana svjetlost u ograničenom dijelu vidnoga polja (vidjeti dio 4.8).
Farmakodinamički učinci
U ljudi je glavna farmakodinamička osobina ivabradina specifično usporavanje srčane frekvencije koje ovisi
o dozi. Analiza usporenja srčane frekvencije s dozama do 20 mg dvaput dnevno, ukazuje na postojanje
trenda prema plato učinku, što se slaže sa smanjenim rizikom od teške bradikardije s manje od 40/min
(vidjeti dio 4.8).
Uz uobičajene preporučene doze, srčana se frekvencija u mirovanju i tijekom fizičkog napora usporava za
oko 10 otkucaja u minuti. To dovodi do redukcije radnog opterećenja srca i potrošnje kisika u miokardu.
Ivabradin ne utječe na intrakardijalno provoĎenje, kontraktilnost (nema negativnog inotropnog učinka) ili na
ventrikulsku repolarizaciju: - u kliničkim ispitivanjima elektrofiziologije, ivabradin nije imao učinka na atrioventrikulska ili na
intraventrikulska vremena provoĎenja ili korigirane QT-intervale;
- u bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke (istisna frakcija lijeve klijetke (LVEF) izmeĎu 30 i 45%),
ivabradin nije imao nikakav poguban utjecaj na LVEF.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Antianginalna i antiishemijska djelotvornost ivabradina ispitana je u pet dvostruko slijepih, randomiziranih
ispitivanja (tri u odnosu na placebo, a po jedna u odnosu na atenolol i amlodipin). U tim je ispitivanjima
sudjelovalo ukupno 4111 bolesnika s kroničnom, stabilnom anginom pektoris, od kojih je 2617 primalo
ivabradin.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
14
U roku od 3 do 4 tjedna liječenja pokazalo se da je ivabradin u dozi od 5 mg dvaput dnevno imao učinak na
parametre testa fizičkog opterećenja. Djelotvornost je potvrĎena s dozom od 7,5 mg dvaput dnevno.
Posebno, dodatna je prednost pred dozom od 5 mg dvaput dnevno utvrĎena u referentom kontroliranom
ispitivanju u odnosu na atenolol: ukupno trajanje fizičkog opterećenja pri najnižoj koncentraciji lijeka
povećano je za oko 1 minutu nakon mjesec dana liječenja s dozom od 5 mg dvaput dnevno, te se i dalje
popravljalo za gotovo 25 sekundi nakon dodatnog tromjesečnog razdoblja s ubrzanom titracijom na 7,5 mg
dvaput dnevno. U tom su ispitivanju potvrĎene antianginalne i antiishemijske prednosti ivabradina u
bolesnika dobi od 65 godina i starijih. Djelotvornost doza od 5 i 7,5 mg dvaput dnevno na parametre testa
fizičkog opterećenja bila je postojana tijekom ispitivanja (ukupno trajanje fizičkog opterećenja, vrijeme do
ograničavanja angine, vrijeme do nastupa angine, te vrijeme do depresije ST-segmenta do 1 mm) i povezana
sa smanjenjem brzine napadaja angine od oko 70%. Režim doziranja ivabradina od dvaput dnevno rezultirao
je ujednačenom djelotvornosti tijekom 24 sata.
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na 889 bolesnika primjena ivabradina uz postojeću
primjenu atenolola u dozi od 50 mg jedanput dnevno pokazao je dodatnu djelotvornost na sve parametre u
testu opterećenja u najnižoj točci djelovanja lijeka (12 sati nakon uzimanja peroralno).
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na 725 bolesnika pokazalo se da ivabradin nema
dodatne djelotvornosti povrh aktivnosti amlodipina od 10 mg jedanput dnevno pri najnižoj koncentraciji
lijeka (12 sati nakon uzimanja peroralno), dok je u vršnoj koncentraciji uočena dodatna djelotvornost (3-4
sata nakon uzimanja peroralno).
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na 1277 bolesnika, primjena ivabradina uz postojeću
primjenu amlodipina od 5 mg jedanput dnevno ili nifedipina GITS (gastrointestinalni terapijski sustav) od 30
mg jedanput dnevno pri najnižoj koncentraciji lijeka (12 sati nakon uzimanja ivabradina peroralno) pokazala
je statistički značajnu dodatnu djelotvornost u odgovoru na liječenje (definiran kao smanjenje od najmanje 3
napadaja angine na tjedan i/ili povećanje vremena do depresije ST segmenta za 1 mm od najmanje 60 s za
vrijeme testa opterećenja) tijekom razdoblja od 6 tjedana liječenja (omjer šansi (OR) = 1,3, 95% CI [1,0–
1,7]; p = 0,012). Ivabradin nije pokazao dodatnu djelotvornost u sekundarnim ishodima parametara testa
opterećenja pri najnižoj koncentraciji lijeka dok je u vršnoj koncentraciji lijeka uočena dodatna djelotvornost
(3-4 sata nakon peroralnog uzimanja ivabradina).
U ispitivanjima djelotvornosti, ivabradin se pokazao djelotvoran tijekom razdoblja liječenja u trajanju od 3 ili
4 mjeseca. Nije dokazano da tijekom liječenja nastaje farmakološka tolerancija (gubitak djelotvornosti), niti
povratni fenomeni nakon naglog prekida liječenja. Antianginalni i antiishemijski učinci ivabradina bili su
povezani s usporenjem srčane frekvencije, koje je ovisilo o dozi, te sa značajnim smanjenjem umnoška
frekvencije i sistoličkog krvnog tlaka u mirovanju i tijekom fizičkog napora. Učinci na krvni tlak i periferni
vaskularni otpor bili su minorni i nisu bili klinički signifikantni.
U bolesnika liječenih ivabradinom najmanje godinu dana, pokazalo se produljeno smanjenje srčane
frekvencije (n = 713). Nije zapažen utjecaj na glukozu ili metabolizam lipida.
Antianginalna i antiishemijska djelotvornost ivabradina potvrĎena je u dijabetičara (n = 457) sa sličnim
sigurnosnim profilom kao u ukupne populacije.
Veliko ispitivanje BEAUTIFUL, provedeno je na 10 917 bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću i
disfunkcijom lijeve klijetke (LVEF < 40%) koji su primali uobičajenu terapiju, i od kojih je 86,9% bolesnika
primalo beta blokatore. Glavni kriterij djelotvornosti je bio kardiovaskularni mortalitet, hospitalizacija zbog
akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacija zbog novonastalog ili pogoršanje postojećeg srčanog zatajenja.
Ispitivanje nije pokazalo razlike u primarnom ishodu izmeĎu skupine s ivabradinom i one s placebom
(relativan rizik ivabradin : placebo 1,00, p = 0,945).
U post-hoc analizi podskupine bolesnika sa simptomatskom anginom pri randomizaciji (n = 1507), sigurnost
bolesnika nije bila ugrožena glede kardiovaskularne smrtnosti, hospitalizacije zbog akutnog infarkta
miokarda ili srčanog popuštanja (ivabradin 12,0% u usporedbi s placebom 15,5%, p = 0,05).
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
15
Veliko ispitivanje ishoda, SIGNIFY, provedeno je u 19102 bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću bez
kliničkih znakova srčanog zatajenja (LVEF < 40%) uz optimalnu osnovnu terapiju. Korištena je terapijska
shema viša u odnosu na odobreno doziranje (početna doza lijeka 7,5 mg dvaput dnevno (5 mg dvaput dnevno
ako je dob ≥ 75 godina) i titracija doze sve do 10 mg dvaput dnevno). Glavni kriterij djelotvornosti bio je
skup kardiovaskularnih smrtnosti ili ne-smrtonosni infarkt miokarda. Ispitivanje nije pokazalo razliku u stopi
primarnog kompozitnog ishoda (PCE; engl. Primary composite Endpoint) u ivabradinskoj skupini u
usporedbi s placebom (relativni rizik ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradikardija je zabilježena u 17,9%
bolesnika koji su uzimali ivabradin (2,1% u placebo skupini). Verapamil, diltiazem ili snažni inhibitori
CYP3A4 primijenjeni su u 7,1% bolesnika tijekom ispitivanja.
Mali, ali statistički značajan porast u PCE zabilježen je u prethodno definiranoj podskupini bolesnika s
početno utvrĎenom anginom pektoris CCS klase II ili više (n = 12 049) (godišnje stope 3,4% naspram 2,9%,
relativni rizik ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), ali ne u podskupini sveukupne populacije bolesnika s
anginom pektoris CCS klase ≥ I (n = 14 286) (relativni rizik ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).
Veća doza lijeka od odobrene korištena u ispitivanju nije u potpunosti objasnila ove rezultate.
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na 97 bolesnika, podaci prikupljeni tijekom
oftamoloških pretraga, a koji su bili usmjereni prema utvrĎivanju funkcije ćunjića i štapića te primanog
vidnog puta (npr. elektroretinogram, statička i kinetička perimetrija, opažanje boja, oštrina vida) nije
zabilježeno toksično djelovanje ivabradina na mrežnicu kod bolesnika sa stabilnom kroničnom anginom
liječenih tijekom 3 godine.
Metoprolol
Mehanizam djelovanja
Metoprolol je selektivni blokator beta-receptora; blokira beta1-adrenergičke receptore (koji se uglavnom
nalaze u srcu) u nižim dozama od onih koje su potrebne za blokiranje beta2-receptora (koji se uglavnom
nalaze u bronhima i perifernim krvnim žilama). Nema stabilizirajući učinak na membranu niti intrinzičku
simpatomimetičku aktivnost (ISA; engl. Intrinsic Sympathomimetic activity).
Farmakodinamički učinci
Stimulirajući učinak katekolamina na srce je smanjen ili inhibiran metoprololom, što dovodi do smanjenja
frekvencije, kontraktilnosti i minutnog volumena srca. Metoprolol ima antihipertenzivni učinak, u stojećem i
ležećem položaju. TakoĎer smanjuje porast krvnog tlaka kao posljedicu napora.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U bolesnika s anginom pektoris, primjena metoprolola smanjuje učestalost i težinu ishemijskih epizoda i
poboljšava podnošenje napora. Ovi pozitivni učinci mogu nastati zbog smanjene potražnje miokarda za
kisikom kao posljedica smanjene srčane frekvencije i kontraktilnosti miokarda.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Implicor u svim
podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju koronarne ishemijske bolesti arterija (vidjeti dio 4.2 za
informaciju o pedijatrijskoj primjeni).
5.2 Farmakokinetička svojstva
Brzina i stupanj apsorpcije ivabradina i metoprolola iz Implicora se ne razlikuje značajno u odnosu na brzinu
i stupanj apsorpcije ivabradina i metoprolola primijenjenih u monoterapiji.
Ivabradin
U fiziološkim se uvjetima ivabradin brzo oslobaĎa iz tableta te je vrlo topljiv u vodi (> 10 mg/ml). Ivabradin
je S-enantiomer, a biokonverzija nije demonstrirana in vivo. Kao glavni aktivni metabolit u ljudi identificiran
je N-desmetilirani derivat ivabradina.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
16
Absorpcija i bioraspoloživost
Nakon peroralne primjene ivabradin se brzo i gotovo potpuno apsorbira, kod čega se vršna koncentracija u
plazmi postiže za oko 1 sat kod primjene natašte. Apsolutna bioraspoloživost filmom obloženih tableta iznosi
oko 40%, zbog učinka prvog prolaza u crijevu i jetri.
Hrana je usporavala apsorpciju za otprilike sat vremena te je povećavala koncentraciju u plazmi za 20 do
30%. Preporučuje se tablete uzimati tijekom obroka, da bi se smanjila intraindividualna varijabilnost
koncentracije (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Oko 70% ivabradina veže se na proteine plazme, a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je
blizu 100 l u bolesnika. Maksimalna koncentracija u plazmi nakon kronične primjene uz preporučenu dozu
od 5 mg dvaput dnevno je 22 ng/ml (CV = 29%). Prosječna je koncentracija u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže 10 ng/ml (CV = 38%).
Biotransformacija
Ivabradin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri i crijevu oksidacijom samo putem citokroma P450 3A4
(CYP3A4). Glavni je aktivni metabolit N-desmetilirani derivat (S 18982) s koncentracijom oko 40%
koncentracije ishodišne tvari. Metabolizam tog aktivnog metabolita takoĎer obuhvaća CYP3A4. Ivabradin
ima nizak afinitet za CYP3A4, ne pokazuje klinički relevantnu CYP3A4 indukciju ili inhibiciju, pa zbog
toga vjerojatno neće modificirati metabolizam ili plazmatske koncentracije CYP3A4 supstrata. Obrnuto,
potentni inhibitori i induktori mogu u velikoj mjeri negativno utjecati na koncentracije ivabradina u plazmi
(vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Ivabradin se eliminira uz poluvrijeme eliminacije od 2 sata (70-75% AUC) u plazmi i efektivno poluvrijeme
eliminacije od 11 sati. Ukupni klirens je oko 400 ml/min, a renalni klirens oko 70 ml/min. Izlučivanje
metabolita odvija se u sličnoj mjeri putem stolice i mokraće. Oko 4% peroralne doze izlučuje se
nepromijenjeno u urinu.
Linearnost/Nelinearnost
Kinetika ivabradina je linearna u rasponu peroralne doze od 0,5 do 24 mg.
Posebne populacije - Starije osobe: izmeĎu starijih osoba (≥ 65 godina), ili vrlo starih bolesnika (≥ 75 godina) te ukupne
populacije nisu zapažene farmakokinetičke razlike (AUC i Cmax) (vidjeti dio 4.2).
- Oštećenje funkcije bubrega: utjecaj oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina od 15 do 60 ml/min)
na farmakokinetiku ivabradina je minimalan, razmjeran je niskom doprinosu renalnog klirensa (oko
20%) na ukupnu eliminaciju i ivabridina i njegovog glavnog metabolita S 18982 (vidjeti dio 4.2).
- Oštećenje funkcije jetre: u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh bod do 7)
vrijednosti nevezanog AUC ivabradina i glavnog aktivnog metabolita bile su 20% više nego u ispitanika
s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nema dovoljno
podataka za donošenje zaključaka. O bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih
podataka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).
Farmakokinetički/Farmakodinamički (PK/PD) odnos
Analiza PK/PD odnosa pokazala je da se srčana frekvencija gotovo linearno smanjuje, kako se povećavaju
koncentracije ivabradina i metabolita S 18982 u plazmi za doze do 15-20 mg dvaput dnevno. Uz veće doze,
usporenje srčane frekvencije više nije proporcionalno koncentracijama ivabradina u plazmi i teži dosizanju
platoa. Velika izloženost ivabradinu, do koje može doći kada se ivabradin primjenjuje u kombinaciji s jakim
CYP3A4 inhibitorima, može rezultirati prekomjernim usporenjem srčane frekvencije, iako je rizik smanjen
kod umjerenih CYP3A4 inhibitora (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).
Metoprolol
Apsorpcija i bioraspoloživost
Nakon peroralne primjene metoprolol se u potpunosti apsorbira, vršne koncentracije u plazmi postižu se za
1,5 – 2 sata nakon primjene. Zbog naglašenog učinka metabolizma prvog prolaza bioraspoloživost jedne H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
17
peroralne doze iznosi oko 50%. Istodobni unos hrane povećava bioraspoloživost za oko 30-40%. Samo se
mali dio metoprolola (oko 5-10%) veže za proteine plazme.
Biotransformacija
Metoprolol se metabolizira oksidacijom u jetri. Tri poznata glavna metabolita nemaju klinički značajan
učinak beta-blokatora.
Metoprolol se metabolizira prvenstveno, ali ne isključivo, jetrenim enzimom citokromom (CYP 2D6). Zbog
polimorfizma CYP 2D6 gena, brzina metabolizma lijeka se razlikuje izmeĎu pojedinaca. Slabi
metabolizatori (oko 7-8%) imaju veće koncentracije lijeka u plazmi i sporiju eliminaciju od pojedinaca s
fenotipom dobro izraženog metabolizma.
Eliminacija
Koncentracije u plazmi su stabilne i ponovljive u pojedinaca, ali više od 95% peroralne doze se izlučuje u
urinu. Oko 5% doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku, a u pojedinačnim slučajevima i do 30%.
Poluvrijeme eliminacije metoprolola u plazmi je prosječno 3,5 sati (od 1 do 9 sati). Ukupni klirens je
približno 1 l/min.
Posebne populacije
Starije osobe: Farmakokinetika metoprolola ne razlikuje se značajno u starijih osoba od one u mlaĎih
populacija. - Oštećenje funkcije jetre: povećana bioraspoloživost i smanjen ukupni klirens.
- Trudnoća: metoprolol prolazi kroz placentu. Srednja vrijednost omjera koncentracije metoprolola u krvi
pupkovine/krvi majke je 1.
- Dojenje: metoprolol se izlučuje u majčinom mlijeku. Srednja vrijednost omjera koncentracije
metoprolola u majčinom mlijeku/krvi majke je 3,7.
5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Ivabradin
Neklinički podaci ukazuju da nema posebnih opasnosti za ljude na temelju standardnih ispitivanja sigurnosne
farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti nisu pokazala učinak ivabradina na plodnost mužjaka i ženki štakora. Kada su
skotne životinje liječene tijekom organogeneze koncentracijama koje su bile približne terapijskim dozama, u
štakora je zabilježena veća incidencija fetusa sa srčanim greškama, a u kunića mali broj fetusa sa
ektrodaktilijom.
U pasa koji su godinu dana dobivali ivabradin (doze od 2, 7 ili 24 mg/kg/dan), zapažene su reverzibilne
promjene funkcije mrežnice, no nisu bile povezane s oštećenjem okularnih struktura. Ti se podaci slažu s
farmakološkim učinkom ivabradina, koji se odnosi na njegovu interakciju s Ih strujama aktiviranim
hiperpolarizacijom u mrežnici, koje se u velikoj mjeri podudaraju sa If strujom srčanog predvodnika.
U drugim dugoročnim ispitivanjima s ponovljenim dozama i ispitivanjima kancerogenosti nisu otkrivene
klinički relevantne promjene.
Metoprolol
Neklinički podaci ukazuju da nema posebnih opasnosti za ljude na temelju standardnih ispitivanja sigurnosne
farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala te reproduktivne i
razvojne toksičnosti. U ispitivanju na psima u trajanju od 3 mjeseca uočeno je produženje QT-intervala .
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari
Tableta
škrob, prethodno geliran (kukuruzni)
celuloza, mikrokristalična H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
18
maltodekstrin
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
magnezijev stearat (E470b)
Film ovojnica
glicerol (E422)
hipromeloza (E464)
makrogol 6000
magnezijev stearat (E470b)
titanijev dioksid (E 171)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok valjanosti
PVC/PVDC/aluminijski blisteri pakirani u kartonske kutije:
36 mjeseci
Bočica od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim zatvaračem koji sadrži sredstvo za sušenje:
18 mjeseci
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
6.5 Vrsta i sadrţaj spremnika
PVC/PVDC/aluminijski blisteri pakirani u kartonske kutije:
Kalendarska pakiranja sadrže 14, 28, 56, 98 ili 112 filmom obloženih tableta
Bočica od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim zatvaračem koji sadrži sredstvo za sušenje:
Bočica sa 100 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.
7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Servier Pharma d.o.o.
Tuškanova 37
10000 Zagreb
Hrvatska
8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
HR-H-835315004
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
19
9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
05.06.2015./-
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Ožujak, 2018.
H A L M E D
02 - 03 - 2018O D O B R E N O
