SANTRAL SİNİR SİSTEMİ TÜMÖRLERİ VE GENETİK

Yrd. Doç. Dr. Ünal ULUCA

• Primer santral sinir sistemi (SSS) tümörleri heterojenbir grup hastalıktır. Çocukluk çağında ve adolesandönemde görülen ikinci en sık malignitedir.

• Bu hastalıkların % 80’ini medulloblastom, astrositom,primitif nöroektodermal tümöreler (PNET),ependimom ve kraniyofarinjiyoma oluşturur.

• Yedi yaş altı çocuklarda daha sık görülür.• Tedavide eğer hasta uygun ise tam rezeksiyonun

yapıldığı cerrahi, tedavinin temelini oluşturur. Gerekliolgularda radyoterapi ve/veya kemoterapi uygulanır.

• Medulloblastomlar en sık rastlanan posterior fossatümörleri olup tüm intrakraniyal tümörlerin yaklaşık%20'sini kapsarlar. Büyük çoğunluğu 15 yaş öncesigörülür, 3-8 yaş arası sıktır. Erkeklerde daha sıkgörülür.

• Medulloblastomların üçte birinde 17 kromozomun kısakolunda delesyon saptanmıştır. Bu da 17pkromozomunda tümör süpressor geninin varlığınıgöstermektedir. Medulloblastomların %10'unda p53mutasyonu saptanmıştır .

• Medulloblastomlu çocuklar tipik olarak baş ağrısı,letarji, kusma gibi orta hat sendromuyla karşımızagelir. Bu semptomlar KİBAS'ın non-spesifikbelirtileridir, serebellar astrositom veya ependimomdada görülebilir. Bütün bu tümörler dördüncü ventriküldeolabileceğinden erken olarak obstrüktif hidrosefaliolmaktadır. Orta hat sendromu sinsi bir şekilde başlarve sabah baş ağrısı ve kusma viral enfeksiyona ya daokul fobisine bağlanabilir.

• Hastalığın geç döneminde semptomlar ilerler, gövdeataksisi, nistagmus, ve hidrosefaliye bağlı olarakabdusens paralizisi gelişir.

• Tonsiller herniasyona bağlı kafada eğilme görülebilir,bu dönemde hastalık ilerlerse, opistotonus, bradikardi,apne ve ölüm meydana gelir.

• Semptomların başlangıcı ile radyolojik tanı arasındakiortalama süre 6-7 haftadır. Bebeklerde sütürseparasyonu nedeniyle asemptomatik makrosefaligelişebilir.

• Tanı ve hastalığın yayılımı beyin MRG ve BT ilebelirlenir.

• Esas tedavi cerrahidir.• Medulloblastomlar radyoterapiye duyarlıdır ancak üç

yaş altında yan etkilerinden dolayı radyoterapiuygulanmaz.

• Düşük dereceli astrositomlar çocuklardaki en iyiprognoza sahip tümörlerdir. Çocuklardaki beyintümörlerinin %12-28'ini oluştururlar ve cinsiyet veyaırk farkı gözetmezler. Posterior fossa tümörlerininyaklaşık üçte biri serebellar astrositomlardır.

• Semptomlar ya direkt kitleye ya da kitlenin BOSdolanımını bozmasıyla ortaya çıkan hidrosefaliyebağlıdır. Semptomların süresi bir kaç günden bir kaçyıla kadar uzasa da genelde uzun sürelidir. Baş ağrısıve kusma en sık rastlanan semptomlardır. Dengesizlik,çift görme, görme bozukluğu diğer yakınmalardır.Papilla ödemi, ataksi, dismetri ve nistagmusçoğunlukla mevcuttur.

• Tanı beyin MRG ve BT ile konur.• Malign serebellar astrositomlarda veya rekürrent

tümörlerde eksizyon yapılamıyorsa ya da parsiyeltümör eksizyonu yapılmışsa ek radyoterapiverilmelidir. Total eksizyon sonrası hiç bir ek tedaviyegerek yoktur.

• Hemisferik tümörler hayatın ilk yılında sıktır ve 8-10yaşlarında tekrar insidansları artar. Hemisferik tümörlerin%45'i düşük dereceli, %20-30'u malign (anaplastikastrositom ve glioblastoma multiforme) astrositomlardır.

• Belirti ve bulgular kitlenin lokalizasyonuna göre vehistolojiye göre değişiklik gösterir. Bazal ganglion vetalamus yerleşimli tümörlerde obstrüktif hidrosefali ortayaçıkarken, bebeklerdeki büyük tümörler makrosefaliyeneden olurlar. Büyük çocuklarda baş ağrısı, kusma yaklaşıkolguların yarısında ortaya çıkar. Uzun süreli KİBAStapapilla ödemi vardır ve buna bağlı görme yakınmaları yada körlük görülebilir. Hemisferik tümörlü hastaların %20-40'ında nöbet eşlik etmektedir

• Yüzeyel lezyonlarda total rezeksiyon amaçtır. Ancakderin yerleşimli veya vital lokalizasyonlu tümörlerdebu mümkün değildir. Malign tümörlerde radikalrezeksiyonun hastalıksız sağ kalım süresini ektedaviden bağımsız olarak uzattığı gösterilmiştir.Rezeksiyon yapılamayan düşük dereceli gliomlardaradyoterapi sağ kalım süresini uzatır. Radyoterapisonrası kemoterapi malign astrositomlarda sağ kalımıartırmaktadır.

• Düşük dereceli astrositomlarada 10 yıllık sağ kalım%10-94 arasında değişirken, glioblastomlarda 5 yıllıksağ kalım %5-15, anaplastik astrositomlarda ise %20-40'dır .

• PNET histolojik ve biyolojik olarak medullobalstomabenzeyen serebral hemisferlerin nadirtümörlerindendir. Kistik olanlar solidlerden daha iyiprognoza sahiptir. Tedavi posterior fossamedulloblastomundaki gibidir. Supratentoriyal PNETmedulloblatomdan çok daha kötü prognoza sahiptir.Tanı sırasında hastaların %20-40'ında intrakraniyalveya spinal subaraknoid yayılım söz konusudur. Beşyıllık sağ kalım %18 ve 3 yaşından küçük çocuklardapognoz daha da kötüdür.

• İntrakraniyal tümörlerin %6-12 si ependimomlardır vebunun da 2/3'ü dördüncü ventrikülde lokalizedir.Posterior fossa ependimomları küçük çocuklarda,lateral ventrikül tümörleri ise daha büyük çocuklar veergenlik çağında görülür. Ependimomların yaklaşık%50'si 3 yaşından önce görülür.

• Baş ağrısı, kusma, çift görme ve dengesizlik sıkrastlanan semptomlardır.

• Papilla ödemi, ataksi serebellar bulgular nörolojikmuayenede saptanır. Hidrosefali hemen her zamanmevcuttur

• Cerrahinin amacı tanı koymak, BOS yolunu açmak,total rezeksiyonun yapılmasıdır.

• Cerrahinin mümkün olmadığı bazı vakalardaradyoterapi veya kemoterapi faydalı olabilir.

• Kraniofarinjiomlar tüm intrakranial tümörlerin %6-9’unukapsarlar.

• Kraniofarinjiomların çoğu kisttiktir ve solid komponentleride vardır. %20'si tümüyle soliddir. Solid kısmıkalsifikasyon içerebilir. Kist sıvısı kolesterol kristalleriiçerip, sarı-yeşil renktedir. Benign histolojiye rağmenilerleyici nörolojik kötüleşme ve ölüme neden olabilirler.

• Çocuklarda KİBAS semptomları baş ağrısı, bulantı-kusmaön plandayken erişkinlerde görme bozuklukları dahabelirgindir. Hastaların %80-90'ında endokrin bozukluklarvardır. Büyüme hormonu yetmezliği nedeniyle çocuklarnormalden daha kısa boyludur.

• Diabetes insipidus insidansı %79'dur.• Olguların %15-48'inda hidrosefali mevcuttur.• Ameliyat öncesi BT ve MRG yanında nörooftalmolojik,

nöroendokrin ve nöropsikolojik değerlendirme yapılmalı vebütün bunlar postoperatif dönemde de tekrarlanmalıdır.

• BT kalsifikasyonları daha iyi gösterir ve olguların%95'inde saptanabilir.

• Subtotal rezeksiyon sonrası radyoterapi ile sadece cerrahiyegöre daha iyi sonuçlar bildirilmiştir. Diğer tedaviseçenekleri arasında kist içine radyoaktif maddeyerleştirilmesi, intrakistik bleomisin sayılabilir. Totalrezeksiyon sonrası nüks oranı %20-30'dur

• Pediatrik beyin tümörlerinin etyolojisi ile ilgili bilgileroldukça sınırlıdır. Hastalık ailesel veya sporadikolabilir.

• Hastaların bir kısmında etyolojik faktör olarakradyasyona kranyal maruziyet suçlanmaktadır.

• Pediatrik beyin tümörlerinin moleküler genetik temeliile ilgili bilgiler kısıtlı olmak beraber bu konuda yenigelişmeler olmaktadır.

• Kanser, basit bir ifadeyle kontrolsüz hücre çoğalmasıolarak tanımlanabilir. “Kontrolsüz çoğalma”, esasözellik olmakla birlikte, kanser hücresinin başkabiyolojik karakteristikleri de vardır. Bunlar arasındahücre kültürlerinde kontakt inhibisyondan kaçabilme,bölünebilmek için dış uyaranlara (sinyallere)gereksinim göstermeme, çoğalmayı baskılayıcısinyallere duyarsızlık, apoptozisten kaçabilme,anjiyogenezi uyarabilme ve metastaz yapabilmesayılabilir

• 1980’lerin ortalarında başlayan moleküler genetikdalındaki teknolojik gelişmeler, santral sinir sistemitümörlerinin karsinogenezine yönelik çalışmalara yeniboyutlar kazandırmıştır. Bu konudaki en son gelişmelerışığında bugün tümör oluşumunun hedef genlerdekibelirli mutasyonların oluşmasını gerektiren çok aşamalıbir olay olduğu bilinmektedir.

• Tümör gelişimi için gerekli genetik değişikliklerkalıtım yolu ile ya da rastlantısal olarak değişikfaktörlerin etkisi ile olmaktadır.

• Hedef genlerde kanser başlamasında ve ilerlemesinde etkiliolan en az 2 farklı genetik değişiklik meydana gelmektedir.Bu değişiklikler onkogen ve anti-onkogen adı verilengenlerdeki mutasyonlar sonucu olmaktadır.

• Normal hücrelerde önemli fizyolojik olayları üstlenen,fakat fonksiyonları değiştiğinde hücreyi bir tümörhücresine dönüştüren genlere onkogen denir.

• Hücrelerin kontrol edilemeyen çoğalmalarını engelleyengenlere anti-onkogenler (tümör baskılayıcı genler) denir.

• Onkogenlerdeki dominant mutasyonlar ve anti-onkogenlerdeki resesif mutasyonlar kanserin başlamasındave ilerlemesinde etkili olmaktadır.

1. Germline mutasyon: Gonadlardaki germ hücrelerinde(eşey hücresi; sperm ya da ovum) ortaya çıkanmutasyonlardır. Bu tür bir mutasyon taşıyan bireyler bunuçocuklarına geçirebilir. Mutasyonu alan çocuk yalnızcagerm hücrelerinde değil, vücudunun tüm hücrelerinde omutasyonu taşıyacaktır. Kalıtsal kanserlerden germlinemutasyonlar sorumludur.

2. Somatik mutasyon: Germ hücreleri haricindeki vücuthücrelerinde, yani somatik hücrelerde ortaya çıkanmutasyonlardır. Bu tür mutasyonlar sonraki kuşağageçmez, biyolojik sonuçları yalnızca ortaya çıktıklarıbireyi etkiler. Kalıtsal özellik göstermeyen, yani sporadikkanserlerin gelişiminde somatik mutasyonlar rol oynar.

3. Proto-onkogen: Hücre çoğalmasında itici rol oynayan genlerdir.Hücre çoğalması normalde fizyolojik gereksinimlere göre vekontrollü olarak yürütülmektedir. Protoonkogenlerin belli başlıişlevleri şunlardır.

1. Transkripsiyon faktörleri2. Büyüme faktörü ve büyüme faktörü reseptörleri3. Apoptozisin baskılanması4. Kromatinin modifiye edilmesi5. Hücre içi sinyal iletimi6. Membranla ilişkili G proteinleri

• Bir proto-onkogen, aktive edici bir mutasyonauğrayarak devamlı (konstitüsyonel) bir etkinlikdurumu içine girebilir; böyle bir proto-onkogene deonkogen denir.

• Başlıca onkogen aktivasyon mekanizmaları noktamutasyonu, kromozomal yeniden düzenlenmeler, genamplifikasyonu ya da aşırı gen ekspresyonudur.

4. Tümör süpresör genleri: Hücre çoğalmasında negatifyönde rol oynayan genlerdir. Proliferasyonu doğrudanbaskılayan tümör süpresör genlere bekçi tipi genlerdenmektedir. Bekçiler hücre siklusunu denetlerler, hücreyiapotozise yönlendiren genler de bu gruptadır. Tümörsüpresör genlerinde ortaya çıkan işlev kaybettiricimutasyonlar da hücreye çoğalma yönünde bir üstünlüksağlar. Dolaylı yoldan etki gösteren bakıcı adı verilengenler ise DNA tamir genleridir ve mutasyon oluşumunuengellerler.

5. İki vuruş hipotezi ve retinoblastoma: Sporadikretinoblastomada aynı retina hücresinde RB1 geninin ikikopyasının arka arkaya somatik mutasyona uğramasıgereklidir. Ailesel olanda ise birey bu mutasyonlardanbirini germline yoluyla bir önceki kuşaktan almıştır.Dolayısıyla vücudunun bütün hücrelerinde (göz de dahilolmak üzere bütün somatik dokular ve kendi germlinehücrelerinde) RB1 gen mutasyonunu doğuştan heterozigotdurumda taşımaktadır. Ancak tümör gelişimi için buyeterli olmayıp sağlam olan ikinci kopyanın da somatikbir mutasyonla etkisizleştirilmesi gereklidir.

Retinoblastomanın her iki tipinde de kritik “iki vuruş”gereklidir. Aradaki fark, ailesel olanda gerekli vuruşlardanbirinin birey dünyaya geldiği sırada vücudunun bütünhücrelerinde zaten gerçekleşmiş olması ve herhangi birretina hücresinde ikinci bir vuruşun gerçekleşmesiyletümörün yaşamın daha erken döneminde gelişebilmesidir.Bu ikinci olay, nadir olmayarak birden fazla hücredeortaya çıkabildiğinden tümörler iki ve/veya çok odaklıolabilmektedir.

6. Heterozigozite kaybı : Ailesel retinoblastomada,normal dokularında heterozigot olan (yani RB1 genininhem mutant hem de normal allelini taşıyan) bireyler,tümör dokusunda yalnızca mutant RB1 allelini taşımaktave normal allel saptanamamaktadır. Bunun nedeni, normalRB1 allelinin yer aldığı 13q14 kromozomal bölgesininonkogenez sırasında interstisyel delesyona uğramasıdır.Bu durumda, tümör dokusunda RB1 gen lokusundamoleküler yöntemlerle heterozigozite kaybısaptanmaktadır.

7. Çok aşamalı bir süreç olarak onkogenez: Hücreyikanserleşmeye götüren yolda özel bazı genlerinmutasyona uğraması gereklidir. Bu genlerin işlevleriaçısından hemen daima ya bir proto-onkogen ya da birtümör süpresör geni olduğu anlaşılmıştır. Özellikle kolonkanserinde yapılan araştırmalar onkogenez için tek birgenetik olayın yeterli olmadığını, tümör süpresör genlerve proto-onkogenlerde bir dizi mutasyonun oluşmasıgerektiğini göstermiştir. Yani onkogenez, genetik açıdançok aşamalı bir süreçtir. Bu süreç sırasında oluşanmutasyonlar kendiliğinden ya da mutajenik etkilere(örneğin radyasyon) bağlı olarak gelişebilir.

• Santral sinir sistemi tümörlerinde tümör baskılatıcı geninaktivasyonu hem sporadik hem de kalıtsal tümörlerdesık görülen bir genetik mekanizmadır.

• Santral sinir sistemi tümörlerinde 17. ve 22.kromozomlardaki tümör baskılayıcı gen lokusları ensık tutulan yerlerdir.

RB-1 Geni• RB 1 ( Retinoblastoma ) geni 13q14 bandında yer

almaktadır. Retinoblastomalar iki farklı mutasyonsonucu gelişmektedir. Sağ kalan retinoblastomaolgularında ikinci bir tümör gelişme olasılığı çokyüksektir. Bu tümörler çoğunlukla osteosarkomaya da beyin tümörleridir.

• Yüksek grade’li astrositomalarda 13q’dadelesyonlar ve bazı tümörlerde diğer alleli deinaktive eden mutasyonlar saptanmıştır.

RB-1 Geni• RB1 lokusunda delesyon ve mutasyonlar anaplastik

astrositomalar ve glioblastomalarda saptandığından,RB1 geninin inaktivasyonu astrositomaprogresyonunda rol oynayan patogenetikmekanizmalardan biri olarak kabul edilmektedir.

• Kalıtsal retinoblastoma ile ilişkili olabilen ve RB1geninin inaktivasyonundan kaynaklanan olası bir ortakmekanizma içeren diğer bir beyin tümörü depineoblastomadır.

NF 1 ve NF 2 Genleri• NF1 geni 17. kromozomun uzun kolunda 11.2

bandında yer almakta ve nörofibromin adlı proteinikodlamaktadır. Bu genin NF1 ile ilişkili tümörleringelişimindeki tümör baskılayıcı rolü bir çok tümördekisomatik mutasyonlar ile gösterilmiştir.

• NF2 geni 22. kromozomun uzun kolunda 12 bandında yer almakta ve merlin adlı proteini kodlamaktadır.

• Schwannomalarda NF2 geninin bir allel kaybısonucunda kalan diğer allelin de mutasyona uğradığıgösterilmiştir.

VHLGeni• VHL geni 3. kromozomun kısa kolunda

saptanmıştır.• Von Hippel Lindau Sendromunda görülen ve

sporadik hemangioblastomalarda VHL genindemutasyonlar saptanmıştır.

• Astrositomalar ve medulloblastomalarda 17.kromozomda heterozigozite kaybı görülmektedir.

• p53 mutasyonları ise, astrositomalar, gliyoblastomlar,medulloblastomlar ve bazı nörofibromalardagösterilmiştir.

Astrositomlar, gliyoblastomlar, medulloblastomlar